纳曲酮治疗网络性成瘾（2008）

管理员评论： 纳曲酮是一种阿片受体拮抗剂，主要用于治疗酒精依赖和阿片类药物依赖。 这篇文章对成瘾过程和行为成瘾有很好的解释。

作者：Michael Bostwick，医学博士和Jeffrey A. Bucci，MD

doi：10.4065 / 83.2.226

Mayo Clinic Proceedings，二月2008 vol。 83没有。 2 226-230

在线查看

文章大纲

  1. 一个案例的报告
  2. 讨论
  3. 结论

人们越来越多地认识到大脑奖励中心的故障是所有成瘾行为的基础。 奖励中心由中脑边缘的激励显着性电路组成，它控制着动机具有中心作用的所有行为，包括获取食物，养育年轻人和做爱。 当受到成瘾性物质或行为的吸引力挑战时，基本的生存活动可能会显得无能为力，这对正常的功能有害。 多巴胺是驱动正常行为和成瘾行为的神经递质。 其他神经递质调节响应刺激而释放的多巴胺的量，其显着性取决于多巴胺脉冲的强度。 阿片类（内源性或外源性）举例说明了此类调节剂。 纳曲酮被指定用于治疗酒精中毒，可阻止鸦片剂增加多巴胺释放的能力。 本文回顾了纳曲酮在奖励中心的作用机制，并描述了纳曲酮在抑制对互联网色情的欣喜强迫和人际破坏性沉迷中的新用途。

GABA (γ-氨基丁酸), ISC的 (激励突出电路), 人与生物圈计划 (动机的适应行为), MRE (动机相关的事件), 伏隔核 (伏隔核), PFC (前额叶皮层), VTA (腹侧被盖区)

抽象

U尽管被成瘾所淹没，但中脑边缘奖励中心可以自适应地激励有利于个人及其物种的行为。 从脑干深处，它协调原始激励，以寻求营养，培养年轻人和性接触等生存要求。1 随着成瘾的发展，其他不太有利的奖励会被印在激励显着性电路（ISC）上，从而损害对生存至关重要的行为。 医生越来越多地遇到患有上瘾行为的患者。

随着神经科学进一步阐明成瘾的神经基础，越来越明显的是，失灵的报酬中心是所有强迫行为（无论是滥用药物，暴饮暴食，赌博还是过度的性活动）所共有的。2, 3 尽管对冲动性强迫性行为的研究很少，4 直观地说，对一种类型的成瘾行为有效的药物治疗也会对抗其他类型。 每种行为都有特定的触发因素和表现，然而所有人的最终共同途径是通过腹侧被盖区（VTA）中的受体对多巴胺能活性进行神经化学调节。3, 5

因此，VTA已经成为新成瘾药物治疗的目标，而纳曲酮是目前由美国食品和药物管理局批准用于酒精中毒治疗的阿片受体阻滞剂，是一种可能有助于对抗多种成瘾行为的药物的例子。6 纳曲酮通过阻止内源性阿片类药物触发多巴胺释放来响应奖励，从而有助于消除奖励的成瘾能力。 我们介绍了一例纳曲酮，旨在减少强迫性使用互联网以满足性要求。 患者花费在追求网络刺激上的时间直线下降，并且使用纳曲酮极大地改善了他的社会心理功能。

一个案例的报告

梅奥诊所机构审查委员会已批准本案的报告。

一名男性患者在24岁时首次向精神科医生（JMB）求诊，并解释为：“我来这里是因为性瘾。 它耗尽了我的一生。” 他担心如果无法遏制对互联网色情的新兴关注，就会失去婚姻和工作。 他每天花很多时间在网上聊天，参加延长的手淫会议，偶尔会见到网络联系人以进行自发性行为，通常是不受保护的性行为。

在接下来的7年中，患者反复进出治疗。 他尝试过抗抑郁药，团体和个人心理治疗，匿名性瘾者和牧师咨询，但直到纳曲酮试验他才能在避免强迫性互联网使用方面取得成功。 当他停用纳曲酮时，他的冲动又回来了。 当他再次服用纳曲酮时，他们退缩了。

从10岁开始，在发现祖父的“肮脏杂志”藏匿处之后，该患者就对色情内容有了强烈的胃口。 十几岁时，他通过信用卡和900系列商业电话连接进行电话性爱。 他形容自己是一个强迫性的手淫者，也赞成保守的基督教信仰。 道德上受到自己行为的困扰，他声称自己的性行为至少（部分）源于“魔鬼的负面影响”。 高中毕业后，他从事广告销售工作，其中包括过夜旅行。 在工作和旅行中，他不仅使用计算机从事与业务有关的活动，而且还使用计算机进行在线“巡游”（即搜索性娱乐活动）。 商务旅行将包括数小时的在线自慰以及压倒性的去脱衣舞俱乐部的冲动。 在他的办公室提供24小时互联网访问，他经常参加整夜的在线会议。 他很快就产生了宽容，只有在精疲力尽时才退出会议。 关于性瘾，他说：“那是地狱的坑。 我不满意，但我还是去了那里。”

考虑到患者可能患有强迫症，他的精神病医生开具了舍曲林口服剂量100 mg / d的处方。 尽管患者的情绪和自尊得到改善，烦躁情绪降低，但性冲动的最初下降并未持续。 他停止服用舍曲林，并终止了与精神病医生的关系一年。

当患者最终恢复治疗时，他每天在网上花费8小时，自慰直至组织刺激或疲劳结束。 他曾与互联网接触过几次“联系”，其中包括无保护的性交，并且因为害怕向她传播性病而不再与妻子亲密接触。 由于以牺牲工作为代价追求强迫的时间，生产力低下，他失去了几份工作。 他描述了性爱本身的极度快感，但同样极度懊悔他无法控制自己。 当舍曲林治疗恢复后，他的情绪有所改善，但他仍感到“无力抗拒冲动”，并再次停止治疗。

当患者在再次中断2年，出现更多的婚姻困扰以及又失去工作后再次出现时，精神科医生建议将纳曲酮加入舍曲林治疗。 （现在，舍曲林似乎是进行性抑郁症的必要条件。）用50 mg / d口服纳曲酮治疗一周后，患者报告“性冲动有明显差异。 我并没有一直被触发。 就像天堂一样。” 在互联网会议期间，他对“压倒性的快乐”的感觉大大减弱了，他发现了一种抵制而不是屈服于冲动的能力。 直到纳曲酮剂量达到150 mg / d时，他才报告完全控制了自己的冲动。 当他自己尝试逐渐减少药物剂量时，他感到该药物以25 / d的速度失去作用。 他上网进行自我测试，结识了潜在的性接触者，然后开车上车，然后再考虑亲自会面。 这次，返回50毫克的纳曲酮足以消除他的性欲。

在他接受舍曲林和纳曲酮治疗的三年多中，他几乎完全摆脱了抑郁症症状和强迫性互联网使用，正如他本人指出的那样：“我偶尔会滑倒，但我没有带走它，并且我不想见任何人。” 作为一项额外的好处，他发现狂饮已经失去了魅力。 他已经有3年没有饮酒了，并且接受了他“喝太多酒就不能喝”的说法。 他仍然结婚，虽然不幸。 他从事基于技术的工作已超过3年，并为他的就业成功感到自豪。

讨论

为了讨论的目的，成瘾被定义为强迫行为，尽管对个人，社会或职业功能造成严重的负面影响，但仍然存在。7 这些行为包括滥用药物，暴饮暴食，限制性饮食，自残和过度赌博。6 它们也可能是特定的性强迫症，包括我们认为这种过度使用互联网的情况所代表的活动或想法。8 这种成瘾观与精神疾病的行为表现是一致的，这种表现假设所有成瘾诊断都是以其为核心的强迫行为的“冲动驱动障碍”。3, 6 增加对成瘾神经基础的理解证实了这一观点。 海曼5 称成瘾“学习和记忆的神经机制的病理性篡改，在正常情况下，它可以塑造与追求奖励相关的生存行为和预测它们的线索。”正是这种动机适应行为（MAB）的神经回路 - 目标导向的行为，以实现生物必需的目标 - 成瘾征服。

从传统的静态色情图片到视频和聊天室的各种形式，互联网是许多所谓的正常人的潜在性刺激和刺激的源头，考虑到道德 - 甚至是色情定义 - 除此之外。 什么时候正常使用某种物质或个人满足的活动会变得强迫？ 由于他的专注和过度使用以及他所承受的剧烈的人际关系和职业后果，本案例报告中描述的患者体现了与成瘾领域的交叉。

MAB具有2连续组件。9 第一种是由学习的与外部触发器的关联驱动的激活刺激。 这种刺激引发了第二种：目标导向的行为反应 - 斯塔尔10 称为“天然的高”。基本的人与生物圈计划包括寻找食物，水，性接触和住所的本能努力。 具有心理覆盖的更复杂的MAB包括寻求培养陪伴，社会地位或职业成就。

调节MAB表达的神经网络（奖励中心）也称为ISC，因为分配给刺激的值（其显着性）决定了激励（刺激产生的行为反应的强度）。5, 11 激励显着性电路组件包括VTA，伏隔核（NAc），前额叶皮质（PFC）和杏仁核，它们在塑造MAB中具有特殊作用（数字）。 在天然和成瘾行为中ISC活性的共同点是多巴胺释放到NAc中 - 所谓的启动 - 响应来自VTA的脉冲。3, 5 从VTA到NAc的多巴胺能预测是与所有ISC组分之间的谷氨酸能突起相互作用的关键ISC元件。 杏仁核和PFC提供调节输入。5 杏仁核为刺激分配有害或愉快的效价 - 情感基调，PFC决定行为反应的强度和平衡。9, 12 当一种新颖的突出刺激出现时，这种快乐 - 回报电路既会提醒有机体，也会在不再具有新颖但仍具有动机相关刺激的情况下回忆起学习的关联。5, 9, 12

成瘾图

 

 

在大脑的横截面图像中，激励显着性电路（ISC）由投射到伏隔核（NAc）的腹侧被盖区（VTA）组成。 NAc从前额叶皮层（PFC），杏仁核（A）和海马（HC）接收调制输入。 方框A描绘了互联网上的色情内容，该色情内容导致内源性阿片类物质的释放，从而直接或间接地增强了ISC中多巴胺（DA）的释放。2阿片类药物通过NAc上鸟嘌呤核苷酸结合蛋白偶联的阿片样物质受体直接增加DA的作用。 它们通过与干扰x-氨基丁酸（GABA）释放的阿片受体结合而间接作用于中间神经元。 VTA不再受到GABA的压制，它向NAc发送大量的DA。 色情的重要性在增加。 方框B显示了纳曲酮如何同时阻断NAc和神经元间阿片受体。 不再直接或间接地增强DA激励，导致色情制品的显着性降低。 （经Macmillan Publishers Ltd许可：Nature Neuroscience，2年版权2005。）

国际学习中心不是孤立运作的。 广泛的动物研究表明，源自整个调节ISC活化的皮层和皮质下区域的神经化学物质的药典，包括内源性阿片类，烟碱，大麻素和其他化合物。11, 13 ISC的Opiodergic途径由NAc本身的受体组成，其直接干扰多巴胺释放2 和中间神经元上的μ-阿片受体，其传递或分泌γ-氨基丁酸（GABA），并且通常抑制多巴胺从VTA多巴胺能神经元释放。1, 5, 7, 14 当内源性阿片类药物（内啡肽）或外源性阿片类药物（吗啡及其衍生物）与这些受体结合时，GABA释放减少。 阿片类药物可防止中间神经元发挥其通常的抑制功能，并且VTA中的多巴胺水平增加。3

 

所有生理上成瘾的物质似乎都会导致ISC活动失败。 通常在细胞水平，动机相关事件（MRE），例如饥饿或性唤起，触发内源性阿片释放，导致多巴胺水平增加。 ISC以MAB和最终的细胞变化作出响应，这些变化编码与该事件的长期学习关联。 当事件再次发生时，这些神经发生的变化引起更快速的行为反应，并且通常，重复的MRE暴露减弱并最终熄灭VTA多巴胺释放。 生物体不再需要多巴胺释放来执行与存活相关的MAB。

成瘾药物或活动影响ISC与MRE不同，因为重复接触不会熄灭多巴胺释放。9 此外，药物可以通过激发更长时间的多巴胺释放而超过自然刺激。5, 9 恶性成瘾周期的结果是，持续的多巴胺释放越来越重视寻求药物，对正常功能和生存的基本行为越来越不重要。3, 5, 12, 15

为药物分配适当价值的能力和抵抗其警报呼叫的能力 - 两个额叶功能 - 都在吸毒成瘾中紊乱。12 海曼写道：“寻求毒品具有这种权力，它可以激励父母忽视儿童，以前依法守法的个人犯罪，以及患有酒精或烟草相关疾病的人继续饮酒和吸烟。”5 这些PFC缺陷导致伴随这些与药物相关的行为的错误见解和判断。7

这种针对我们患者开具的吗啡受体拮抗剂纳曲酮的靶向药物疗法可以中断不受约束的多巴胺渐强，导致显着性归因和反应抑制功能变得不平衡。 纳曲酮阻断吗啡受体，从而通过直接和间接机制促进GABA基调的增加和NAc多巴胺水平的降低。2 最终，通过逐渐的脱敏，成瘾行为的显着性应降低。15, 16

总之，上瘾者的PFC中的细胞适应导致药物相关刺激的显着性增加，非药物刺激的显着性降低，以及对追求以生存为中心的目标导向活动的兴趣降低。 除了纳曲酮获得美国食品药品监督管理局的批准以治疗酒精中毒外，一些已发表的病例报告还证明了其在治疗病理性赌博，自伤，盗窃狂和强迫性行为方面的潜力。8, 14, 17, 18, 19, 20 我们相信这是它用于对抗互联网性成瘾的第一个描述。 韦柏康20 专门研究了纳曲酮在被定罪的青少年中减少强奸，兽交和性行为等罪行的能力，从而减少纳曲酮在减少性唤起和性行为方面的功效。 在接受100至200 mg / d的剂量时，大多数参与者描述了唤醒，手淫和性幻想的减少，以及对性冲动的控制增加。20 引用大鼠研究的证据，Ryback强调了多巴胺能和阿片类药物系统之间的PFC相互作用，得出的结论是“某种内源性阿片类药物水平对于唤醒和性功能至关重要”。20

结论

患者的问题既来自强迫性在线手淫网络时间浪费，也来自潜在的后果，例如意外怀孕和性传播疾病（当他的虚拟活动扩展到婚外亲人性接触时）。 在已经包含选择性XNUMX-羟色胺再摄取抑制剂的药物治疗方案中添加纳曲酮，会导致他的成瘾症状急剧下降并最终得到解决，从而使他的社交，职业和个人功能得到恢复。 由于纳曲酮在抑制VTA多巴胺能神经元的GABA能神经元上占据了吗啡受体，我们推测内源性阿片肽不再增强他的强迫性互联网性活动。 尽管他最初一直渴望进行这项活动，正如他的测试行为所证明的那样，但他再也没有发现这种活动令人难以抗拒了。 面对互联网的性行为，暗示互联网性活动的线索的显着性降低到该行为几乎绝迹的地步。 巧合的是，但并不奇怪，他发现自己不再喜欢狂饮。 需要更多的研究来确认我们的观察结果可以推广到其他患者，并阐明纳曲酮消除成瘾行为的机制。

参考文献：

  1. Balfour，ME，Yu，L和Coolen，LM。 性行为和与性有关的环境线索激活了雄性大鼠的中脑边缘系统。 神经精神药理学。 2004; 29：718-730
  2. 艾斯塔勒，EJ。 成瘾是否存在共同的分子途径？ Nat Neurosci。 2005; 8：1445-1449
  3. 在文章中查看
  4. | 交叉引用
  5. | 考研
  6. | 文献（549）
  7. 在文章中查看
  8. | 考研
  9. 在文章中查看
  10. | 考研
  11. 在文章中查看
  12. | 交叉引用
  13. | 考研
  14. | 文献（354）
  15. 在文章中查看
  16. | 交叉引用
  17. | 考研
  18. 在文章中查看
  19. | 交叉引用
  20. | 考研
  21. | 文献（272）
  22. 在文章中查看
  23. | 交叉引用
  24. | 考研
  25. | 文献（151）
  26. 在文章中查看
  27. | 交叉引用
  28. | 考研
  29. | 文献（1148）
  30. 在文章中查看
  31. 在文章中查看
  32. | 抽象
  33. | 全文
  34. | 全文PDF
  35. | 考研
  36. | 文献（665）
  37. 在文章中查看
  38. | 交叉引用
  39. | 考研
  40. | 文献（1101）
  41. 在文章中查看
  42. | 交叉引用
  43. | 考研
  44. | 文献（63）
  45. 在文章中查看
  46. | 交叉引用
  47. | 考研
  48. | 文献（51）
  49. 在文章中查看
  50. | 交叉引用
  51. | 考研
  52. | 文献（23）
  53. 在文章中查看
  54. 在文章中查看
  55. | 交叉引用
  56. | 考研
  57. 在文章中查看
  58. | 交叉引用
  59. | 考研
  60. 在文章中查看
  61. | 考研
  62. | 文献（245）
  63. Mick，TM和Hollander，E。冲动强迫性行为。 CNS光谱。 2006; 11：944-955
  64. Grant，JE，Brewer，JA和Potenza，MN。 物质和行为成瘾的神经生物学。 CNS光谱。 2006; 11：924-930
  65. 海曼，SE。 成瘾：一种学习和记忆的疾病。 Am J Psychiatry。 2005; 162：1414-1422
  66. Raymond，NC，Grant，JE，Kim，SW和Coleman，E。用纳曲酮和5-羟色胺再摄取抑制剂治疗强迫性行为：两个案例研究。 Int Clin Psychopharmacol。 2002; 17：201-205
  67. Cami，J和Farre，M。吸毒成瘾。 N Engl J Med。 2003; 349：975-986
  68. Grant，JE，Levine，L，Kim，D和Potenza，MN。 成人精神病住院患者的冲动控制障碍。 Am J Psychiatry。 2005; 162：2184-2188
  69. Kalivas，PW和Volkow，ND。 成瘾的神经基础：动机和选择的病理学。 Am J Psychiatry。 2005; 162：1403-1413
  70. Stahl，SM。 在：基本心理药理学：神经科学基础和实际应用。 第二版。 剑桥大学出版社，纽约，纽约； 2年：2000–499
  71. Berridge，KC和Robinson，TE。 解析奖励。 趋势神经科学。 2003; 26：507-513
  72. Goldstein，RZ和Volkow，ND。 药物成瘾及其潜在的神经生物学基础：前额皮质受累的神经影像学证据。 Am J Psychiatry。 2002; 159：1642-1652
  73. 艾斯塔勒，EJ。 从神经生物学到治疗：反对成瘾的进展。 Nat Neurosci。 2002; 5：1076-1079
  74. Sonne，S，Rubey，R，Brady，K，Malcolm，R和Morris，T。Naltrexone治疗自我伤害的思想和行为。 J Nerv Ment Dis。 1996; 184：192-195
  75. WJ Schmidt和RJ Beninger。 在成瘾，精神分裂症，帕金森氏病和运动障碍中的行为敏化。 Neurotox Res。 2006年； 10：161–166
  76. 迈尔，JS和Quenzer，LF。 醇。 in：Psychopharmacology：药物，大脑和行为。 Sinauer Associates，Inc，Sunderland，MA; 2005：215-243
  77. Grant，JE和Kim，SW。 用纳曲酮治疗的kleptomania和强迫性行为的病例。 安克林精神病学。 2001; 13：229-231
  78. Grant，JE和Kim，SW。 纳曲酮治疗kleptomania的开放性研究。 J Clin Psychiatry。 2002; 63：349-356
  79. Kim，SW，Grant，JE，Adson，DE和Shin，YC。 双盲纳曲酮与安慰剂对照研究在病理性赌博治疗中的应用。 生物精神病学。 2001; 49：914-921
  80. Ryback，RS。 纳曲酮治疗青少年性犯罪者。 J Clin Psychiatry。 2004; 65：982-986