成瘾:超越多巴胺奖励电路(2011)

全面研究

Proc Natl Acad Sci US A. 2011 Sep 13; 108(37):15037-42。 Epub 2011 Mar 14。

Volkow ND,Wang GJ,Fowler JS,Tomasi D,Telang F.

抽象

多巴胺(DA)被认为对滥用药物的奖赏效果至关重要,但其在成瘾中的作用则不那么清楚。 本综述主要关注使用PET来表征成瘾受试者脑DA系统的研究。 这些研究证实了人类药物诱导的快速DA在纹状体中的相关性[包括伏隔核(NAc)]在其奖赏效应中的相关性,但出乎意料地表明,在成瘾的受试者中,药物诱导的DA增加(以及它们的主观强化)与对照相比,效果显着减弱。 相比之下,成瘾的受试者显示纹状体中DA显着增加,以响应与药物渴望的自我报告相关的药物条件线索,并且看起来比DA对药物的反应更大。 我们假设药物作用的预期(条件反应)与迟钝的药理作用之间的差异使得药物试图获得预期的奖励。 此外,无论是在早期或长期戒断期间进行测试,成瘾的受试者在纹状体(包括NAc)中显示较低水平的D2受体,这与涉及突出归因(眶额皮质)和抑制性控制(前部)的额脑区域的基线活性降低相关。扣带回(gulus),其破坏导致强迫性和冲动性。 这些结果表明,作为奖励和调节基础的多巴胺能回路与执行功能(情绪控制和决策制定)的基础之间存在不平衡,我们假设这些因素导致强制性药物使用和成瘾控制丧失。

 

滥用药物(包括酒精)本质上是有益的,这就是为什么它们被人类消费或由实验室动物自我管理的原因(1)。 只有一小部分接触药物的人会上瘾,即从控制药物使用转向强制性药物使用,尽管有不良后果但仍然失去对摄入的控制(2)。 决定成瘾者的因素包括遗传(50%风险),发育(青春期风险较高)和环境(如药物获取,压力)因素(2).

 

中脑边缘多巴胺(DA)途径[腹侧被盖区(VTA)的DA细胞投射到伏隔核(NAc)]似乎对药物奖励至关重要(1)。 其他DA途径[mesostriatal(黑质中的DA细胞{SN}投射到背侧纹状体中)和中皮质(VTA中的DA细胞投射到额叶皮层中)]现在也被认为有助于药物奖励和成瘾(1)。 DA细胞发射的模式也不同地调节药物的奖赏和调节作用(主要是相位DA细胞发放)与成瘾中发生的执行功能的改变(主要是强直性DA细胞发放)(3, 4).

 

这篇综述总结了使用PET评估DA在药物奖励和成瘾中的作用的研究。 这些发现表明,成瘾不仅影响DA奖励回路,还影响与条件/习惯,动机和执行功能(抑制控制,显着性归因和决策)有关的回路。 其他神经递质(和神经肽)与药物奖励(即大麻素,阿片类药物)和反复使用药物引起的神经适应(即谷氨酸,阿片类药物,GABA,促皮质激素)有关。 这里不讨论这些内容(谷氨酸盐除外),但是有一些评论针对它们(5, 6).

 

DA和急性药物奖励

所有可导致成瘾的药物都会增加NAc中的DA,这是通过各种药物类别与不同分子靶点的相互作用实现的(6)(表1)。 在人类中,PET研究显示了几种药物[兴奋剂(7, 8),尼古丁(9),酒精(10)和大麻(11)]增加背侧和腹侧纹状体(NAc所在的位置)的DA。 这些研究使用了与DA D2受体(D2Rs)结合的放射性示踪剂,但仅当它们未被DA占据时(即,[11C]雷氯必利)。 通过比较安慰剂后和药物后的结合,这些研究估计药物诱导的D2R可用性降低,这与DA增加成正比(12)。 大多数研究报告说,显示最大DA的参与者随着药物的增加也报告最强烈的“高”或“兴奋”(综述参考文献)。 13).

表1。

滥用药物的主要类别,它们的主要分子靶点,以及它们在NAc中增加DA的一些机制(44)

PET研究还表明,药物进入和离开大脑的速度(药代动力学特征)对其增强作用至关重要。 具体而言,用正电子发射体标记的药物的脑药代动力学的PET研究表明,静脉内给药后10分钟内达到人脑中的峰值水平,并且这种快速的药物摄取与高剂量相关(13)(图。 1)。 事实上,对于达到大脑的同等水平的可卡因(被评估为DA转运蛋白阻断的等效水平),当可卡因迅速进入大脑(吸烟和静脉注射)时,它比进入大脑的速度更慢(哼了一声)(14)。 这与临床前研究表明药物进入大脑越快,其增强作用相一致(15)。 这可能反映了这样一个事实,即由药物引发的突然和大的DA增加模仿了与大脑相关的快速和大的DA增加,这些增加与大脑相关,传达有关奖励和显着性的信息(16).

图。 1。

兴奋剂药物在人脑中的药代动力学与“高”有关。(A)轴向脑图像的分布[11C]可卡因,[11C] MP,和[11C]甲基苯丙胺在给药后不同时间(分钟)。 (B)浓度[时间活度曲线]11C]可卡因,[11C] MP,和[11C]纹状体中的甲基苯丙胺以及静脉注射这些药物后的高度经验的颞叶病程。 请注意,这些药物的快速大脑摄取对应于高剂量的时间过程,这表明高剂量与“DA增加率”相关。相反,它们的清除率与可卡因和甲基苯丙胺的高值相对应。但不是MP。 MP和可卡因之间的差异可能反映了其清除率的差异,MP与甲基苯丙胺之间的差异可能反映了它们的不同作用机制。 具体而言,因为MP和可卡因通过阻断DA转运蛋白来增加DA,所以通过自身受体激活终止DA增加,其抑制DA释放。 对于可卡因,其快速清除率(大脑中20-min半衰期)导致短暂的自身受体激活,而对于MP,其较慢的清除率(60-min半衰期)导致DA释放的持久抑制。通过自身受体,即使药物仍然在大脑中,也会终止高温。 相比之下,作为DA释放剂的甲基苯丙胺对自身受体激活不敏感; 因此,DA增加不会被这种机制终止,从而导致持续时间较长的高点。 修改自ref。 18。 版权所有(1995)美国医学会。 版权所有。 转载自参考。 43。 版权所有(2008),经Elsevier许可。

NAc中药物诱导的DA增加发生在非成熟和成瘾的受试者中,这提出了它们如何与成瘾相关的问题。

首先,越来越多的证据表明,DA在增强中的作用远不只是编码奖励本身(享乐),而且诱导快速而大量的DA增加的刺激也会触发条件性反应并激发购买动机。17)。 通过调理,与强化剂(即天然增强剂,药物)相关的中性刺激物本身可以在预期获得奖励时增加纹状体DA(包括NAc)的DA,这与寻求药物有关(17)。 在接受条件刺激(CS)训练时期望天然增强物(食物)受到训练的动物中,DA神经元停止响应主要增强物,而是响应CS(16)。 然而,由于药物通过其药理作用可直接激活DA神经元(即尼古丁)或增加DA释放(即安非他明),因此尚不清楚类似过程对滥用药物的反应程度。表1).

为了回答这个问题,我们比较了可卡因成瘾受试者和对照组之间由兴奋剂药物哌醋甲酯(MP)诱导的DA增加。 像可卡因一样,MP通过阻断DA转运蛋白来增加DA; 两种药物在人脑中具有相似的分布,并且当给予iv时具有相似的行为效果(18)。 在解毒的可卡因成瘾受试者(n = 20,解毒3-6 wk),与非药物滥用对照相比,我们显示MP诱导的纹状体DA增加(50%更低)和自我报告增加的显着减弱(n = 23)。 在最近解毒的可卡因滥用者(解毒的2 wk)中给予静脉安非他明(另一种兴奋剂药物)之后也报告了类似的发现,他们也显示纹状体中DA释放减少并且减弱了自我报告的欣快感(19)。 因为这些研究中的混淆是药物戒断可能导致减毒的DA反应,我们在活跃的可卡因成瘾受试者中重复了这项研究(n = 19,未解毒)(20)。 在活跃的可卡因滥用者中,MP诱导的DA变化与安慰剂没有差异,DA变化比对照组低80%(n = 24); 高的自我报告也减弱了(图。 2)。 继发于MP或苯丙胺的纹状体DA增加的明显钝化也已在脱毒酗酒者中得到证实(参见参考文献。 13)。 如果像目前所认为的那样,NAc中药物诱导的DA增加是药物奖励的基础,那么为什么可卡因成瘾的受试者强迫服用这种药物会显着减弱药物诱导的DA增加?

图。 2。

静脉MP在对照组和活跃的可卡因成瘾受试者中诱导的DA变化。 (A)平均不可替代的潜在潜力(BPND)[的图像11C]活性可卡因成瘾受试者中的raclopride(n = 19)和控件(n 在安慰剂后和静脉内MP后测试= 24。 (B)D2R可用性(BPND)在对照组和可卡因成瘾受试者中安慰剂(蓝色)和MP(红色)后的尾状纹,壳核和腹侧纹状体。 MP减少了对照组中的D2R,但没有减少可卡因成瘾的受试者。 注意,可卡因滥用者显示基线纹状体D2R可用性(安慰剂测量)都降低并且在DA释放减小当静脉给予MP(如测量D2R可用性从基线降低)。 虽然可以质疑可卡因成瘾受试者的低纹状体D2R可用性在多大程度上限制了检测MP进一步降低的能力,但可卡因成瘾受试者在暴露于可卡因线索时显示出D2R可用性降低的事实(图。 3)表示MP对[的减弱作用]11C] raclopride结合反映了DA释放减少。

 

DA和药物提示的调节

这种解释可能来自调理过程,这是暴露于药物后的最初神经适应之一,涉及DA阶段信号传导(主要是D1R)和NMDA和AMPA受体的突触变化(由谷氨酸调节)(21, 22)。 这些条件反应被认为是对药物(渴望)的强烈渴望以及当成瘾的受试者暴露于药物线索时发生的强迫性使用的基础。

为了评估药物条件线索是否会增加可卡因成瘾受试者的DA,我们测试了活跃的可卡因成瘾受试者(n = 18)当受试者观看中性视频(自然场景)与观看可卡因提示视频(受试者采购和吸食可卡因的场景)时(23)。 可卡因提示显着增加背侧纹状体的DA,并且这种增加的幅度与渴望的主观体验相关(图。 3); 另一个实验室报告了类似的发现(24)。 在背侧纹状体中具有最大线索诱导的DA增加的受试者在成瘾严重性的测量上也具有最高分数。 由于背侧纹状体与习惯学习有关,因此这种关联可能反映了随着成瘾的慢性进展而习惯的加强。 这表明成瘾的基本破坏可能是DA触发的条件反应,导致习惯导致强迫性药物消耗。 由于在可卡因成瘾的受试者中,由条件线索引起的DA增加似乎大于由兴奋剂药物产生的DA增加,这表明条件反应可以驱动DA信号传导,其触发并维持服用该药物的动机。 如果药物(即使其DA增强作用减弱)预测奖励,其施用(例如,注射,吸烟)的行为可能成为条件性提示,并且因此可能增加DA。 因此,虽然药物可能最初导致纹状体中的DA释放(信号传递奖励),但是随着重复给药和习惯的发展,从天然增强剂的报道中,DA从药物到CS的增加似乎发生了变化(16)。 临床前研究表明,从前额皮质到VTA / SN和NAc的谷氨酸能突起可以调节这些条件反应(5).

图。 3。

由活性可卡因成瘾受试者中的条件线索诱导的DA变化。 (A)平均不可替代的潜在潜力(BPND)[的图像11C]可卡因成瘾受试者中的raclopride(n = 17)在观看中性视频(自然场景)和观看可卡因提示视频(管理可卡因的受试者)时进行测试。 (B)D2R可用性(BPND在中性视频(蓝色)和可卡因提示视频(红色)的尾状,壳状和腹侧纹状体中。 可卡因提示减少尾状核和壳核中的D2R。 (C)D2R的变化(反映DA增加)与可卡因视频引起的可卡因渴望的自我报告之间的相关性。 修改自ref。 23.

 

成瘾中的DA和抑制控制

抑制有力反应的能力很可能有助于个人抑制吸毒的能力,从而使他或她容易上瘾(25).

PET研究表明,成瘾的受试者在纹状体中的D2R可用性显着降低,持续数月后持续排毒(参见文献综述)。 13)。 为了研究纹状体D2R减少的功能意义,我们评估了它们与脑葡萄糖代谢的基线测量值(脑功能标记物)的关系。 我们已经证明,纹状体D2R的减少与眶额皮质(OFC),前扣带回(ACC)和背外侧前额叶皮层(DLPFC)的代谢减少有关(2628)(图。 4)。 由于OFC,CG和DLPFC涉及显着性归因,抑制性控制/情绪调节和决策,我们假设他们在成瘾受试者中对DA的不当调节可能成为药物在其行为和失去控制中的增强动机价值的基础。过量吸毒(29)。 此外,由于OFC和ACC的损伤与强迫行为和冲动性有关,因此我们假设DA对这些区域的调节受损可能是成瘾中强迫性和冲动药物摄入的基础(30, 31)。 事实上,在甲基苯丙胺滥用者中,低纹状体D2R与冲动有关(32)和低纹状体D2R与啮齿动物的冲动性和预测的强制性可卡因给药有关(33).

图。 4。

纹状体D2R可用性与前额脑区域代谢的相关性。 (A对于对照和可卡因成瘾受试者的轴向脑图像,用于纹状体中D2R可用性的基线图像(用[获得]11C] raclopride)和OFC中的脑葡萄糖代谢(用[获得]18F] FDG)。 (B)纹状体D2R与可卡因成瘾和甲基苯丙胺成瘾受试者OFC中代谢的相关性。 转载自参考。 13,版权所有(2009),经Elsevier许可。

药物使用的最初脆弱性也可能发生在前额区域,并且重复使用药物会触发纹状体D2R的减少。 事实上,在一项对受试者进行的研究中,尽管酗酒的风险很高(酒精中毒的阳性家族史)不是酗酒者,但我们显示出与OFC,ACC和DLPFC中正常代谢相关的高于正常的纹状体D2R可用性。 (25)。 我们认为这表明正常的前额叶功能可能保护这些受试者免受酒精滥用。

 

成瘾的DA和动机

DA还通过调节几个目标区域参与动机(即活力,持久性,追求增强刺激的努力),包括NAc,ACC,OFC,DLPFC,杏仁核,背侧纹状体和腹侧苍白球(34).

采购毒品的动机增强是成瘾的标志。 吸毒成瘾的个体将采取极端行为获取药物,即使以严重的不良后果为代价(2)。 寻求毒品和吸毒成为他们取代其他活动的主要动力(35)。 因此,当试图获得药物时,上瘾的受试者被激起并被激励,但当暴露于非药物相关活动时往往被撤回和精神萎靡。 已经通过比较暴露于条件线索时发生的脑激活模式与没有这些线索的情况下发生的脑激活模式进行了研究。

与未经药物或药物提示刺激的解毒可卡因滥用者报告的前额叶活动减少相反(参考文献综述。 13),当可卡因滥用者接触到诱发刺激的刺激物(药物或线索)时,这些前额区域就会被激活(3639)。 同样,可卡因滥用者在可卡因结束发作后不久研究表明OFC和ACC(也称背侧纹状体)的代谢活动增加与渴望有关(40).

此外,当我们比较可卡因上瘾和非痴呆受试者对静脉注射MP的反应时,我们发现MP仅在成瘾受试者中增加腹侧ACC和内侧OFC的代谢(与渴望相关的作用),而在这些区域减少了新陈代谢。非专业科目(41)。 这表明用药物暴露这些前额叶区域的激活可能是成瘾特异性的并且与增强的药物需求相关。 此外,在随后的一项研究中,我们提示可卡因成瘾受试者在接触药物线索时有目的地抑制渴望,我们发现成功抑制渴望的受试者会降低内侧OFC的代谢(加强过程的动机价值)和NAc(预测奖励) (42).

这些发现证实了OFC,ACC和纹状体参与增加成瘾药物的动机。

 

成瘾系统模型

如上所述,几个脑回路与成瘾的神经生物学相关。 在这里,我们强调了其中的四个回路:奖励/显着性,动机/动力,条件/习惯,以及抑制控制/执行功能(图。 5)。 情绪调节电路(有助于调节压力反应)和交互感受电路(有助于提高对药物渴望和情绪的认识)也参与成瘾,但他们对人类大脑的参与的研究却少得多。 这些电路中断的后果是增强了药物的动机价值(通过调理和习惯继发于学习型协会)而牺牲了其他强化物(继发于奖励回路的敏感性降低)和抑制故意行为的能力受损与服用药物的强烈愿望(继发于执行功能受损)导致强迫性吸毒成瘾(35).

图。 5。

模型提出了成瘾的相互作用电路网络:奖励(伏隔核,VTA和腹侧苍白球),调节/记忆(杏仁核,内侧OFC用于显着性,海马和背侧纹状体的习惯),执行控制(DLPFC,ACC ,下额叶皮层和侧向OFC),以及动力/驱动(内侧OFC用于显着性,腹侧ACC,VTA,SN,背侧纹状体和运动皮层)。 Nac,伏隔核。 (A当这些电路平衡时,这会产生适当的抑制控制和决策。 (B在成瘾期间,当药物在奖励,动机和记忆电路中的增强的期望值克服控制电路时,这有利于由药物的消耗引起的正反馈回路并且通过增强的激励激活而延续/驱动器和存储器电路。 这些电路还与情绪调节中涉及的电路相互作用,包括应激反应(涉及杏仁核和下丘脑)和中间感受(其涉及岛叶和ACC并有助于意识到情绪调节)。 几种神经递质涉及这些神经适应,包括谷氨酸,GABA,去甲肾上腺素,促肾上腺皮质释放因子和阿片受体。 CRF,促肾上腺皮质释放因子; NE,去甲肾上腺素。 经过ref的许可修改。 35; 通过版权许可中心,Inc。传达的许可

尽管DA变化可能是成瘾中某些异常行为的基础,但也有可能某些DA变化可能反映了其他神经递质缺陷的补偿,特别是因为DA受谷氨酸调节(GABA研究较少)。 皮质纹状体谷氨酸能终端负责学习已确立的行为,并在它们不再具有适应性时改变这些行为,并且这些预测(以及在扁桃体纹状体途径中)的神经适应与重复使用药物(包括谷氨酸突触释放受损的调节)有牵连在成瘾中增加吸毒动机(5)。 谷氨酸诱导的慢性药物暴露的神经可塑性损害也可能与成瘾个体报告的前额叶功能缺陷有关,导致抑制性控制受损,无法改变适应不良行为,并从药物使用的不良后果中吸取教训。

该模型提出了一种多重治疗方法,用于降低药物的增强特性,增强天然增强剂的有益特性,抑制条件学习关联,增强非药物相关活动的动机,以及加强抑制控制。

 

致谢

我们感谢Linda Thomas的编辑帮助。

 

脚注

  • 作者贡献:NDV,G.-JW和JSF设计研究; NDV,G.-JW,JSF,DT和FT进行了研究; NDV,G.-JW,JSF,DT和FT分析数据; 和NDV写了这篇论文。

  • 作者宣称没有利益冲突。

  • 本文来自Sackler讲座,“成瘾:脑电路之间的冲突”,由Nora Volkow于6月11在华盛顿特区AAAS礼堂发表。 讲座开启了美国国家科学院院士Arthur M. Sackler关于“行为量化”的讨论会。大多数演讲的完整程序和音频文件可在NAS网站上找到。 www.nasonline.org/quantification。 请参阅本次学术讨论会的所有论文,补充3卷108。

  • 本文是PNAS直接提交。

 

参考资料

 

 

 

HighWire Press主持的文章引用了这篇文章