成瘾,奖励,前瞻和情绪记忆中的神经元电路动力学(2009)

评论:Koob是世界顶级专家之一。 他的研究专注于“抗奖赏”,将其作为使成瘾和复发持久化的动力。 反奖励是指使上瘾者变得如此app脚以致于他通过继续使用而避免经历的机制。

链接到全面研究

George F. Koob,博士

Pharmacopsychiatry。 2009 May; 42(Suppl 1):S32-S41。

在线发布2009 May 11。 doi:10.1055 / s-0029-1216356。

George F. Koob,美国加利福尼亚州拉霍亚斯克里普斯研究所成瘾性疾病神经生物学委员会;

通讯:George F. Koob博士,Scripps研究所上瘾障碍神经生物学委员会,10550 North Torrey Pines Road,SP30-2400,La Jolla,CA 92037,电话:858-784-7062,传真:858-784-7405,电子邮件: [电子邮件保护]

抽象

药物成瘾被概念化为慢性,复发性强迫性使用药物,伴随着大脑特征性系统的显着失调。 强迫性药物使用伴随着脑底物功能的降低,用于药物阳性增强和脑基质的募集,介导动机戒断的负强化。 用于动机戒断的神经基质(成瘾的“黑暗面”)涉及扩展的杏仁核和脑应激系统的元素的募集,包括促肾上腺皮质素释放因子和去甲肾上腺素。 这些变化与减少的奖励功能相结合,被假设为以反应状态的形式持续存在,形成复发的强大动机背景。 复发还涉及基底外侧杏仁核在调节先前与药物寻求和药物激励戒断相关的刺激的动机效应中的关键作用。 基底外侧杏仁核一般在调节情绪记忆中起关键作用。 这里提出的假设是,由药物戒断的动机后果激活的大脑压力系统不仅可以形成驱动药物寻求的负面强化的基础,而且还可以加强使情绪状态永久化并帮助驱动成瘾的全能状态的联想机制。

概念框架

药物成瘾,也称为物质依赖,是一种慢性复发性疾病,其特征在于(1)强迫寻求和服用药物,(2)失去控制以限制摄入,和(3)出现负面情绪状态(例如,当防止接触药物时(在此定义为依赖性),可能会出现烦躁不安,焦虑,烦躁。 虽然负面情绪状态的出现并不是由物质依赖所定义的物质依赖性的既定标准 精神障碍诊断和统计手册, 4th 版(DSM-IV,[4]),它反映了所谓的动机退缩。 因此,这是DSM-IV中的一个标准和成瘾的普遍症状[78]。 临床上,偶尔但有限地使用可滥用药物不同于强制性药物使用和慢性药物成瘾的出现。 当前神经生物学研究的一个重要目标是了解特定神经电路中的神经药理学和神经适应机制,这些机制介导了偶然的,受控制的药物使用的过渡以及对药物寻求和药物摄取的行为控制的丧失,这种定义是慢性成瘾。 药物成瘾已经被概念化为一种疾病,其在成瘾的崩溃周期中从冲动性发展到强迫症,包括三个阶段:关注/预期,暴饮暴食和戒断/消极影响[41, 44, 45].

从实验和社会心理学到神经生物学的不同理论观点可以叠加在这三个阶段上,这三个阶段被概念化为相互馈送,变得更加激烈,从正面强化到负面强化。 正强化可以定义为刺激的呈现增加响应概率的情况,负强化可以定义为刺激的消除增加响应概率的情况。 药物服用和药物寻求的正强化特性的神经基质已成为成瘾神经生物学领域的主导。 然而,最近的研究工作集中在消除负面情绪状态的消极强化机制,这些负面情绪状态分别与戒断和消极情绪阶段以及成瘾周期的关注/预期阶段的禁欲和长期禁欲有关。34, 37]。 概念框架基于成瘾的“激励”方面,并强调从吸毒过渡到成瘾的过渡,其中出现负面情绪状态(例如,烦躁不安,焦虑,烦躁;称为“黑暗面”)药物被预防,并为成瘾及其长期存在提供了关键的动机基础。

提出了两种神经生物学回路作为寻求药物动机的享乐方面的关键:涉及滥用药物(腹侧纹状体 - 苍白球 - 丘脑环)的正强化特性失调的神经生物学回路以及与招募相关的神经生物学回路滥用药物(延长的杏仁核)的负面补强性质(图1)。 本综述将探讨成瘾周期不同阶段成瘾的神经生物学机制,重点关注与从吸毒过渡到药物成瘾相关的神经电路的可塑性,戒断和长期禁欲的动机效应,以及与情绪记忆的相似之处,有助于维持成瘾过程。

图1

与成瘾周期的三个阶段相关的神经回路,目前用于治疗的药物集中于这些阶段,并且本评价中确定的与这些阶段相关的目标。 狂饮/中毒 阶段:加强 ...

使用滥用药物失调的正强化神经回路

自从发现电脑刺激奖励或颅内自我刺激以来,长期以来一直假设脑奖励系统[64并且发现动物将自我管理没有依赖史的药物[81]。 脑刺激奖励涉及大脑中广泛的神经电路,但由最低奖励阈值定义的最敏感位点涉及连接腹侧被盖区和基底前脑的内侧前脑束的轨迹[64]。 虽然最初的重点主要集中在提升单胺系统在内侧前脑束中的作用,但内侧前脑束中的其他非多巴胺能系统显然具有关键作用[27]。 滥用药物与假设奖励制度的相互作用通过以下观察得到强调:所有滥用药物,当急性施用时,会降低脑刺激奖励阈值[47].

滥用药物的急性增强作用是通过多巴胺,5-羟色胺,阿片肽和γ-氨基丁酸(GABA)系统的激活介导的,或者通过基底前脑中的直接作用(特别是伏隔核和杏仁核的中央核)。 )或通过腹侧被盖区域的间接行动[32, 35, 42, 61]。 许多证据支持这样的假设:中脑边缘多巴胺系统在限制进入自我管理期间被精神兴奋剂药物显着激活。 虽然注射所有滥用药物会增加伏隔核中的细胞外多巴胺水平 体内 微透析[14],自我给药期间伏隔核对乙醇,尼古丁和阿片类药物的增加明显减少[15, 97]。 此外,阿片类药物和乙醇自我给药不受选择性破坏中脑边缘多巴胺系统的影响[16, 60, 66, 69]。 5-羟色胺系统,特别是那些涉及5-羟色胺5-HT的系统1B 伏隔核中的受体激活,也与精神兴奋药物的急性增强作用有关。 已经假设腹侧纹状体,腹侧被盖区和杏仁核中的阿片肽受体介导阿片类药物和乙醇自我给药的急性增强作用,主要基于阿片类拮抗剂的作用。 注射伏隔核和杏仁核中央核的阿片类拮抗剂在阻断阿片类药物和乙醇自我给药方面特别有效[28, 92]。 GABA能系统在杏仁核暴露前和突触后通过乙醇以中毒剂量激活,并且注射到杏仁核中的GABA拮抗剂阻断乙醇自我给药(综述见[35, 61])。

药物戒断的负面动机效应的神经基质和神经药理学机制可能涉及破坏与滥用药物的积极增强作用相关的相同神经化学系统和神经电路,称为系统内神经适应。 在急性戒断期间,所有滥用药物均会导致大脑奖励阈值升高[43],在向成瘾过渡的动物模型中,大脑奖励阈值(即奖励减少)的增加暂时优先于药物摄入的增加并与之相关性高[1, 31](图2).

图2图2

(A)颅内自我刺激(ICSS)奖励阈值升高与可卡因摄入升级之间的关系。 ()基线ICSS阈值的百分比变化。 ()每个人的第一个小时内获得的可卡因注射次数 ...

在这种急性戒断期间,发生中脑皮质边缘多巴胺系统的活性降低,以及伏隔核和杏仁核中阿片肽,GABA和谷氨酸系统的功能活性降低。 反复使用精神兴奋剂可以促进伏核中多巴胺和谷氨酸神经传递[91, 96]。 然而,慢性给药导致急性戒断期间伏核中多巴胺能和谷氨酸能神经传递减少[29, 97],阿片类药物戒断期间伏核中阿片受体转导机制的反应相反[84],酒精戒断期间GABA能神经传递的变化[25, 71和尼古丁戒断期间烟碱乙酰胆碱受体功能的差异区域变化。

戒断或长期禁欲期间成瘾者的人体成像研究提供了与动物研究一致的结果。 多巴胺D.2 受体减少(假设反映了hypodopaminergic功能),并且发生了眶额 - 下丘脑皮层系统的活动减退[95]。 已经假设奖励神经递质功能的减少对与急性药物戒断相关的负面动机状态有显着贡献,并且可能引发长期生化变化,这导致长期禁欲和易复发的临床综合症。

与慢性使用滥用药物相关的负强化神经回路

成瘾的黑暗面[43已经被假设在神经回路的活动中涉及长期的,持续的可塑性,这些神经回路介导激励系统,这些系统来自于驱动厌恶状态的反向系统的招募。 上面定义的戒断/消极影响阶段包括关键的动机因素,例如慢性烦躁,情绪痛苦,不适,烦躁不安,述情障碍以及失去自然奖励的动机,并且在动物中通过在退出期间增加奖励阈值来表征主要的滥用药物。 Antireward是一个基于以下假设的概念:大脑系统到位以限制奖励[41, 45].

被称为延长的杏仁核的神经解剖学实体可以代表神经解剖学基质,其对奖励函数的负面影响被定义为反向。 延长的杏仁核由纹状体末端的床核,杏仁核的中央核和伏隔核(伏隔核的壳)的内侧亚区中的过渡区组成。 这些区域中的每一个都具有一定的细胞结构和电路相似性。 延长的杏仁核的中央分裂接收来自边缘结构的许多传入,例如基底外侧杏仁核和海马,并且将传出物发送到腹侧苍白球的内侧部分和外侧下丘脑,从而进一步定义与经典边缘相关的特定脑区域(情绪)结构与锥体束外运动系统[2].

扩展杏仁核内的神经化学系统为反向提供神经化学基础可能是广泛的,并反映了一个复杂的缓冲系统,以维持享乐的体内平衡[41]。 然而,抗逆神经递质系统的神经化学焦点是促肾上腺皮质素释放因子(CRF),去甲肾上腺素和强啡肽。 在慢性药物暴露期间招募CRF,去甲肾上腺素和强啡肽,在戒断期间产生厌恶或压力状态[36, 45].

参与应激调节的不同神经化学系统也可以参与脑应激系统的神经回路,以试图克服扰乱药物的长期存在并恢复正常功能,尽管存在被称为系统间神经适应的药物。 由CRF介导的下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴和脑应激系统通过长期施用滥用药物而失调,伴随着促肾上腺皮质激素和皮质酮和延长的杏仁核CRF在所有主要药物的急性戒断期间的共同反应。滥用[43, 48]。 从滥用药物中急性戒断也可能增加纹状体末端床核中去甲肾上腺素的释放,并降低杏仁核中神经肽Y(NPY)的功能水平[65, 77].

例如,对于酒精,CRF可能在调节神经内分泌,自主神经和行为反应压力和焦虑方面发挥关键作用,这些压力和焦虑在依赖期间导致过度饮酒[40]。 延长的杏仁核区域(包括杏仁核的中央核)含有大量的CRF末端,细胞体和受体,并且构成“外上丘脑”CRF-应激系统的一部分[57]。 大量研究表明扩展杏仁核CRF系统参与调节与恐惧和焦虑有关的行为反应[40]。 在乙醇戒断期间,外上丘脑CRF系统变得过度活跃,杏仁核中央核内的细胞外CRF增加,依赖大鼠纹状体末端的床核[19, 58, 65, 99并且,这种脑CRF系统的失调被假设为增强的焦虑样行为和与乙醇戒断相关的增强的乙醇自我施用的基础。 支持这一假设,亚型非选择性CRF受体拮抗剂α-螺旋CRF9-41d-Phe CRF12-41 (脑室内给药)减少乙醇戒断引起的焦虑样行为和依赖性动物的乙醇自我给药[5, 93]。 CRF受体拮抗剂也可减轻焦虑样行为[68以及乙醇依赖大鼠的乙醇自我给药[19]。 CRF的系统管理1 拮抗剂对急性和长期戒断相关的焦虑样反应和急性戒断期间乙醇自我给药和长期戒断有相似的作用[36]。 这些数据表明CRF(主要在杏仁核中央核内)在调节与依赖相关的自我管理方面的重要作用。 随着长期接触海洛因的增加静脉注射自我管理,观察到类似的结果[24],可卡因[85]和尼古丁[21].

这些结果不仅表明与依赖性发展过程中滥用药物的急性增强作用相关的神经递质功能的改变,如多巴胺,阿片肽,5-羟色胺和GABA功能的降低,以及CRF系统的募集。 (图3)。 与动机戒断相关的额外系统间神经适应包括激活强啡肽/κ阿片系统,激活去甲肾上腺素脑应激系统,以及NPY脑抗应激系统的失调[43]。 此外,大脑应激系统的激活不仅可能导致与急性戒断相关的负面动机状态,还可能导致在人类长期禁欲期间观察到的压力因素的脆弱性。 总之,这些神经化学研究(来自成瘾神经生物学)和神经解剖学研究(来自行为神经科学)指向一个丰富的基质,用于整合与“成瘾的黑暗面”相关的情绪刺激,定义为厌恶情绪状态的发展,驱动消极成瘾。

图3

神经电路与滥用药物的急性阳性增强作用和依赖性的负强化有关,以及它如何从非依赖性药物摄入转变为依赖性药物摄入。 奖励的关键要素 ...

成瘾和前瞻:恐惧和痛苦

扩展杏仁核和情绪状态整合的另一个令人信服的论点来自Le Doux及其同事的大量数据,他们已经证明杏仁核中央核的条件性恐惧反应的表达收敛[50]。 对恐惧条件反射的神经回路的研究表明,来自听觉皮层的听觉刺激和来自躯体感觉皮层的疼痛会聚在外侧杏仁核上,然后外侧杏仁核投射到杏仁核的中央核心以引发对条件性恐惧的各种自主神经和行为反应[50]。 也许更有趣的是这样的假设:杏仁核的中央核是参与情绪性疼痛加工的神经电路的关键组成部分[67]。 从背角到中脑臂旁区域向杏仁核中央核突出的spino(trigemino)-ponto-amygdaloid途径被假设为参与情绪性疼痛处理[7]。 在这个框架下,疼痛代表了介导伤害感受的稳态脑调节机制的突破。

阿片类药物阻止疼痛和恢复体内平衡的条件是阿片类药物缓解疼痛并使受试者恢复到体内平静性享乐状态的疼痛情况; 因此,不需要参与对手的过程。 然而,如果施用过量的阿片类药物,或者由于过量服用或药代动力学变量,身体将通过对手过程的参与对该扰动做出反应。 阿片类药物的痛觉过敏可能发生在阿片类药物本身会产生体内平衡的受试者身上。 当阿片类药物实际上恢复体内平衡时,痛觉过敏的可能性要小得多。 没有时间让系统重新建立体内平衡的对手过程的反复接合将不仅涉及痛觉过敏,而且还涉及下面描述的全身过程。 这样的过程可以用过高剂量的阿片类药物的治疗,与当剂量过冲,因为药代动力学问题的痛苦需要的阿片类药物,治疗和/或治疗的人其实不存在疼痛的对象(Koob GF,Shurman调用J,Gutstein H,未发表的结果)。

戒断,长期禁欲和动态平衡

驱动成瘾负面强化的厌恶情绪状态的发展被定义为成瘾的“黑暗面”[43, 45当最初的药物效应是兴奋时,被假设为被称为对手过程的享乐动态的动机退缩成分。 包括撤离/负影响如上所定义的阶段中的消极情绪状态由关键激励元件,诸如慢性易怒,情绪痛苦,不适,烦躁不安,述情障碍和动机用于人类自然奖励损失的,并反映在动物模型中在从所有主要滥用药物中撤出期间,通过增加类似焦虑的行为,类似于烦躁的反应和奖励阈值。 如上所述,假设两个过程形成动机退缩的神经生物学基础:奖励系统中的功能丧失(系统内神经适应)和脑应激或反向系统的募集(系统间神经适应)[38, 41]。 随着依赖和戒断的发展,招募大脑应激系统,如CRF,去甲肾上腺素和强啡肽,产生厌恶或压力状态[45]。 同时,在腹侧纹状体延长的杏仁核的激励回路内,奖励功能降低。 奖励神经递质功能的减少和反向系统的募集的组合提供了强有力的负强化来源,其导致强迫性的寻求药物的行为和成瘾。

这里提出的总体概念主题是,吸毒成瘾代表了一种打破稳态大脑调节机制,调节动物的情绪状态。 然而,药物成瘾代表与动态平衡的简单断裂的观点不足以解释成瘾的一些关键要素。 与其他慢性生理疾病(如高血压)类似的药物成瘾随着时间的推移而恶化,受到显着的环境影响,并且留下残余的神经适应性痕迹,即使在解毒和戒断后数月甚至数年也能快速“重新成瘾”。 在禁欲期后复发或恢复吸毒是物质依赖酒精的主要特征之一。 已经提出依赖性的发展在维持禁欲期间的强迫使用和复发中起重要作用。

在人类酗酒者中,在从乙醇急性物理戒断后很长时间内,可以以负面情绪状态为特征的许多症状持续存在。 这些症状,即急性停药后,往往在性质和亚急性中起作用,并且通常在复发之前。 消极情感状态,包括负面情绪,如愤怒,沮丧,悲伤,焦虑和内疚等因素,是复发的主要诱因[53]。 这种状态被称为“长期禁欲”,并且在人类中被定义为汉密尔顿抑郁评分≥8,受试者一致注意以下三项:情绪低落,焦虑和内疚[53]。 例如,据报道疲劳和紧张在停药后持续到5周[3]。 已经证明焦虑持续到9个月[73已经证明焦虑和抑郁在20-25%酗酒者中持续达到2年后的数量。

具有酒精依赖性的动物工作已经表明,先前的依赖性可以降低“依赖阈值”,使得先前依赖的依赖性动物再次表现出比第一次接受酒精的群体更严重的身体戒断和焦虑样症状[6, 8]。 这支持了这样的假设:酒精体验和依赖性的发展可导致对酒精反应性的相对永久性的改变。 然而,即使在急性戒断症状消退后也经常发生复发,这表明在依赖性发展过程中发生的神经药理学变化可能持续超过最终明显的戒断症状(“长期动机戒断综合征”)。 这种旷日持久的退出具有动机意义。 在急性戒断和解毒后很长一段时间内,大鼠和小鼠的依赖史可以在每日30分钟的疗程中产生乙醇自我给药的长时间升高[70, 72]。 自我管理的增加还伴随着对压力源的行为反应性增加和对CRF受体拮抗剂的响应性增加[46]。 在乙醇自身给药,并应激残留灵敏度这些持久性改变可以被任意定义为状态“持久禁欲”。在大鼠旷日持久禁欲跨越急性躯体戒断后的一段已经消失时超过基线在乙醇摄入升高和增加的行为压力持续存在(从慢性乙醇中撤出后2-8周)。 长期禁欲期间药物自我管理的持续增加被假设为涉及类似于静态的调整,使得药物奖励的设定点升高(享乐耐受性)[42]。 药物成瘾的这些特征不仅仅意味着快感功能和执行功能的稳态失调,而是与这些被称为动态平衡的系统的动态平衡的动态中断。

Allostasis最初被概念化以解释唤醒和自主功能的持续发病率,被定义为“通过改变的稳定性”[86]。 Allostasis涉及前馈机制而不是体内平衡的负反馈机制,持续重新评估需求并将所有参数连续重新调整到新的设定点。 因此,非常的生理机制,使环境挑战的快速反应成为病理学的引擎,如果有足够的时间或资源不可切断的响应(例如,在基底前CRF,去甲肾上腺素和强啡肽之间的相互作用,可能导致病理性焦虑和烦躁不安)[33]。 已经假设全能性机制参与维持与成瘾病理学相关的功能性大脑情绪系统[42]。 假设用于解释与成瘾相关的负面情绪状态的两个组成部分是脑奖励发射器和电路的功能减少以及脑反向或压力系统的招募(图3)。 重复的挑战,例如滥用药物的情况,导致大脑通过分子,细胞和神经电路改变的尝试来维持稳定性但是需要付出代价。 成本是急性和长期退缩期间负面情绪状态的恶化,符合静态负荷的定义[54]。 对于这里详述的药物成瘾框架,剩余的负面情绪状态被认为是一种 静止状态 [42]。 下面将详细阐述的一个有趣的假设是,参与“战斗或逃跑”反应的相同情绪系统也可能参与巩固与成瘾相关的记忆。

成瘾,前瞻和情绪记忆

大量证据表明,药物,更具体地说是精神兴奋药物,可以提高认知能力。 这些影响可能包括对感知,注意力,唤醒和动机以及学习和记忆的行为。 然而,对于成瘾的神经生物学可能更重要的是,滥用药物可能改变对药物作用的积极和消极增强作用的记忆。 更令人感兴趣的是,药物作用的记忆是否具有任何独特的神经基质,为这些记忆传达了特定的额外显着性。 这里要考虑的假设是,成瘾黑暗面的神经基质与“情绪”记忆的神经基质显着重叠。

来自人类和动物研究的大量证据支持这样一种假设,即滥用药物可以传达条件性正增强特性和条件负增强特性。 药物渴望和复发的动物模型继续得到发展和完善,但迄今为止已经在很大程度上反映了二次强化来源,如条件强化[52, 87]。 经调节的增强剂可以定义为通过与主要增强物的缔合获得增强特性的任何中性刺激。 在涉及药物自我管理的条件强化范例中,受试者在包含两个杠杆的操作箱中进行训练,其中对一个杠杆的响应导致呈现短暂刺激,随后是药物注射(主动杠杆),并且对另一杠杆作出响应。整个实验没有任何后果(不活跃的杠杆; [12, 82])。 随后,先前中性的药物配对刺激物在没有药物注射的情况下维持响应的能力提供了刺激的增强值的量度。 二阶强化计划也可用作衡量药物条件强化性能的指标[22]。 灵长类动物和大鼠的工作表明,可以通过二阶计划建立可靠的可卡因响应[79]。 非药物给药或先前的中性刺激与药物递送配对也可以在消退后引发药物寻求(恢复)。 与药物自我管理配对或预测药物自我给药的药物或提示可以在灭绝后非连续使用时作为辨别刺激物,并将诱导恢复寻药行为[13, 82, 88]。 条件性地点偏好范例还提供了条件强化的度量,其在概念上类似于操作范例提供的度量。 关于地方偏好范式已经写了几篇广泛的评论[10, 89, 90, 94].

神经底物的滥用,特别是恢复的神经基板的药物,例如空调正增强作用,包括谷氨酸能途径的激活从额皮层到伏隔核和从基底外侧杏仁核到杏仁核和伏隔核的中心核(评论,见[17, 30, 83].

临床上已观察到条件性阿片戒断。 前阿片类药物成瘾者在返回与药物治疗相关的环境时,往往会报告与阿片类药物禁欲相似的症状[62]。 在对美沙酮维持治疗的前海洛因成瘾者进行的一项实验性研究中,阿片类拮抗剂注射剂反复配合口气和薄荷味[63]。 仅后来呈现的色调和气味引起了不适的主观效果以及退缩的客观体征。 在灵长类动物和啮齿动物模型中都观察到类似的效果。 允许每天静脉注射阿片类药物23-24 h的灵长类动物和啮齿动物用阿片类拮抗剂和先前的中性刺激物进行攻击。 阿片类拮抗剂引起阿片类药物反应的代偿性增加。 在重复配对后,单独呈现条件性刺激导致对阿片样物质的反应条件性增加,类似于单独使用阿片类拮抗剂所观察到的[23, 31]。 滥用药物的条件负面增强作用仅在动物模型中的阿片类药物的背景下进行了研究,但涉及基底外侧杏仁核[80并且可能的联想机制类似于滥用药物的条件性正强化特性。 然而,条件戒断的情绪成分也可能招募涉及药物戒断和长期禁欲的负强化特性的脑应激回路。 事实上,这种“情绪记忆”可能有助于假设长期戒断的长期停滞状态。

已经广泛探索了用于情绪记忆的神经基质,并且与一些神经基质重叠,用于与滥用药物相关的条件性阳性和阴性强化。 用于情绪记忆的神经基质也形成有趣的神经药理学平行,其与与药物依赖性戒断相关的消极情绪状态相关的神经基质相关。 情感体验往往伴随着持久而生动的记忆,这些记忆也被描述为“闪光灯记忆”[11]。 调节这种情绪记忆巩固的关键大脑区域是基底外侧杏仁核以及其中包含的应激激素和其他神经调节性去甲肾上腺素能系统的融合[55, 56]。 在McGaugh,Roosendal及其同事的一系列优雅研究中,基底外侧杏仁核被证明可调节肾上腺应激激素的记忆调节作用,对去甲肾上腺素能激活具有关键作用。 基底外侧系统调整了许多不同类型信息的整合。 在人体研究中,通过情绪唤醒激活amgydala的程度与随后的回忆密切相关[9]。 另外,如上所述,基底外侧杏仁核在介导与滥用药物相关的条件性阳性和条件性阴性强化中起关键作用。

在一系列研究中建立了去甲肾上腺素能机制在增强记忆巩固中的作用,其中将去甲肾上腺素能激动剂和拮抗剂注射到基底外侧杏仁核中。 在训练后立即将去甲肾上腺素或去甲肾上腺素能激动剂直接注射到基底外侧杏仁核中,促进了情绪激动训练任务的记忆,例如抑制性避免[18],情境恐惧条件反射[49],水迷宫空间任务[26]和一个对象识别任务[74]。 β-肾上腺素能拮抗剂的训练后注射具有相反的效果,即损害情绪激发任务的记忆巩固[20, 26, 59]。 肾上腺激素也通过与基底外侧杏仁核的去甲肾上腺素能机制的相互作用促进情绪激动任务的巩固[75]。 与本论文密切相关,通过抑制CRF结合蛋白激活基底外侧杏仁核中的CRF,产生了去甲肾上腺素依赖性促进记忆巩固[76]。 这些结果表明,CRF可能在巩固情绪激动体验的长期记忆中发挥选择性作用[76].

在杏仁核的两个水平上整合脑部压力系统可以为在依赖性个体中寻求药物的压倒性驱动提供令人信服的基础。 基底外侧杏仁核具有对杏仁核中央核的主要投射。 经典地,在恐惧条件反射中,关联过程已经局限于基底外侧杏仁核,并且恐惧的表达已经局限于杏仁核的输出:杏仁核的中央核。 因此,杏仁核中央核和基底外侧杏仁核中CRF和去甲肾上腺素系统的激活可能影响两个独立的结构域,这两个结构域可能结合起来加强每个结构域:急性戒断和长期禁欲的负面情绪状态以及情绪唤起记忆的巩固经历(图4)。 例如,杏仁核的中央核被很好地记录以输出到涉及情绪表达的大脑区域,例如下丘脑和脑干。 相反,基底外侧杏仁核被假设通过伏隔核,尾状核,海马和内嗅皮质介导情绪激动体验的记忆巩固[56]。 在恐惧条件反射中,杏仁核内的两种竞争信息处理模型被假设为在学习过程中参与其中。 在连续模型中,关于条件刺激和无条件刺激的信息进入并与BLA相关联,然后将该信息传递到杏仁核的中央核以用于恐惧表达。 或者,平行模型提出杏仁核的基底外侧杏仁核和中央核都执行相关函数[98]。 因此,可以假设激素,去甲肾上腺素能和CRF系统被药物戒断的厌恶后果激活,形成负面强化的基础,驱动药物寻求并加强联想机制,使有助于驱动成瘾的静态状态的情绪状态长期存在。 。

图4

总结动机依赖与情绪记忆之间假设关系的示意图。 众所周知,情绪状态可引发复发,并且机制可能是药物的负面情绪状态的平行动作 ...

致谢

作者要感谢Michael Arends为本手稿的编写提供的帮助。 美国国立卫生研究院授予国家药物滥用和酒精中毒研究所的AA06420和AA08459,国家药物滥用研究所的DA10072,DA04043和DA04398以及国家糖尿病和消化和肾脏疾病研究所的DK26741资助研究。 研究还得到皮尔逊酒精中毒和成瘾研究中心的支持。 这是斯克里普斯研究所的出版物编号19965。

参考资料

1. Ahmed SH,Kenny PJ,Koob GF,Markou A.神经生物学证据表明与可卡因使用升级相关的享乐性动态平衡。 Nat Neurosci。 2002;5:625-626。 [考研]
2. Alheid GF,De Olmos JS,Beltramino CA. 杏仁核和延长的杏仁核。 在:Paxinos G,编辑。 大鼠神经系统。 圣地亚哥:学术出版社; 1995。 pp.495-578。
3. Alling C,Balldin J,Bokstrom K,Gottfries CG,Karlsson I,Langstrom G.关于长期滥用乙醇后期恢复期持续时间的研究:生化和精神指标的横断面研究。 物理学Psychiatr杂志 1982;66:384-397。 [考研]
4. 美国精神病学协会。 精神疾病诊断与统计手册。 4。 华盛顿特区:美国精神病新闻; 2000。 文字修订。
5. Baldwin HA,Rassnick S,Rivier J,Koob GF,Britton KT。 CRF拮抗剂逆转了对大鼠乙醇戒断的“致焦虑”反应。 精神药理学。 1991;103:227-232。 [考研]
6. 贝克尔。 先前乙醇戒断事件的数量与随后的戒断性癫痫发作的严重程度之间的正相关关系。 精神药理学。 1994;116:26-32。 [考研]
7. Bester H,Menendez L,Besson JM,Bernard JF。 Spino(trigemino)parabrachiohypothalamic pathway:参与疼痛过程的电生理学证据。 J神经生理学。 1995;73:568-585。 [考研]
8. Breese GR,Overstreet DH,Knapp DJ,Navarro M.先前多次乙醇提取可增强压力引起的焦虑样行为:CRF抑制1–和苯二氮卓受体拮抗剂和5-HT1a- 受体激动剂。 神经精神药理学。 2005;30:1662-1669。 [PMC免费文章] [考研]
9. Cahill L,Haier RJ,Fallon J,Alkire MT,Tang C,Keator D,Wu J,McGaugh JL。 编码中的杏仁核活动与情绪信息的长期,自由回忆相关。 Proc Natl Acad Sci USA。 1996;93:8016-8021。 [PMC免费文章] [考研]
10. Carr GD,Fibiger HC,Phillips AG。 条件性地方偏好作为药物奖励的衡量标准。 在:Liebman JM,Cooper SJ,编辑。 奖励的神经药理学基础。 卷。 1。 纽约:牛津大学出版社; 1989。 pp.264-319。 系列题目:实验精神药理学专题。
11. 康威马。 Flashbulb记忆。 新泽西州希尔斯代尔:Lawrence Erlbaum; 1995。
12. 戴维斯WM,史密斯SG。 条件强化物在寻求药物行为的启动,维持和消失中的作用。 Pavlovian J Biol Sci。 1976;11:222-236。
13. 戴维斯WM,史密斯SG。 条件强化作为药物奖赏性质的衡量标准。 在:Bozarth MA,编辑。 评估滥用药物增强特性的方法。 纽约:Springer-Verlag; 1987。 pp.199-210。
14. Di Chiara G,Bassareo V,Fenu S,De Luca MA,Spina L,Cadoni C,Acquas E,Carboni E,Valentini V,Lecca D. Dopamine和吸毒成瘾:伏隔核壳连接。 神经药理学。 2004;47(suppl 1):227-241。 [考研]
15. Doyon WM,York JL,Diaz LM,Samson HH,Czachowski CL,Gonzales RA。 在口服乙醇自我给药的完成阶段期间伏核中的多巴胺活性。 Alco Clin Exp Res。 2003;27:1573-1582。 [考研]
16. Dworkin SI,Guerin GF,Co C,Goeders NE,Smith JE。 伏隔核的6-羟基多巴胺损伤对静脉内吗啡自我给药的影响不足。 Pharmacol Biochem Behav。 1988;30:1051-1057。 [考研]
17. Everitt BJ,Wolf ME。 精神运动兴奋剂成瘾:神经系统的视角。 J Neurosci。 2002;22:3312-3320。 错误:22(16):1a。 [考研]
18. Ferry B,Roozendaal B,McGaugh JL。 α1-肾上腺素能受体参与基底外侧杏仁核调节记忆储存。 Eur J Pharmacol。 1999;372:9-16。 [考研]
19. Funk CK,O'Dell LE,Crawford EF,Koob GF。 杏仁核中央核内的促肾上腺皮质激素释放因子介导在撤回的乙醇依赖性大鼠中增强的乙醇自我给药。 J Neurosci。 2006;26:11324-11332。 [考研]
20. Gallagher M,Kapp BS,Musty RE,Driscoll PA。 记忆形成:杏仁核中特定神经化学系统的证据。 科学。 1977;198:423-425。 [考研]
21. George O,Ghozland S,Azar MR,Cottone P,Zorrilla EP,Parsons LH,O'Dell LE,Richardson HN,Koob GF。 CRF-CRF1系统激活介导戒断诱导的尼古丁依赖性大鼠中尼古丁自我给药的增加。 Proc Natl Acad Sci USA。 2007;104:17198-17203。 [PMC免费文章] [考研]
22. Goldberg SR,Gardner ML。 二阶时间表:由与药物自我管理相关的简短环境刺激控制的扩展行为序列。 在:汤普森T,约翰逊CE,编辑。 人类药物依赖的行为药理学。 卷。 37。 Rockville MD:国家药物滥用研究所; 1981。 pp.241-270。 系列题目:NIDA研究专着。
23. Goldberg SR,Kelleher RT。 通过在松鼠和恒河猴中定期注射可卡因来控制行为。 J Exp Anal Behav。 1976;25:93-104。 [PMC免费文章] [考研]
24. Greenwell TN,Funk CK,Cottone P,Richardson HN,Chen SA,Rice K,Lee MJ,Zorrilla EP,Koob GF。 促肾上腺皮质激素释放因子-1受体拮抗剂减少长期但非短途接种大鼠的海洛因自我给药。 Addict Biol。 2009 在新闻。
25. Grobin AC,Matthews DB,Devaud LL,Morrow AL。 GABA的作用A 受体在乙醇的急性和慢性作用下。 精神药理学。 1998;139:2-19。 [考研]
26. Hatfield T,McGaugh JL。 输注到基底外侧杏仁核的去甲肾上腺素增强了空间水迷宫任务中的保留。 Neurobiol学习记忆。 1999;71:232-239。 [考研]
27. Hernandez G,Hamdani S,Rajabi H,Conover K,Stewart J,Arvanitogiannis A,Shizgal P.长期奖励大鼠内侧前脑束的刺激:神经化学和行为后果。 Behav Neurosci。 2006;120:888-904。 [考研]
28. Heyser CJ,Roberts AJ,Schulteis G,Koob GF。 阿片拮抗剂的中枢给药减少了大鼠口服乙醇的自我给药。 Alco Clin Exp Res。 1999;23:1468-1476。 [考研]
29. Kalivas PW,McFarland K,Bowers S,Szumlinski K,Xi ZX,Baker D. Glutamate对可卡因的传播和成瘾。 在:Moghaddam B,Wolf ME,编辑。 谷氨酸和认知和动机的紊乱。 卷。 1003。 纽约:纽约科学院; 2003。 pp.169-175。 系列题目:纽约科学院年刊。
30. Kalivas PW,O'Brien C.药物成瘾作为分期神经可塑性的病理学。 神经精神药理学。 2008;33:166-180。 [考研]
31. Kenny PJ,Chen SA,Kitamura O,Markou A,Koob GF。 条件退出会驱使海洛因消耗并降低奖励敏感度。 J Neurosci。 2006;26:5894-5900。 [考研]
32. Koob GF。 滥用药物:解剖学,药理学和奖励途径的功能。 趋势Pharmacol Sci。 1992;13:177-184。 [考研]
33. Koob GF。 促肾上腺皮质激素释放因子,去甲肾上腺素和压力。 生物学精神病学。 1999;46:1167-1180。 [考研]
34. Koob GF。 动机的全能观:对精神病理学的影响。 在:Bevins RA,Bardo MT,编辑。 药物滥用病因学中的动机因素。 卷。 50。 林肯NE:内布拉斯加大学出版社; 2004。 pp.1-18。 系列题目:内布拉斯加州动机研讨会。
35. Koob GF。 成瘾的神经生物学:与诊断相关的神经适应观点。 瘾。 2006;101(suppl 1):23-30。 [考研]
36. Koob GF。 大脑压力系统在成瘾中的作用。 神经元。 2008;59:11-34。 [PMC免费文章] [考研]
37. Koob GF。 成瘾的强迫性黑暗面的神经生物学基质。 神经药理学。 2009;56(suppl 1):18-31。 [PMC免费文章] [考研]
38. Koob GF,Bloom FE。 药物依赖的细胞和分子机制。 科学。 1988;242:715-723。 [考研]
39. Koob GF,Everitt BJ,Robbins TW。 奖励,动机和成瘾。 在:Squire LG,Berg D,Bloom FE,Du Lac S,Ghosh A,Spitzer N,编辑。 基础神经科学。 3。 Amsterdam:Academic Press; 2008。 pp.987-1016。
40. Koob GF,Heinrichs SC。 促肾上腺皮质激素释放因子和尿皮质素在压力源行为反应中的作用。 Brain Res。 1999;848:141-152。 [考研]
41. Koob GF,Le Moal M.药物滥用:快感稳态失调。 科学。 1997;278:52-58。 [考研]
42. Koob GF,Le Moal M.药物成瘾,奖励失调和动态平衡。 神经精神药理学。 2001;24:97-129。 [考研]
43. Koob GF,Le Moal M.奖励神经电路的可塑性和吸毒成瘾的“黑暗面”。 Nat Neurosci。 2005;8:1442-1444。 [考研]
44. Koob GF,Le Moal M.成瘾中对手动机过程的神经生物学机制。 Phil Trans皇家学会B Biol Sci。 2008a;363:3113-3123。
45. Koob GF,Le Moal M. Addiction和大脑反向系统。 Ann Rev Psychol。 2008b;59:29-53。 [考研]
46. Koob GF,Zorrilla EP。 促肾上腺皮质激素释放因子-1拮抗剂。 药物Discov今天Ther Strat。 2009 提交。
47. Kornetsky C,Esposito RU。 大疱性药物:对大脑奖赏途径的影响。 Fed Proc。 1979;38:2473-2476。 [考研]
48. Kreek MJ,Koob GF。 药物依赖:大脑奖赏途径的压力和失调。 药物酒精依赖。 1998;51:23-47。 [考研]
49. LaLumiere RT,Buen TV,McGaugh JL。 训练后的基底内侧杏仁核输注去甲肾上腺素增强记忆的巩固以进行情境恐惧条件反射。 J Neurosci。 2003;23:6754-6758。 [考研]
50. Le Doux JE,Iwata J,Cicchetti P,Reis DJ。 中央杏仁核的不同投射介导条件性恐惧的自主和行为相关性。 J Neurosci。 1988;8:2517-2529。 [考研]
51. Markou A,Koob GF。 颅内自我刺激阈值作为奖励的衡量标准。 在:Sahgal A,编辑。 行为神经科学:一种实用的方法。 卷。 2。 牛津:IRL出版社; 1993。 pp.93-115。
52. Markou A,Weiss F,Gold LH,Caine SB,Schulteis G,Koob GF。 药物渴望的动物模型。 精神药理学。 1993;112:163-182。 [考研]
53. Mason BJ,Light JM,Escher T,Drobes DJ。 正性和负性情感刺激和饮料线索对非寻求治疗酗酒者的渴望测量的影响。 精神药理学。 2008;200:141-150。 [PMC免费文章] [考研]
54. McEwen BS。 Allostasis和allostatic load:对神经精神药理学的影响。 神经精神药理学。 2000;22:108-124。 [考研]
55. McGaugh JL。 内存整合和杏仁核:系统视角。 趋势神经科学。 2002;25:456。 [考研]
56. McGaugh JL。 杏仁核调节情绪激动体验记忆的巩固。 Ann Rev Neurosci。 2004;27:1-28。 [考研]
57. Merchenthaler I,Vigh S,Petrusz P,Schally AV。 促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)在大鼠脑内的免疫细胞化学定位。 Am J Anat。 1982;165:385-396。 [考研]
58. Merlo-Pich E,Lorang M,Yeganeh M,Rodriguez de Fonseca F,Raber J,Koob GF,Weiss F.在束缚应激和乙醇戒断期间,清醒大鼠杏仁核中细胞外促肾上腺皮质激素释放因子样免疫反应性水平的增加通过微透析。 J Neurosci。 1995;15:5439-5447。 [考研]
59. Miranda MI,LaLumiere RT,Buen TV,Bermudez-Rattoni F,McGaugh JL。 基底外侧杏仁核中的去甲肾上腺素能受体的阻断损害了味觉记忆。 Eur J Neurosci。 2003;18:2605-2610。 [考研]
60. 迈尔斯RD。 通过边缘系统中的THP反应位点揭示的调节饮酒的大脑中的解剖“电路”。 酒精。 1990;7:449-459。 [考研]
61. Nestler EJ。 成瘾有共同的分子途径吗? Nat Neurosci。 2005;8:1445-1449。 [考研]
62. 奥布莱恩CP。 人类麻醉药成瘾条件因素的实验分析。 Pharmacol Rev. 1975;27:533-543。 [考研]
63. O'Brien CP,Testa J,O'Brien TJ,Brady JP,Wells B.条件性人类麻醉剂撤出。 科学。 1977;195:1000-1002。 [考研]
64. Olds J,Milner P.通过电刺激隔膜区域和大鼠脑的其他区域产生的正强化。 J Comp Physiol Psychol。 1954;47:419-427。 [考研]
65. Olive MF,Koenig HN,Nannini MA,Hodge CW。 在乙醇戒断期间,纹状体末端床核内的细胞外CRF水平升高,随后乙醇摄入减少。 Pharmacol Biochem Behav。 2002;72:213-220。 [考研]
66. Pettit HO,Ettenberg A,Bloom FE,Koob GF。 伏隔核中多巴胺的破坏选择性地减弱可卡因而不是大鼠中的海洛因自我给药。 精神药理学。 1984;84:167-173。 [考研]
67. 价格DD。 ononon找on找on似on似onon似ononon似ononon似似onon似on似似似似找onon似似似件似似找似找件找件找件onon似似on似onon似似找on似找件似似似似找件 Mol Interv。 2002;2:392-403。 [考研]
68. Rassnick S,Heinrichs SC,Britton KT,Koob GF。 将促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂显微注射到杏仁核的中央核中逆转了乙醇戒断的致焦虑样作用。 Brain Res。 1993a;605:25-32。 [考研]
69. Rassnick S,Stinus L,Koob GF。 伏隔核和中脑边缘多巴胺系统的6-羟基多巴胺损伤对大鼠口服乙醇自我给药的影响。 Brain Res。 1993b;623:16-24。 [考研]
70. Rimondini R,Arlinde C,Sommer W,He​​ilig M.间歇性接触酒精后,大鼠脑内自愿乙醇消耗和转录调节的持续增加。 FASEB J. 2002;16:27-35。 [考研]
71. Roberto M,Madamba SG,Stouffer DG,Parsons LH,Siggins GR。 乙醇依赖性大鼠中央杏仁核中GABA释放增加。 J Neurosci。 2004;24:10159-10166。 [考研]
72. Roberts AJ,Heyser CJ,Cole M,Griffin P,Koob GF。 依赖史后饮酒过量:动态模型的动态平衡。 神经精神药理学。 2000;22:581-594。 [考研]
73. Roelofs SM。 过度通气,焦虑,渴望酒精:亚急性酒精戒断综合症。 酒精。 1985;2:501-505。 [考研]
74. Roozendaal B,Castello NA,Vedana G,Barsegyan A,McGaugh JL。 基底外侧杏仁核的去甲肾上腺素能激活调节物体识别记忆的巩固。 Neurobiol学习记忆。 2008a;90:576-579。 [PMC免费文章] [考研]
75. Roozendaal B,Quirarte GL,McGaugh JL。 糖皮质激素与基底外侧杏仁核β-肾上腺素受体-cAMP / cAMP / PKA系统相互作用,影响记忆巩固。 Eur J Neurosci。 2002;15:553-560。 [考研]
76. Roozendaal B,Schelling G,McGaugh JL。 基底外侧杏仁核中的促肾上腺皮质激素释放因子通过与β-肾上腺素受体-cAMP途径的相互作用增强记忆巩固:依赖于糖皮质激素受体激活。 J Neurosci。 2008b;28:6642-6651。 [PMC免费文章] [考研]
77. Roy A,Pandey SC。 慢性乙醇暴露后乙醇戒断过程中大鼠脑结构中神经肽Y蛋白的细胞表达下降。 Alco Clin Exp Res。 2002;26:796-803。 [考研]
78. 罗素MAH。 什么是依赖? 在:Edwards G,编辑。 药物和药物依赖。 列克星敦MA:Lexington Books; 1976。 pp.182-187。
79. Schindler CW,Panlilio LV,Goldberg SR。 动物药物自我管理的二阶时间表。 精神药理学。 2002;163:327-344。 [考研]
80. Schulteis G,Ahmed SH,Morse AC,Koob GF,Everitt BJ。 调理和阿片戒断:杏仁核将中性刺激与克服药物成瘾的痛苦联系在一起。 的性质。 2000;405:1013-1014。 [考研]
81. Schuster CR,Thompson T.自我管理和对药物的行为依赖。 Ann Rev Pharmacol Toxicol。 1969;9:483-502。
82. Schuster CR,Woods JH。 与吗啡强化有关的刺激的条件增强作用。 Int JAddict。 1968;3:223-230。
83. 参见RE,Fuchs RA,Ledford CC,McLaughlin J. Drug addiction,复发和杏仁核。 在:Shinnick-Gallagher P,Pitkanen A,Shekhar A,Cahill L,编辑。 找件找on找似on找似似找on似找on似找on找找件找on似on似件似找件似找找件似找on似找似似似似似找件找似似找件似似似似找件似似件似找件似找件似件 卷。 985。 纽约:纽约科学院; 2003。 pp.294-307。 系列题目:纽约科学院年刊。
84. Shaw-Lutchman TZ,Barrot M,Wallace T,Gilden L,Zachariou V,Impey S,Duman RS,Storm D,Nestler EJ。 在纳曲酮沉淀的吗啡戒断期间cAMP反应元件介导的转录的区域和细胞作图。 J Neurosci。 2002;22:3663-3672。 [考研]
85. Specio SE,Wee S,O'Dell LE,Boutrel B,Zorrilla EP,Koob GF。 CRF1 受体拮抗剂减弱大鼠中升级的可卡因自我给药。 精神药理学。 2008;196:473-482。 [PMC免费文章] [考研]
86. Sterling P,Eyer J. Allostasis:一种解释唤醒病理学的新范例。 在:Fisher S,Reason J,编辑。 生活压力,认知和健康手册。 奇切斯特:约翰威利; 1988。 pp.629-649。
87. Stewart J.条件刺激控制阿片和兴奋剂药物的行为激活作用的敏感表达。 似找似on找on找似找on似找找件找件找on似找似似似找似找件似找找件似件似找件似似件件on似似找件似似似似找件似似找件似似似找件on找件找件找件件 学习和记忆:行为和生物学基质。 新泽西州希尔斯代尔:Lawrence Erlbaum; 1992。 pp.129-151。
88. Stewart J,de Wit H.恢复吸毒行为,作为评估药物激励动机特性的方法。 在:Bozarth MA,编辑。 评估滥用药物增强特性的方法。 纽约:Springer-Verlag; 1987。 pp.211-227。
89. Stewart J,Eikelboom R.条件药物效应。 在:Iversen LI,Iversen SD,Snyder SH,编辑。 行为药理学的新方向。 卷。 19。 纽约:Plenum Press; 1987。 pp.1-57。 系列名称:精神药理学手册。
90. Swerdlow NR,Gilbert D,Koob GF。 条件性药物对空间偏好的影响:批判性评价。 在:Boulton AA,Baker GB,Greenshaw AJ,编辑。 精神药理学。 卷。 13。 Clifton NJ:Humana Press; 1989。 pp.399-446。 系列标题:神经方法。
91. Ungless MA,Whistler JL,Malenka RC,Bonci A.体内单一可卡因暴露诱导多巴胺神经元的长期增强。 的性质。 2001;411:583-387。 [考研]
92. Vaccarino FJ,Bloom FE,Koob GF。 伏隔核阿片受体的阻断减弱了大鼠的静脉内海洛因奖赏。 精神药理学。 1985;86:37-42。 [考研]
93. Valdez GR,Koob GF。 促肾上腺皮质激素释放因子和神经肽Y系统的动态平衡和失调:对酒精中毒的发展的影响。 Pharmacol Biochem Behav。 2004;79:671-689。 [考研]
94. van der Kooy D.地方调理:评估药物动机特性的简单而有效的方法。 在:Bozarth MA,编辑。 评估滥用药物增强特性的方法。 纽约:Springer-Verlag; 1987。 pp.229-240。
95. Volkow ND,Fowler JS,Wang GJ。 上瘾的人类大脑:成像研究的见解。 J Clin Invest。 2003;111:1444-1451。 [PMC免费文章] [考研]
96. Vorel SR,Ashby CR,Jr,Paul M,Liu X,Hayes R,Hagan JJ,Middlemiss DN,Stemp G,Gardner EL。 多巴胺D3受体拮抗剂抑制大鼠中可卡因寻求和可卡因增强的脑奖励。 J Neurosci。 2002;22:9595-9603。 [考研]
97. Weiss F,Markou A,Lorang MT,Koob GF。 在无限制进入自我给药后,可卡因戒断期间伏隔核中的基底细胞外多巴胺水平降低。 Brain Res。 1992;593:314-318。 [考研]
98. Zimmerman JM,Rabinak CA,McLachlan IG,Maren S.杏仁核的中心核对于在过度训练后获得和表达有条件的恐惧是必不可少的。 学习记忆。 2007;14:634-644。 [PMC免费文章] [考研]
99. Zorrilla EP,Koob GF。 CRF的治疗潜力1 焦虑的拮抗剂。 专家Opin Investig Drugs。 2004;13:799-828。