成像多巴胺在药物滥用和成瘾中的作用(2009年)

评论:多巴胺在成瘾中的作用的最新,最好的评论之一。 Volkow是成瘾的首要专家之一,也是NIDA的现任负责人。


神经药理学。 2009; 56(Suppl 1):3-8。

在线发布2008 Jun 3。 DOI:  10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022

ND Volkow,* JS福勒, GJ王, R. BalerF.特朗

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抽象

多巴胺参与了药物强化,但其在成瘾中的作用尚不清楚。 在这里,我们描述了PET成像研究,调查多巴胺参与人类大脑中的药物滥用。 在人类中,药物的增强作用与细胞外多巴胺的大量和快速增加相关,其模拟由生理性多巴胺细胞发射诱导的那些,但是更强烈和延长。 由于多巴胺细胞响应于显着刺激而发作,因此药物的超生理活化经历高度突出(引起注意,唤醒,条件学习和动机)并且通过重复使用药物可以提高多巴胺细胞活化和信号传导所需的阈值。 实际上,成像研究表明,药物滥用者的多巴胺D2受体和多巴胺释放明显减少。 这种减少的多巴胺功能与在眶额皮质减少区域活动相关联(涉及显着性归因;在强迫行为其破坏导致),扣带回(涉及抑制控制;在冲动其破坏导致)和背外侧前额叶皮质(参与执行功能;其破坏导致对故意行为的监管受损)。 同时,药物引发的调理导致当暴露于条件线索时增强的多巴胺信号传导,然后通过激活前额叶和纹状体区域驱动部分获得药物的动机。 这些研究结果暗示多巴胺活性缺乏 - 与前额叶和纹状体失调 - 在失去控制和强迫性药物摄入时,导致上瘾者服用药物或暴露于条件线索。 成瘾者的多巴胺功能下降也降低了他们对天然增强剂的敏感性。 旨在恢复脑多巴胺能基调和皮质投射区域活动的治疗性干预可改善前额叶功能,增强抑制性控制并干扰冲动性和强制性药物施用,同时有助于激发上瘾者参与非药物相关行为。

关键词: 正电子发射断层扫描,眶额皮质,扣带回,背外侧前额叶皮质,多巴胺D2受体,奖励,易感性,显着性,Raclopride,氟脱氧葡萄糖

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1. 简介

滥用药物引发边缘区域(包括伏隔核; NAc)细胞外多巴胺(DA)的大量增加(Di Chiara和Imperato,1988; Koob和Bloom,1988),与其增强效果有关。 这些效应模仿,但超过DA增加继发于相位DA细胞发射,在编码显着性和奖励中发挥生理作用(Schultz等人,2000)。 虽然一些动物研究质疑NAc中DA增加的程度与奖励有关(Drevets等,2001; Day等人,2007),人体成像研究表明药物诱导的纹状体DA(包括NAc所在的腹侧纹状体)的增加与奖赏的主观描述(高,兴奋)有关( Volkow等人,1996a; Drevets等,2001)。 然而,显而易见的是,DA细胞的放电率不仅仅是奖励(Tobler等,2007)和奖励的期望(Volkow等,2003b)而且 显着 给定事件或刺激(Rolls等人,1984; Williams等人,1993; Horvitz,2000; Zink等人,2003)。 事件的显着性是由其意外性,新颖性,条件期望或其强化效果(正面和负面)驱动的(Volkow等人,2003, 2006b)。 伴随使用药物的DA细胞的燃烧也将促进与药物连接的记忆痕迹的巩固。 反过来,这些将触发DA细胞射击,将来暴露于与药物相关的刺激(期望奖励)(Waelti等,2001)。 由于DA在动机中的作用,DA增加与药物线索相关或药物本身也可能调节获得奖励的动机(McClure等,2003).

关于DA在强化过程中​​的多重作用的知识的增加导致了更复杂的药物成瘾模型。 目前认为药物的强化不仅仅是因为它们是令人愉悦的,而且因为通过增加DA,它们被作为显着的刺激物加工,这本身就会刺激更多药物的采购(无论药物是否被有意识地认为是令人愉快的)。

脑成像技术为这种新的理解做出了巨大贡献。 它们让我们能够测量活人脑中的神经化学和代谢过程(Volkow等人,1997a),研究滥用药物引起的DA变化的性质及其行为相关性,研究吸毒成瘾受试者脑DA活动的塑性变化及其功能后果。 本文提供了相关发现的最新评论。

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2。 药物诱导的多巴胺在人脑和强化中增加

正电子发射断层扫描(PET)和特定D2 DA受体放射性配体的使用(例如,[11C] raclopride,[18F]N - 甲基螺哌啶醇)已被证明对于研究药物调节DA的能力与其在人脑中的增强(即,诱导,高诱导,药物喜欢)效应之间的关系具有非常重要的价值。 该方法已被有效地用于评估兴奋剂药物(即哌醋甲酯,安非他明,可卡因)以及尼古丁的影响(Barrett等人,2004; Brody等,2004; Montgomery等,2007; 高桥等人,2007)。 静脉注射哌醋甲酯(0.5 mg / kg),如可卡因,通过阻断DA转运蛋白(DAT)以及安非他明(0.3 mg / kg)(如甲基苯丙胺)增加DA,通过释放DA来增加DA。通过DAT终端,增加纹状体细胞外DA浓度,这种增加与“高”和“欣快”的自我报告有关(Hemby等,1997; Villemagne等,1999)。 有趣的是,口服哌醋甲酯(0.75-1 mg / kg)也增加了DA,但通常不会被认为是强化的(Chait,1994; Volkow等,2001b)。 由于静脉内给药导致DA快速变化,而口服给药缓慢增加DA,未能观察口服哌甲酯或安非他明的“高”(Stoops等,2007) - 可能反映了较慢的药代动力学(Parasrampuria等,2007)。 事实上,滥用药物进入大脑的速度已被认为是影响其强化效果的关键参数(Balster和Schuster,1973; Volkow等人,1995, 2000)。 毫不奇怪,吸烟引起的腹侧纹状体DA增加,同样具有非常快的大脑摄取率,也与其增强效应有关(Brody等,2004).

快速的大脑摄取(导致快速的DA变化)与给定药物的增强特性之间的这种联系暗示了阶段性DA放电的参与。 阶段性释放所产生的快速脉冲(> 30 Hz)导致DA水平的突然波动,这有助于突出刺激的显着性(格蕾丝,2000)。 这种机制与强直DA细胞发射(具有约5 Hz的较慢频率)形成对比,其负责维持设定DA系统响应性阈值的基线稳态DA水平。 因此,我们已经提出,滥用药物可以诱导DA浓度的变化,这种变化模仿但大大超过生理性相位DA细胞发放产生的DA浓度。 另一方面,口服刺激性药物,这是用于治疗目的的途径,可能诱导缓慢的DA变化,类似于与强直性DA细胞发射相关的变化(Volkow和Swanson,2003)。 因为兴奋剂药物阻断DATs,这是DA去除的主要机制(威廉姆斯和加利,2006),他们可以 - 即使口头给予 - 增加其他强化剂(天然或药物奖励)的增强价值(Volkow等,2001b)。 类似地,促进DA细胞发射的尼古丁也增强了与其配对的刺激的增强价值。 在后一种情况下,尼古丁与自然奖励的组合与其增强效果密不可分。

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3。 多巴胺在滥用药物对人脑中DA的长期影响中的作用:参与成瘾

在上瘾和非成瘾受试者中,在药物中毒过程中发生DA的突触增加(Di Chiara和Imperato,1988; Koob和Bloom,1988)。 然而,只有少数暴露的受试者 - 实际比例是所用药物类型的函数 - 曾经形成强制性驱动继续服用药物(Schuh等人,1996)。 这表明单独的急性药物诱导的DA增加不能解释随后的成瘾发展。 因为药物成瘾需要慢性药物管理,它很可能植根于易受伤害的个体 - 在DA系统的反复扰动中,引发奖励/显着的神经适应,动机/驱动,抑制控制/执行功能和记忆/调节电路,所有这些都是由多巴胺能通路调节的(Volkow等人,2003a).

与这一思路一致,有越来越多的证据表明,接触兴奋剂,尼古丁或阿片类药物会在大脑关键区域的细胞上产生树突和树突棘结构的持续适应性变化,并在动机,奖励,判断和作用方面发挥作用。行为的抑制性控制(Robinson和Kolb,2004)。 例如,DA受体信号传导的慢性适应可能引发代偿性谷氨酸受体反应,并可能影响突触可塑性(Wolf等人,2003)。 事实上DA(Wolf等人,2003; Liu等人,2005),但谷氨酸,GABA和其他神经递质,都是突触可塑性的高度通用的调节剂,绘制了一条直接的途径连接滥用药物的影响与适应性改变,不仅在奖励中心,而且在许多其他电路,通过强化,形成和消除突触。

已经使用多个放射性示踪剂来检测和测量人脑中DA网络内目标的这些类型的变化(表1)。 使用[18F]N- 甲基螺哌啶醇或[11C] raclopride我们和其他人(Martinez等人,2004, 2005, 2007)已经表明,对各种各样的药物(可卡因,海洛因,酒精和甲基​​苯丙胺)上瘾的受试者表现出纹状体(包括腹侧纹状体)中D2 DA受体的可用性显着降低,持续数月后持续排毒(Volkow等人,2007a)。 最近在尼古丁依赖受试者中也报道了类似的发现(Fehr等,2008).

表1

表1

比较物质滥用者和对照受试者之间DA神经传递中涉及的各种靶标的PET结果总结,其中发现两组间的统计学显着性差异

在这方面也指出静脉注射哌醋甲酯或静脉注射安非他明诱导的DA纹状体增加(用[评估]11C] raclopride)在可卡因滥用者和酗酒者中至少比对照受试者低50%(Volkow等,1997b; Martinez等人,2007)。 由于哌醋甲酯诱导的DA增加依赖于DA释放 - DA细胞发放的功能 - 假设这些差异可能反映了这些药物滥用者中DA细胞活性的降低是合理的。

重要的是要记住PET研究的结果[11C] raclopride对内源性DA的竞争敏感,仅仅是可用于结合示踪剂的空白D2 DA受体的反映。 因此,用[测量] D2 DA受体可用性的任何减少11C] raclopride可反映D2 DA受体水平的降低和/或DA释放的增加(与[与[11C] raclopride用于纹状体中的D2受体(包括NAc)。 然而,当给予静脉内MP时可卡因滥用者显示特异性结合的减少(表明DA释放减少)这一事实表明,在可卡因滥用者中,D2受体水平降低以及纹状体中DA释放减少。 每种都会导致成瘾受试者对天然增强剂的敏感性降低(Volkow等,2002b)。 因为药物在刺激DA调节的奖励回路方面比天然增强剂更有效,药物仍然能够激活抑郁的奖励回路。 另一方面,这种降低的敏感性将导致对环境刺激的兴趣降低,可能使寻求药物刺激的受试者易于作为临时激活这些奖励回路的手段。 随着时间的推移,这种行为的慢性特征可以解释从服用药物到感觉“高”到服用它们感觉正常的过渡。

这种长期药物引起的多巴胺能平衡扰动的代谢和功能相关性是什么? 使用PET放射性示踪剂[18F]氟 - 脱氧葡萄糖(FDG),测量区域脑葡萄糖代谢,我们和其他人已经表明,在成瘾的受试者(酗酒者,可卡因滥用者,酗酒者)中,眶额皮质(OFC),扣带回(CG)和背外侧前额叶皮质(DLPFC)活动减少大麻滥用者)(伦敦等,1990; Galynker等,2000; Ersche等,2006; Volkow等人,2007a)。 此外,在可卡因(Volkow和Fowler,2000)和甲基苯丙胺(Volkowet al。,2001a上瘾的科目和酗酒者(Volkow等人,2007d),我们已经证明OFC,CG和DLPFC的活性降低与纹状体中D2 DA受体的可用性降低有关(见 图。 1 可卡因和甲基苯丙胺的结果)。 由于OFC,CG和DLPFC参与抑制控制(Goldstein和Volkow,2002)和情绪处理(Phan等人,2002),我们假设他们在上瘾的受试者中对DA的异常调节可能是他们失去对药物摄入的控制和他们的情绪自我调节不良的基础。 实际上,在酗酒者中,已经证实,腹侧纹状体中D2 DA受体可用性的降低与酒精渴望的严重程度相关,并且具有更大的线索诱导的内侧前额叶皮层和前CG的激活,如用fMRI评估的(Heinz等,2004)。 此外,因为对OFC的损害会导致持续性行为(Rolls,2000) - 在人类中,OFC和CG的损伤与强迫行为有关(Saxena等,2002) - 我们还假设这些地区的DA损伤可能构成成瘾的强迫性药物摄入的基础(Volkow等人,2005).

图。 1

图。 1

(A)[归一化的体积分布]11C] raclopride在可卡因和甲基苯丙胺滥用者的纹状体中的结合和非药物滥用的比较对象。 (B)DA受体可用性的相关性(B最大/Kd)在纹状体中测量代谢 ...

然而,该关联也可以被解释为表明前额区域的活动受损可能使个体处于药物滥用的风险中,并且只有这样反复使用药物才能导致D2 DA受体的下调。

DA还调节海马,杏仁核和背侧纹状体的活动,这些区域涉及记忆,调节和习惯形成(Volkow等人,2002a)。 此外,在药物滥用的临床前模型中记录了这些地区的适应性(Kauer和Malenka,2007)。 事实上,人们越来越认识到记忆和学习机制在吸毒成瘾中的相关性和可能的​​参与(Vanderschuren和Everitt,2005)。 滥用药物对记忆系统的影响表明,中性刺激可以通过条件激励学习获得增强特性和动机显着性。 在对复发的研究中,了解为什么吸毒成瘾的受试者在接触药物的地方,对曾经吸毒过的人以及用于治疗的用具,都会对药物产生强烈的需求,这一点非常重要。毒品。 这具有临床意义,因为暴露于条件线索(与药物经验密切相关的刺激)是复发的关键因素。 由于DA涉及预测奖励(舒尔茨,2002),DA已被预测为引发渴望的条件反应的基础。 临床前研究支持这一假设:当中性刺激与药物配对时,动物将重复关联 - 当暴露于现在条件的线索时,获得增加NAc和背侧纹状体DA的能力。 可以预见,这些神经化学反应被发现与寻求药物的行为有关(Vanderschuren和Everitt,2005).

在人类中,PET研究[11C] raclopride最近证实了这一假设,表明可卡因滥用者的药物提示(服用可卡因的受试者场景的可卡因提示视频)显着增加背侧纹状体的DA,并且这些增加也与可卡因渴望有关(Volkow等人,2006c; Wong等人,2006)以线索依赖的方式(Volkow等人,2008)。 由于背侧纹状体与习惯学习有关,因此随着成瘾的慢性化发展,这种关联可能反映了习惯的加强。 这表明DA触发的条件反应形成,首先是习惯,然后是强迫性药物消耗,可能反映了成瘾的基本神经生物学扰动。 这些条件反应可能涉及调节DA释放的皮质 - 纹状体谷氨酸能通路的适应性(Vanderschuren和Everitt,2005).

为了评估提示诱导的DA增加是否反映了对提示的主要或次要反应,最近在可卡因成瘾受试者中进行的成像研究评估了增加DA(通过口服哌醋甲酯实现)的有效性,有或没有提示,试图确定DA是否自身增加会引起渴望。 研究结果显示,口服哌醋甲酯诱导的DA增加和线索相关的渴望之间存在明显的分离(Volkow等人,2008)暗示提示诱导的DA增加不是主要的效应因子,而是反映DA细胞的下游刺激(调节DA释放的皮质 - 纹状体谷氨酸能通路; Kalivas和Volkow,2005)。 这一观察结果进一步阐明了DA放电率对成瘾电路的微妙影响,因为在这种范例中哌醋甲酯诱导的DA增加失败以诱导渴望可以通过DA增加的缓慢性质来解释。 另一方面,由相位DA细胞发射触发的快速DA变化 - 作为对下行路径激活的次要响应 - 可能成为暴露于提示的成功诱导渴望的基础。 值得强调的是,Martinez等人。 据报道,在一个单独的范例中进行测试时,可卡因滥用者静脉注射苯丙胺引起的DA增加与他们选择的可卡因超过金钱之间存在负相关关系(Martinez等人,2007)。 也就是说,当给予安非他明更可能选择可卡因而非货币强化剂时,显示较低DA的受试者增加。 因为在他们的研究中他们还报告说,与对照相比,可卡因滥用者的DA增加减少,这可能表明脑多巴胺能活性最严重下降的可卡因滥用者更可能选择可卡因而不是其他强化剂。

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4。 DA和滥用药物的可能性

了解为什么有些人比其他人更容易上瘾,仍然是药物滥用研究中最具挑战性的问题之一。 在健康的非药物滥用对照中,我们发现纹状体中D2 DA受体的可用性调节了它们对兴奋剂药物哌甲酯的主观反应。 与描述哌醋甲酯令人不愉快的受试者相比,描述体验愉快的受试者具有显着更低的受体水平(Volkow等人,1999, 2002c)。 这表明DA水平和强化反应之间的关系遵循倒U形曲线:太少对于强化而言不是最理想的,而太多可能变得厌恶。 因此,高D2 DA受体水平可以防止药物自我给药。 临床前研究提供了对此的支持,该研究表明,NAc中较高水平的D2 DA受体显着降低了之前接受过自我饮酒的动物的酒精摄入量(Thanos等,2001和群体食蟹猴猕猴自我施用可卡因的趋势(Morgan等人。,2002),并通过临床研究表明尽管有酗酒家族史密集的受试者不是酗酒者,但纹状体中的D2 DA受体明显高于没有这种家族史的人(Volkow等人,2006a)。 这些受试者中D2 DA受体越高,它们在OFC和CG中的代谢就越高。 因此,我们可以假设高水平的D2 DA受体可以通过调节显着性归因和抑制性控制中涉及的额叶回路来预防酒精中毒。

另一方面,与对照组相比,我们发现ADHD成人特定脑区多巴胺活性降低的证据。 D2 DA受体和尾状核释放的水平均存在缺陷(Volkow等,2007b)和腹侧纹状体(Volkow等人,2007c)。 并且,与当前模型一致,抑郁的DA表型与哌醋甲酯喜欢的自我报告的较高得分相关(Volkow等,2007b)。 有趣的是,如果不及时治疗,患有ADHD的人患有药物滥用障碍的风险很高(Elkins等,2007).

最后,已经反复观察到成瘾性疾病的性别差异,并且可以合理地询问影像学研究是否可以证实临床前证据表明这种差异部分是由于纹状体DA系统差异和/或它们是否是由于活动的差异引起的。前额区域(Koch等,2007)。 事实上,最近的研究已经记录了安非他明诱导的纹状体DA释放的性二态模式(Munro等,2006; Riccardi等,2006)可能会对男性和女性的药物滥用脆弱性产生不同的影响; 虽然这方面的数据不允许明确的结论是男性或女性是否表现出更大的DA反应。 这些模式也可能对实验条件敏感,例如背景,年龄和月经周期。

结合起来,这些观察结果提供了对纹状体DA系统对成瘾易损性的贡献,频繁的精神病合并症的出现,以及观察到的药物滥用的性别二态模式的重要见解。

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5。 治疗意义

影像学研究证实了DA在人类滥用药物的增强作用中的作用,并扩展了DA参与药物成瘾的传统观点。 这些研究结果表明,治疗药物成瘾的多种策略应该试图(a)降低所选药物的奖励价值并增加非药物强化剂的奖励价值; (b)削弱有条件的药物行为,以及吸毒的动机; (c)加强正面抑制和执行控制。 本评论中未讨论的是调节情绪和应对压力的电路的重要参与(Koob和Le Moal,1997)以及负责对需求和欲望的内部感知的人(Gray和Critchley,2007),这也是治疗干预的潜在目标。

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