评论:美国国家药物滥用研究所所长Nora Volkow及其团队的评论。 这篇综述列出了与所有成瘾有关的3种主要的神经生物学功能障碍。 简单地说,它们是: a)脱敏:由于多巴胺信号下降导致的麻木快感反应; b)敏感化:增强多巴胺对成瘾线索,触发因素或压力的反应; 和 c)赤道:由于额叶皮质的体积和功能下降而削弱了自控电路。 这些相同的大脑变化由美国成瘾医学学会(ASAM)在其 成瘾的新定义 2011于8月发布。
Volkow ND,Wang GJ,Fowler JS,Tomasi D,Telang F,Baler R. Bioessays。 2010 Sep; 32(9):748-55。
国立药物滥用研究所,NIH,Bethesda,MD 20892,USA。
全面研究–上瘾:奖励敏感性降低和期望敏感性提高共同导致大脑控制回路不堪重负
抽象
基于脑成像结果,我们提出了一个模型,根据该模型,成瘾在各种脑电路和功能之间的信息处理和集成中出现不平衡。
功能障碍反映:
(a)奖励回路的敏感度下降,
(b)提高记忆电路对药物和药物线索的条件预期,压力反应性和消极情绪的敏感性,
(c)和削弱的控制电路。
虽然最初使用滥用药物的实验很大程度上是一种自愿行为,但持续使用药物最终会损害大脑中涉及自由意志的神经回路,将药物使用转变为自动强迫行为。 成瘾药物在神经元(包括多巴胺,谷氨酸和GABA)之间共同选择神经递质信号的能力改变了不同神经元回路的功能,这些回路在成瘾轨迹的不同阶段开始动摇。 在暴露于药物,药物提示或压力时,这导致动机/驱动电路的无限制的过度活化,导致强迫性药物摄入,其表征成瘾。
介绍
神经科学研究的最后一个25年代已经证明成瘾是一种大脑疾病,为上瘾的个体提供了一个强有力的论据来维持相同的医疗保健标准,就像其他具有重大公共影响的疾病一样,如糖尿病。 事实上,对成瘾的研究已经开始揭示可能由于持续滥用成瘾物质而导致的事件顺序和持久的后遗症。 这些研究表明,重复使用药物如何能够针对关键分子和大脑回路,并最终破坏构成情绪,认知和行为的高阶过程。 我们已经了解到成瘾的特征是大脑功能障碍的周期不断扩大。 损伤通常始于处理奖励的进化上更原始的大脑区域,然后转移到负责更复杂认知功能的其他区域。 因此,除了奖励,上瘾的个体可以经历严重的学习中断(记忆,调节,习惯),执行功能(冲动抑制,决策,延迟满足),认知意识(中间反应)甚至情绪(情绪和压力反应)功能。
主要从使用正电子发射断层扫描(PET)的脑成像研究结果中得出,我们介绍了受慢性药物滥用影响的关键大脑回路,然后提出了一个连贯的模型,据此,成瘾出现了这些电路中的信息处理不平衡。 彻底了解这些渐进的适应性(神经塑料)大脑过程以及影响其可能性的生物和环境脆弱因素,对于开发更有效的预防和治疗方法以对抗成瘾至关重要。
成瘾需要高而短暂的多巴胺爆发
首先,成瘾是大脑奖励系统的疾病。 该系统使用神经递质多巴胺(DA)作为其主要货币来传递信息。 脑DA在处理有关显着性的信息中起着关键作用[1, 2],这是其调节或影响奖励能力的核心[3, 4],奖励期望[5],动机,情感和愉悦感。 DA在大脑腹侧纹状体中的短暂释放是引起奖励感的复杂过程中的必要事件,尽管这还不够,这是必需的:DA的增加似乎与受试者经历的“高”强度呈正相关。 仅当DA响应药物或与药物相关的提示而以这些尖锐,短暂的激增反复释放时,才引发条件响应。
有趣的是,直接或间接地,所有成瘾药物通过触发奖励(边缘)系统的关键区域中细胞外DA的夸大但短暂的增加而起作用[6, 7具体而言,位于腹侧纹状体的伏隔核(Nac)中。 这种DA激增类似于并且在某些情况下大大超过由自然愉悦刺激(通常称为天然增强物或奖励)引发的生理增加。 正如我们所预料的那样,使用正电子发射断层扫描(PET)的人脑成像研究已经清楚地表明不同类别的药物引起的DA增加(例如。 兴奋剂(图1A),[8, 9],尼古丁[10]和酒精[11])在腹侧纹状体内,与中毒期间兴奋(或高)的主观体验有关[12, 13, 14]。 由于PET研究可以在清醒的人类受试者中进行,因此也可以绘制药物作用的主观报告与DA水平的相对变化之间的关系。 大多数研究报告显示,药物暴露后显示最大DA的人增加[安非他明,尼古丁,酒精,哌醋甲酯(MPH)]也报告最强烈的高度或欣快感(图1B).
动物和人体研究表明药物进入,作用和离开大脑的速度(即 其药代动力学特征)在确定其增强作用方面起着重要作用。 实际上,每次用PET(可卡因,MPH,甲基苯丙胺和尼古丁)测量其脑药代动力学的滥用药物在给药静脉注射时表现出相同的特征, 即,在10 min内达到人脑中的峰值水平(图2A)这种快速吸收与“高”有关(图2B)。 基于这种关联,确定成瘾药物尽可能慢地进入大脑应该是减少其增强潜力的有效方法,因此其滥用可能性。 我们设计了一个实验,用刺激性药物MPH精确测试这一假设,它与可卡因一样,通过减慢其运输回到突触前神经元来增加DA(即 通过阻止DA传输器),从而放大DA信号。 事实上,我们发现,虽然静脉注射MPH通常是欣快性的,口服MPH,这也会增加纹状体中的DA [15],但6-至12折叠较慢的药代动力学,通常不被视为增强[16, 17]。 因此,口服MPH或安非他明的失败[18对于这个问题 - 诱导高可能反映他们慢慢摄入大脑[19]。 因此,有理由提出在滥用药物进入大脑的速率与确定腹侧纹状体DA增加的速度之间存在密切关联,以及其增强效应[20, 21, 22]。 换句话说,为了使药物发挥增强作用,它必须突然提高DA。 为什么会这样?
根据神经元放电的幅度和持续时间,DA信号可以采取两种基本形式之一:阶段性或强直性。 相位信号传导的特征在于高振幅和短脉冲发射,而强直信号通常具有低振幅和更长时间或持续的时间进程。 这种区别很重要,因为事实证明,相位DA信号传导对于滥用药物诱导“条件反应”是必要的,这是暴露于强化刺激(包括药物)后的最初神经适应之一。 将阶段性信号传导与条件联系起来的一个显着方面是D2R和谷氨酸的参与 n - 甲基d- 天冬氨酸(NMDA)受体[23]。 另一方面,强直DA信号在工作记忆和其他执行过程的调制中起作用。 区分这种信号模式与相位类型的一些特征是它主要通过较低亲和力的DA受体(DA D1受体)起作用。 然而,尽管涉及不同的机制,长期药物暴露(以及通过这些受体的强直性DA信号传导的变化)也与最终导致调理的神经发生变化有关[25]通过修饰NMDA和α氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑酮 - 丙酸(AMPA)谷氨酸受体[24].
证据表明药物诱导的DA突然增加了DA模拟相位DA细胞的激发。 这有助于解释为什么长期使用成瘾物质会对药物本身,其预期以及与其使用相关的无数线索(人,事物和地点)产生如此强大的条件反应。 然而,虽然依赖于这种快速DA增加的滥用药物的急性增强作用对于成瘾的发展可能是“必要的”,但它们显然不是“足够的”。反复的药物暴露导致DA脑功能的变化需要时间因为它们是由其他神经递质系统中的继发神经抑制引起的(例如 谷氨酸[26并且也许还有γ-氨基丁酸(GABA),它最终影响由DA调节的额外脑电路。 这些电路是下一节的重点。
慢性药物滥用下调多巴胺受体和多巴胺产生:“高”被削弱
药物使用必须在成瘾发生之前变成慢性的这一事实清楚地表明,在易受伤害的个体中,该疾病是基于奖励系统的反复扰动而预测的。 这些扰动最终会导致许多其他电路(动机/驱动,抑制控制/执行功能和记忆/调节)的神经适应,这些电路也被DA调制[27]。 在成瘾受试者中一直报道的神经适应性中,D2R(高亲和力)受体水平和DA细胞释放的DA量显着降低[28](图。 3)。 重要的是,这些缺陷与前额叶皮层(PFC)区域的较低区域代谢活动相关,这对于正确的执行表现至关重要(即 前扣带回(CG)和眶额皮质(OFC))(图4A)。 这一观察结果使我们假设这可能是将DA信号传导中药物诱导的破坏与强制性药物给药联系起来的机制之一,以及缺乏对成瘾特征的药物摄入的控制[29]。 同样,由此产生的低多巴胺能状态可以解释一个上瘾的人对自然奖励(例如食物,性别等)的敏感性下降,以及永久使用毒品作为暂时弥补这种缺陷的一种手段[30]。 这一知识的一个重要推论是,解决这些缺陷(通过增加纹状体D2R水平和增加纹状体和前额区域的DA释放)可以提供一种临床策略来改善成瘾的影响[31]。 是否有任何证据表明逆转多巴胺能状态会对与药物滥用有关的行为产生积极影响? 答案是肯定的。 我们的研究表明,通过强制D2R的过量生产,深入可卡因或酒精经历的大鼠的奖励系统,我们可以显着减少可卡因的自我管理[31]或酒精[32], 分别。 此外,在啮齿类动物以及人类甲基苯丙胺滥用者[33减少纹状体水平的D2R也与冲动有关,而在啮齿类动物中,它预测了药物自我给药的强迫模式(见下文)。
影像学研究还表明,在人类中,成瘾与腹侧纹状体和纹状体其他区域的DA释放减少有关,并且在活性和戒毒药物使用者中对药物的反应令人愉快(图。 5)[34]。 这是一个意想不到的发现,因为已经假设成瘾反映出对药物的有益(因此多巴胺能)反应的敏感性增强。 在药物滥用者中,DA释放的减少可能反映出奖励回路中的神经生理学中断(即 在纹状体中释放DA的DA神经元中,或者通过前额叶(执行控制)或杏仁(情绪)途径(前额叶 - 纹状体,杏仁核纹状体谷氨酸能通路)对奖励回路的反馈调节中断。 由于纹状体中的纯多巴胺能功能障碍,如慢性药物滥用者所见,未能解释成瘾行为的特征,如冲动,渴望和药物提示引发的复发,很可能是前额区域(如以及杏仁核也参与其中,因为它们的破坏将导致或至少影响这些行为特征。
降低多巴胺受体(DR2)水平会削弱前额叶皮质对冲动性的控制
有人假设对强迫性吸毒成瘾行为的控制受损可能部分是由于大脑额叶区域的特定功能障碍[35]。 现在有大量证据支持这一概念,从探索D2R与行为控制之间联系的动物研究开始。 大鼠实验清楚地显示低D2R与冲动性之间的相关性[36],以及冲动和药物自我管理之间[37]。 但是连接是什么? 如前所述,在药物滥用者中,纹状体下D2R与PFC关键区域的低糖脑代谢显着相关,如OFC(涉及显着性归因及其破坏导致强迫行为)和CG(涉及抑制性控制)和错误监控,其中断导致冲动)(图4B)[38, 39]。 此外,在一项研究中,我们在个体(平均SD±年龄,24±3年)中进行了酒精中毒的家族史,但是他们本身并没有酗酒者,我们也发现了纹状体D2R与额叶区域代谢之间的显着关联(CG) ,OFC和背外侧PFC)以及前岛叶(参与感染,自我意识和吸毒)[40](图。 6)。 有趣的是,这些个体的纹状体D2R高于没有酗酒家族史的匹配对照,尽管它们在额叶代谢方面没有差异。 此外,在对照组中,纹状体D2R与额叶代谢无关。 这使我们推测,对于酒精中毒具有高遗传风险的受试者,高于正常的纹状体D2R可以通过加强前额区域的活动来保护他们免受酒精中毒。 综合起来,这些数据表明纹状体中高水平的D2R可以通过控制冲动性状来预防药物滥用和成瘾, 即通过调节参与抑制行为反应和控制情绪的电路。
类似地,我们假设前额区域也参与减少在成瘾受试者中观察到的纹状体DA释放(和强化),因为它们调节中脑中的DA细胞发射和纹状体中的DA释放。 为了验证这一假设,我们评估了PFC中基线代谢与在对照组和戒毒酒精中静脉注射MPH引起的纹状体DA增加之间的关系。 与假设一致,在酗酒者中,我们未能发现基线前额叶代谢与纹状体DA释放之间的正常关联,这表明酗酒者中纹状体中DA释放的显着降低反映了前额脑区域对大脑活动的不适当调节[34].
因此,我们发现PFC中基线活性降低与药物成瘾受试者中纹状体D2R降低之间,以及基线PFC活性与成瘾个体中不存在的对照中DA释放之间存在关联。 这些关联表明了PFC途径中的神经适应与DA奖励和激励系统中的下游功能障碍之间的紧密联系,可能是因为PFC对冲动和强迫性的影响。 然而,这些不能解释额外的行为现象,例如药物相关线索在触发渴望中的影响,这可能会暗示记忆和学习电路。
条件记忆和刻板行为取代了“高”作为驱动因素
腹侧纹状体中DA细胞的过度刺激最终在满足冲动的行为与其周围的情境事件(例如,环境,制备药物的常规等)之间在脑中建立新的功能性连接,从而产生新的,强大的学习关联,可以触发行为。 最终,仅仅记忆或预期药物可以触发上瘾个体的冲动行为。 随着反复使用药物,纹状体中DA细胞的激发开始改变神经化学潜在的联想学习。 这有助于巩固与药物相关的适应不良的记忆痕迹,这有助于解释各种药物相关刺激的能力(在学会期望接受药物奖励时暴露于这些刺激)[41]轻松触发DA细胞射击。 而且由于DA在动机中的作用,这些DA增加会触发确保奖励所需的动力[42]。 实际上,当大鼠反复暴露于与药物配对的中性刺激物(条件反射)时,它可以引起DA增加并恢复药物自我给药[43]。 这种条件反应在物质使用障碍中具有临床相关性,因为它们导致上瘾者即使在长时间戒毒后也很有可能复发。 现在,大脑成像技术使我们能够测试人类接触药物相关线索是否能引发药物渴望,正如实验动物所示。
随着反复使用药物,纹状体中DA细胞的激发开始改变神经化学潜在的联想学习。 这有助于巩固与药物相关的适应不良的记忆痕迹,这有助于解释各种药物相关刺激的能力(在学会期望接受药物奖励时暴露于这些刺激)[41]轻松触发DA细胞射击。 而且由于DA在动机中的作用,这些DA增加会触发确保奖励所需的动力[42]。 实际上,当大鼠反复暴露于与药物配对的中性刺激物(条件反射)时,它可以引起DA增加并恢复药物自我给药[43]。 这种条件反应在物质使用障碍中具有临床相关性,因为它们导致上瘾者即使在长时间戒毒后也很有可能复发。 现在,大脑成像技术使我们能够测试人类接触药物相关线索是否能引发药物渴望,正如实验动物所示。
这个问题已在活跃的可卡因滥用者中进行过调查。 使用PET和[11C] raclopride,两项独立的研究表明,接触可卡因视频(吸食可卡因的受试者)而不接触中性视频(自然场景)会增加人类受试者沉迷于可卡因的纹状体DA(图。 7并且DA增加与药物渴望的主观报告有关[44, 45]。 暴露于可卡因提示视频引发的DA增加越高,药物渴望就越强烈。 此外,DA增加的幅度也与成瘾严重程度评分相关,突出了成瘾临床综合征中条件反应的相关性。
然而,重要的是要强调,尽管这些适应不良协会的假定力量,我们最近收集了新的证据表明可卡因滥用者保留了一些有意抑制渴望的能力。 因此,加强额纹状体调节的策略可能提供潜在的治疗益处[46].
把它放在一起
吸毒成瘾的一些最有害的特征是,即使经过多年的禁欲,人们仍然渴望服用可以重新出现的药物,并且尽管有众所周知的负面后果,但一旦吸烟就会使上瘾的个体抑制药物寻求的能力受到严重损害。
我们提出了一个成瘾模型[47通过提出一个由四个相互关联的电路组成的网络解释了这种疾病的多维性质,其结合的功能失调输出可以解释成瘾的许多刻板行为特征:(a)奖励,包括基底神经节中的几个细胞核,尤其是腹侧纹状体,其Nac接收来自腹侧被盖区域的输入并将信息传递至腹侧苍白球(VP); (b)动力/驱动,位于OFC,皮下皮质,背侧纹状体和运动皮层; (c)记忆和学习,位于杏仁核和海马体内; (d)计划和控制,位于背外侧前额叶皮质,前部CG和下部额叶皮层。 这四个回路接收来自DA神经元的直接神经支配,但也通过直接或间接投射(主要是谷氨酸能)相互连接。
该模型中的四个电路协同工作,其操作随着经验而变化。 每个都分别与一个重要的概念相关联:显着性(奖励),内部状态(动机/驱动),学习关联(记忆,条件)和冲突解决(控制)。 此外,这些电路还与涉及情绪的电路(包括应激反应)相互作用[48]和interoception(导致对药物渴望和情绪的意识)[49]。 我们已经提出,这里概述的四回路网络中的活动模式会影响正常个体如何在竞争替代方案中做出选择。 这些选择受到奖励,记忆/调节,动机和控制电路的系统影响,而这些电路又由情绪和意识觉醒的电路调节(图8A).
对刺激的反应受其瞬间显着性的影响,即其预期的回报。 反过来,奖励期望部分地由投射到腹侧纹状体中的DA神经元处理并且受来自OFC(其指定显着性值作为上下文的函数)和杏仁核/海马体(其介导条件反应和记忆回忆)的谷氨酸能投射的影响。 刺激的价值与其他替代刺激的价值进行加权(比较),但也随着个体的内部需求而变化,其受到情绪(包括压力反应性)和内部感知意识的调节。 特别是,压力暴露增强了药物的显着价值,同时减少了杏仁核的前额调节[50]。 此外,由于慢性药物暴露与增强对应激反应的敏感性有关,这解释了为什么压力可以在临床情况下经常引发药物复发。 刺激的显着性值越强,部分由先前记忆的经验所塑造,激励回路的激活越大,采购动力越强。 采取(或不)采取刺激的认知决定部分由PFC和CG处理,它们衡量直接阳性与延迟阴性结果之间的平衡,以及下额皮质(Broadmann Area 44),这有助于抑制对行为的优势反应[51].
根据这个模型,在上瘾的主题(图8B),滥用药物的显着价值及其相关线索的增加是以牺牲其他(自然)奖励为代价的,其显着性显着降低。 这可以解释寻求药物的动力增加。 然而,急性药物暴露也会重置奖励阈值,导致奖励回路对强化物的敏感性降低[52],这也有助于解释上瘾者中非药物强化物价值的下降。 增加药物显着性的另一个原因是,与自然奖励存在的正常习惯相比,缺乏对滥用药物(耐受)的DA反应的适应性,并导致饱腹感[53].
此外,暴露于条件刺激足以增加奖励阈值[54]。 因此,我们可以预测,在上瘾的人中,暴露于具有条件线索的环境会进一步加剧他们对自然奖励的敏感度降低。 在没有其他强化者的竞争的情况下,条件学习将药物的获得提升到个人的主要动机驱动水平。 我们假设药物线索(或压力)导致腹侧纹状体和背侧纹状体中Nac的快速DA增加,这驱动了服用药物的动机,并且不能被功能失调的PFC正确地反对。 因此,在药物消耗和中毒时,DA信号的增强将导致激励/驱动和记忆电路的相应过度激活,其使PFC失活(前列腺抑制发生在强烈的杏仁核激活下)[50],阻止PFC的功率来控制动力/驱动电路。 如果没有这种抑制性控制,就会建立正反馈回路,导致强制性药物摄入。 因为电路之间的相互作用是双向的,所以在中毒期间网络的激活有助于进一步增强药物的显着性值和对药物提示的调节。
结论
简而言之,我们提出了一个解释成瘾的模型如下:在成瘾期间,记忆电路中药物提示的增强值驱动奖励期望并增强消耗药物的动机,克服已经功能失调的PFC所施加的抑制控制。 虽然药物诱导的DA增加在药物成瘾的受试者中显着减弱,但药物的药理作用本身成为条件反应,进一步推动了服用药物的动机并且有利于正反馈回路现在无人反对,因为断开连接前额控制电路。 与此同时,成瘾也可能重新校准实例化情绪和意识觉醒的电路(以深色调为灰色)(图8B)如果经过实验证实,将进一步使平衡从抑制控制转向渴望和强迫吸毒。
我们很容易承认这是一个简化的模型:我们意识到其他大脑区域也必须参与这些电路,一个区域可能有助于多个电路,而其他电路也可能涉及成瘾。 此外,尽管该模型侧重于DA,但从临床前研究中可以明显看出,谷氨酸能预测中的修改介导了成瘾中观察到的许多适应性,我们在此讨论过。 从临床前研究中也可以看出,其他神经递质参与包括大麻素和阿片类药物在内的药物的增强作用。 不幸的是,直到最近,用于PET成像的无线电示踪剂的有限访问限制了调查其他神经递质参与药物奖励和成瘾的能力。
缩略语
- AMPA
- α氨基3羟基 - 5甲基4 - 异恶唑丙酸
- CG
- 扣带回
- CTX
- 皮质
- D2R
- 多巴胺类型2 / 3受体
- DA
- 多巴胺
- FDG
- 氟脱氧葡萄糖
- GABA
- γ-氨基丁酸
- HPA
- 下丘脑垂体轴
- MPH
- 哌甲酯
- NAC
- 伏隔核
- NMDA
- n - 甲基d-天冬氨酸
- OFC
- 眶额叶皮层
- 作为PET
- 正电子发射断层扫描
- PFC
- 前额叶皮层
- VP
- 腹侧苍白球
参考资料
55. Fowler JS,Volkow ND,Logan J等。 甲基苯丙胺在人脑中的快速摄取和持久结合:与可卡因的比较。 影像学。 2008;43:756-63。 [PMC免费文章] [考研