成瘾神经生物学和治疗意义(2003)

评论:我选择了这篇社论,因为它相对容易理解并且结构合理。 它列出了所有基础知识,并讨论了个别药物。 请记住,所有成瘾,无论是色情,毒品还是赌博,都涉及相同的潜在机制和神经通路。


全面研究:成瘾的神经生物学和治疗的意义

  1. ANNE LINGFORD-HUGHES,MRCPsych
  2. 大卫坚果,FRCPsych

+ 作者联盟


  1. 英国布里斯托尔大学医学院
  1. Anne Lingford-Hughes博士,布里斯托尔大学医学院精神药理学部,布里斯托尔BS8 1TD,英国。 电话:0117 925 3066; 传真:0117 927 7057; 电子邮件: [电子邮件保护]
  • AL-H。 是英国酒精论坛的成员,该论坛获得了默克-利法(阿坎膦酸酯生产商)的基金会资助,并获得了许多制药公司的酬金,以参加会议,演讲和咨询。 DN已从不列颠尼亚,葛兰素史克,默克-利法和Reckitt&Coleman获得了酬金,以进行讲座和咨询。

滥用药物和酒精会在个人和社会层面造成巨大伤害。 通过使用诸如神经成像和基因靶向以及特异性受体激动剂和拮抗剂的可用性等方法,我们对这些疾病的神经药理学的理解正在增加。 我们的目标是描述一些可能为治疗进展提供信息的有趣的新发现。

多巴胺能途径

积分

在过去的20年代,人们对​​中脑边缘多巴胺能系统产生了极大的兴趣。 大多数滥用药物(苯二氮卓类药物除外)会增加多巴胺。 人们普遍认为,伏隔核中多巴胺水平的增加是调节滥用药物的奖赏效果或积极强化的关键(Koob和Le Moal,2001年)。 仍有证据支持这一点。 例如,酒精和吗啡在缺乏D的小鼠中不再有益2 受体(D.2 敲除小鼠; 马尔多纳多 , 1997; Risinger , 2000)。 在人类中,Volkow (1999)在一系列使用可卡因或哌甲酯的神经影像学研究中表明,大脑中多巴胺水平升高与欣快感和愉悦感有关。 有趣的是,低水平的多巴胺D2 在未经药物治疗的个体中,哌醋甲酯后的受体与快乐有关,而高受体水平则与不愉快的感觉有关。 这项研究让我们深入了解神经生物学在解释为什么某些人的药物使用是令人愉快的并且可能被重复以及其他人不愉快而不重复的作用。

预期

多巴胺在成瘾中的作用现在被认为是预期和戒断的关键。 在一系列优雅的实验中,舒尔茨(2001)发现在受过训练的灵长类动物中,可以将一种提示与愉悦的经历(食物)联系起来,在提示而不是食物中可以看到增加的多巴胺能活性。 如果没有食物,多巴胺能功能下降。 多巴胺能降低的功能被认为与消极情绪(例如烦躁不安)有关。 因此,具有成瘾的个体可能看到“提示”(例如,公共场所,镜子或针)并且如果他们选择的药物不可用则可能感到烦躁,这可能增加获得药物的动力。

撤离

在许多滥用药物的戒断和早期戒断中已经观察到多巴胺能功能降低。 可卡因,鸦片制剂和酒精成瘾的神经影像学研究显示,多巴胺D水平降低2 受体,在禁欲期间可能会恢复到一定程度,但已被证明可持续数月(沃尔科夫 , 1999)。 禁欲的早期阶段与渴望水平升高,寻求药物和复发风险相关,并且低多巴胺能功能可能起到中介作用。 据推测,由选择的药物产生的多巴胺释放可以缓解戒断,尽管尚未对其进行研究。

药物治疗(表1)

表1  

针对这些药物的滥用药物和药理学方法(当前和理论)的分子靶点

由于成瘾的多巴胺能奖励系统的优势,这已成为药物治疗的目标,但结果好坏参半。 例如,一种策略是阻止可卡因与多巴胺转运蛋白位点的结合(Nutt,1993)。 在可卡因成瘾中,D的多巴胺能部分激动剂的发展3 受体,如BP-897,目前有一些承诺。 在大鼠中,BP-897抑制可卡因寻求行为以响应线索(皮拉 , 1999)。 作为部分激动剂,该药物刺激D3 受体足以阻止撤离,但不足以引起“高”或获得回报。 目前正处于1试验阶段。

一种影响多巴胺能系统的药物,已被证实有效治疗尼古丁成瘾的是安非他酮(Jorenby , 1999)。 这种影响背后的确切机制仍然需要充分表征; 然而,已经表明安非他酮通过作为摄取抑制剂增加多巴胺和去甲肾上腺素水平(阿谢尔 , 1995).

参与奖励的相关系统

我们对其他涉及奖励并可能调节多巴胺能活性的神经递质系统的理解为药物治疗提供了进一步的目标。

阿片类药物

阿片类药物系统有三种受体亚型:mu,kappa和delta。 mu亚型似乎是鸦片成瘾的关键:对于缺乏这种受体的小鼠,吗啡不再有益或增强(Kieffer,1999)。 此外,在这些动物中未见到吗啡戒断综合征。 神经影像学研究表明,μ阿片受体水平的改变可能是成瘾的基础。 使用[11C] - 卡芬太尼正电子发射断层扫描(PET)标记大脑中的μ阿片受体,Zubieta (2000)在最近吸食可卡因或阿片类药物的人类中发现前扣带回的受体水平增加。 这可能反映了μ阿片受体水平升高或内源性阿片类药物水平降低。 在任何一种情况下,都可能导致渴望。

成瘾中kappa和δ阿片受体的作用也很明显。 与μ受体不同,κ受体刺激可降低伏隔核中的多巴胺功能。 这可能会导致烦躁不安。 在动物模型中,δ拮抗剂可以减少酒精的自我给药,这表明该受体在增强中也起着关键作用。

纳曲酮是一种长效阿片拮抗剂。 它在阿片成瘾中的用途是基于其拮抗阿片类药物的任何作用的能力。 然而,在酒精中毒中,纳曲酮的功效被认为是其能够阻断酒精释放的内啡肽的作用并调节快感的结果(Herz,1997).

谷氨酸

谷氨酸是大脑的主要兴奋性神经递质,它具有三种受体-离子通道 N - 甲基-D-天冬氨酸(NMDA),α-氨基-3-羟基-5-甲基 - 异恶唑-4-丙酸酯(AMPA)和红藻氨酸盐 - 以及另一个与G蛋白偶联的受体家族和第二个(代谢型) )信使系统。 来自前额皮质和杏仁核的谷氨酸能神经元投射到中脑边缘的奖赏途径上,从中产生相互的多巴胺能预测(Louk , 2000)。 有证据表明,从前额皮质到伏隔核的谷氨酸能投射在恢复兴奋剂寻求行为中发挥作用。

NMDA受体与尼古丁,乙醇,苯二氮卓和大麻素成瘾有关(沃尔夫,1998)。 例如,NMDA拮抗剂抑制对可卡因和苯丙胺等兴奋剂的敏感(即增强的反应)和阿片类依赖的发展。 由于其心理模拟特性(参见氯胺酮,苯环利定),并非所有NMDA拮抗剂在临床上都是有用的。 尽管如此,美金刚是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂,用于治疗神经系统疾病,最近已被证明可减轻纳洛酮诱导的阿片类药物成瘾者的戒断(Bisaga , 2001).

最近有证据表明其他谷氨酸受体(如代谢型受体)的重要作用可能与多巴胺能系统无关。 在缺乏代谢型谷氨酸能受体的mGlu5亚型的小鼠中,可卡因仍然增加伏隔核中的多巴胺; 但是小鼠不会自我管理可卡因或表现出增加的运动活动(Chiamulera , 2001).

大麻

阿片类药物和大麻素具有一些药理学特性,可产生镇静,体温过低和抗伤害感受等作用。 此外,人们越来越认识到鸦片大麻素相互作用在药物成瘾中很重要,尽管它们的确切性质仍有待表征。 大麻中最有效的大麻素是Δ 9 - 四氢大麻酚(Δ9-THC)(Ashton,2001)。 大麻素已被证明可以增加阿片类药物的合成和/或释放(曼萨纳雷斯 , 1999)。 这可以解释为什么阿片拮抗剂阻断大麻的某些作用并诱导Δ的退缩9-THC依赖性大鼠,或相反,为什么大麻可以减少阿片戒断。

有两种大麻素受体:CB1 在大脑中,内源性化合物是anandamide,和CB2 对免疫细胞。 CB1 受体广泛分布于整个大脑,尤其是大脑皮质,海马,小脑,丘脑和基底神经节(Ameri,1999)。 在缺乏CB的小鼠中1 对吗啡和大麻素而非可卡因的受体,奖赏和戒断反应减少(Ledent , 1999; 马丁 , 2000)。 这表明CB1 受体不仅依赖于大麻素,还依赖于阿片类药物。 结果,CB1 激动剂可能在治疗阿片成瘾方面具有临床效用。

CB的发展1 受体拮抗剂,SR141716A(里纳尔迪,卡莫纳 , 1995),不仅加速研究大麻素,还提供了可能的治疗方法。 这种拮抗剂可以阻止吸食大麻的生理和心理影响,因此对大麻来说可能是纳曲酮对海洛因的影响。

酒精提取:谷氨酸的作用

酒精中毒的神经生物学涉及许多不同的神经递质,但关键是γ-氨基丁酸(GABA) - 神经系统和谷氨酸能系统(Nutt,1999)。 在酒精戒断中,谷氨酸能NMDA功能增加,并且被认为通过增加钙的方式参与癫痫发作和细胞死亡。2+ 通过其渠道和低镁流入2+。 海马似乎是这种谷氨酸能机能亢进的关键部位。 阿朴酸,一种牛磺酸衍生物,越来越多地用于保持戒酒,因为它已被证明可以提高戒酒率。 阿坎酸如何达到其治疗效果尚未完全表征; 它拮抗NMDA受体(可能通过多胺位点)。 阿坎酸还可降低谷氨酸水平,并可能具有神经保护作用(Dahchour和De Witte,2000年)。 如果在人类中发生这种神经保护作用,这将对治疗酒精中毒产生重要影响; 目前一些工人主张用解毒剂开始阿坎酸。

阿片依赖:还涉及其他神经传递系统?

如上所述,μ阿片受体在鸦片制剂奖赏中起关键作用,但阿片耐受,依赖和戒断的许多机制仍然是难以捉摸的。 由于阿片受体可能不随慢性鸦片剂暴露而改变,因此受体的“下游”变化可能更为关键。 例如,在阿片戒断中可见去甲肾上腺素过度活性,可用α治疗2 激动剂如洛非西定或可乐定(斯特朗 , 1999).

在阿片类药物成瘾的治疗中,美沙酮是最常用的处方药,尽管丁丙诺啡的使用正在增加。 美沙酮(如海洛因)是mu受体的完全激动剂,而丁丙诺啡是μ部分激动剂。 部分激动剂在最大受体占有率下产生较低水平的反应。 此外,当部分激动剂占据受体时,较少的可用于完全激动剂(例如海洛因)。 因此,部分激动剂起拮抗剂的作用。 因此,丁丙诺啡会刺激μ阿片受体,但不是最大的(因此,过量服用呼吸抑制的风险较小),并且还可以防止海洛因在“最重要”上的影响。 此外,其较长的半衰期允许少于每日给药,这是监督消费的优势。

ECSTASY:5-HT系统和神经毒性

迷魂药(3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺或MDMA)及其衍生物MDA(Adam)和MDEA(Eve)具有兴奋剂和致幻剂特性。 急性地,MDMA通过刺激释放和抑制摄取来增加5-羟色胺(5-HT或血清素)水平,并且在较小程度上增加多巴胺水平。

动物研究表明,摇头丸及其衍生物对血清素能神经元具有神经毒性(MDA> MDMA> MDEA),但在人体内是否发生以及在多大程度上发生相同,仍存在争议(开机 , 2000)。 使用PET和单光子发射断层扫描(SPET)测量常规重度摇头丸使用者5-HT转运蛋白水平的神经影像学研究报告水平降低。 然而,关于示踪剂,血流量的贡献和受试者选择的方法论问题必然限制了这些结论(森普尔 , 1999; Reneman , 2001)。 有一些证据表明使用摇头丸的个体的认知障碍可能会在长期使用一段时间后持续存在,并且不清楚这些是否随时间变化是多么可逆。 在动物模型中,氟西汀已被证明具有神经保护作用,显然是通过阻止对5-HT神经元的狂喜摄取,但尚不清楚这种保护作用是否发生在人类身上。

GABAERGIC系统:对于理念的目标

作用于该系统的最广泛滥用的药物组是苯并二氮杂卓。 这些调节GABA-苯并二氮杂受体,增加GABA的作用,因此导致大脑中更大的抑制活性(Nutt&Malizia,2001年)。 与其他滥用药物相比,苯二氮卓类药物不会增加中脑边缘系统中的多巴胺释放。 滥用这些药物可能是由于耐药性的发展导致如果不服用这些药物就会导致戒断。 在服用大剂量苯二氮卓类药物成瘾的情况下,苯二氮卓类药物依赖性不同于长期使用处方苯二氮卓类药物治疗焦虑症的情况。

γ-羟基丁酸酯(GHB)是一种短链脂肪酸,除其他作用外,还可增强GABA能功能。 GHB抑制中枢神经系统活动,是一种镇静剂,但也是欣快性的,可能与多巴胺的增加有关(Nicholson&Balster,2001年)。 它越来越多地被用作“休闲俱乐部药物”,人们越来越关注其安全性,特别是当与酒精结合使女性易受性侵犯时。

结论

随着成瘾症的神经生物学变得更加清晰,这是令人兴奋的令人兴奋的时期。 这种表征不仅可以更好地理解人们为什么会成瘾,以及在经过一段时间的滥用后大脑会发生什么,而且还可以更好地了解当前的药物治疗,并且我们希望开发新的治疗方法。

  • 收到 1月22,2002。
  • 收到修订 月22 2002。
  • 已接受 月29 2002。

参考资料

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