在灵长类动物中进行神经影像学和药物摄取。 （2011）

全面研究

精神药理学（Berl）。 2011 Jul; 216（2）：153-71。 Epub 2011 Mar 1。

Murnane KS，Howell LL。

抽象

合理

神经成像技术已经在我们对吸毒的神经生物学和人类药物成瘾治疗的理解方面取得了重大进展。 神经影像学方法提供了一种强大的转化方法，可以将人类和实验室动物的发现联系起来。

目的

该综述描述了神经影像在理解药物摄取的神经生物学基础方面的效用，并记录了神经影像学，神经化学和行为终点之间可以达到的紧密一致性。

成果

药物与多巴胺和5-羟色胺转运蛋白相互作用的研究 体内 已经确定了与兴奋剂滥用倾向相关的药理作用机制。 神经影像已经确定扩展的边缘系统，包括前额叶皮质和前扣带，作为吸毒的重要神经元电路。 对大脑化学和神经元功能进行主体内纵向评估的能力增强了我们记录由于慢性药物暴露导致的多巴胺D2受体，单胺转运蛋白和前额代谢的长期变化的努力。 参与奖赏回路的区域中多巴胺功能和脑代谢变化的失调与吸毒行为，认知障碍和治疗反应有关。

结论

采用神经影像学的实验设计应考虑充分记录的药物摄取决定因素，包括药代动力学考虑因素，受试者历史和环境变量。 需要考虑的方法学问题包括有限的分子探针，脑活化研究中缺乏神经化学特异性，以及麻醉剂在动物研究中的潜在影响。 然而，这些综合方法应该对理解吸毒行为和药物成瘾治疗具有重要意义。

关键词： PET成像，fMRI，自我管理，脑血流量，脑代谢，多巴胺，5-羟色胺，兴奋剂，可卡因，非人类灵长类动物
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介绍

在50年代已经知道在实验室动物中可以维持吸毒行为。 早期研究检查了吗啡在阿片类依赖性灵长类动物中的作用（Laties 1986; Spragg 1940; 汤普森和舒斯特1964）。 那时，人们认为需要依赖身体依赖来维持实验动物服用药物，并且通过减轻厌恶戒断症状来维持服用药物。 但是，在开创性的研究中， Deneau，Yanagita和Seevers（1969） 据记载，非药物依赖性恒河猴可以获得多种化合物的持续自我给药，包括吗啡，可卡因，乙醇和可待因。 随后在各种条件下用各种各样的药物证实了这一初步证明。 此外，它彻底改变了实验动物吸毒行为的概念化，因为它证明减少或消除厌恶戒断症状不是维持服用药物所必需的。 与研究结果一致，研究通过食物传递维持行为或终止厌恶刺激（Kelleher和Morse 1968），药物自我管理被概念化为源于强化效应。 现在已经充分认识到，吸毒行为取决于一系列变量，包括药物的剂量，药代动力学和神经化学，生物体的历史，环境变量和药物引发的主观效应。

与行为药理学相结合，非侵入性神经影像技术已经在我们对吸毒行为的神经生物学和人类药物成瘾治疗的理解方面取得了重大进展。 神经成像方法具有独特且不同寻常的强度，相同的技术可应用于实验动物和人类受试者，从而允许强大的转化方法，可将人类和实验动物的发现联系起来。 实验动物模型通过允许最初的药物天真受试者和纵向设计来补充人类研究，这些受试者支持表征与慢性药物使用相关的受试者内神经生物学变化。 此外，实验室动物的使用提供了高水平的实验控制和充分记录的药物历史，这两者在人类受试者的研究中可能不是广泛可用的。

大量证据表明，与其他实验动物模型相比，非人灵长类动物神经解剖学，药物反应和行为为药物摄取研究中神经影像学的使用提供了明显的优势。 在吸毒过程中具有重要作用的大脑区域内的组织结构和联系，如纹状体和前额皮质，可能具有灵长类动物特有的特征（哈伯1986; Haber和Fudge 1997; Haber和Knutson 2010; Haber和McFarland 1999）。 如下所述，多巴胺是药物服用中的关键神经递质，啮齿动物和灵长类动物之间的多巴胺投射在皮质神经支配方面存在显着差异（伯杰等人。 1988; 哈伯等人。 2006）。 与啮齿动物相比，非人灵长类动物在几种药物类别的药代动力学和代谢中与人类更相似，包括3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺（MDMA）（班克斯等人。 2007; Weerts等。 2007）。 此外，成像探针的大脑分布甚至在灵长类动物中也表现出一些异质性，这表明当跨越命令进行比较时可能会遇到更大的差异（Yokoyama等。 2010）。 最后，非人类灵长类动物表现出复杂的社会行为，为检查环境对药物增强作用的影响提供了独特的机会（摩根等人。 2002; Nader和Czoty 2005; 纳德等人。 2008).

除少数例外，非人灵长类动物的神经影像学研究采用了正电子发射断层扫描（PET），单光子发射断层扫描（SPECT）或功能磁共振成像（fMRI）。 因此，这些技术将成为当前评论的焦点。 研究人员使用PET和SPECT进行核成像，以确定在人类和非人类灵长类大脑中具有高滥用倾向的药物的行为相关剂量范围和药代动力学。 随着新的放射性示踪剂的发展和成像系统的增强分辨率，核医学技术也被用于表征 体内 滥用药物的神经化学作用，包括对神经递质受体和转运蛋白的作用。 此外，记录良好表征的药物历史的长期神经生物学后果已经导致关于药物成瘾的病理学和治疗的新颖见解。 使用核医学和fMRI技术研究吸毒行为的环境决定因素已取得重大进展。 此外，这些技术已经让我们了解了药物引发的主观效应的神经生物学。

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药理成像

神经成像技术提供了一种微创方法，用于理解药物对中枢神经系统（CNS）功能的影响以及吸毒行为的神经机制。 在PET成像中，目标配体用不稳定的原子同位素进行放射性标记（见 福勒等人。 2007; 菲尔普斯和Mazziotta 1985; 森达等人。 2002）。 探测器阵列和计算机算法绘制放射性示踪剂的来源和浓度。 已经开发了许多用于PET神经成像的放射性示踪剂 体内 测量有效剂量范围，脑药代动力学和脑神经化学。 PET成像优于其他方法的重要优点是放射性示踪剂的化学性质与未标记的配体基本上不同，允许以最小的药理学性质改变来研究功能。 SPECT是一种相关的方法，它使用不同的放射性示踪剂发射单个光子。 由于方法上的差异，与PET成像相比，SPECT成像具有较低的灵敏度和分辨率，并且使用频率较低。

在fMRI中，通常使用强大的静磁场，强烈且快速变化的磁梯度和傅里叶重建技术来研究功能。 使用血氧水平依赖（BOLD）对比的fMRI研究是最广泛使用的，并且通过血液动力学和氧代谢的生理变化推断神经元功能的变化（福克斯1988; Kwong 1992; 小川1992）。 与PET和SPECT相比，fMRI为绘制大脑活动提供了更高的时间和空间分辨率，允许更精确地测量由吸毒行为导致的某些神经生物学变化。 药理学成像简单地定义为在药物施用的背景下使用成像技术，因此已被用于研究滥用药物的急性效应。 在灵长类动物中利用神经影像学的绝大多数药物滥用研究都集中在可卡因和相关兴奋剂上。 因此，目前的审查将侧重于滥用兴奋剂。

药代动力学

药物的药代动力学特性是吸毒行为的重要决定因素。 由于这种给药途径的快速药代动力学，通常通过静脉内药物输注在实验室动物中研究药物摄取行为，这取决于生物体的行为。 调节药物时间进程的简单而直接的方法是改变药物输注的速度。 在这些研究中，输注速度的变化会显着改变吸毒行为。 在一个高度说明性的例子中，恒河猴在不同的会话中以不同的输注速率提供了可卡因自我管理的途径。 随着输注速度减慢，吸毒行为单调下降。 引人注目的是，在最慢的输注速度下，在其他输注速度下维持吸毒行为的一剂可卡因不再这样做。 换句话说，在这种输注速度下，这剂可卡因不再起强化剂的作用（Panlilio等。 1998）。 两只猴子都报告了类似的发现（Woolverton和Wang 2004）和人类受试者（Abreu等人。 2001; Marsch等人。 2001; 尼尔森等人。 2006).

除了研究输注速率变化的研究之外，还通过比较药物与本质上不同的时间过程的作用来确定药物动力学作为药物摄取行为的决定因素。 为此，已经开发了几种可卡因的苯基三萜类似物，其在神经化学和药代动力学效应方面不同。 当神经化学效应与可卡因匹配但药代动力学变量不同时，猴子自我给药的药物起效较慢，作用持续时间比可卡因的作用时间低于自给自足的可卡因（Howell等。 2007; Howell等。 2000; 林赛等人。 2004; Wilcox等。 2002）。 药物生物分布和动力学的PET神经成像有助于更好地理解可卡因和相关兴奋剂的作用机制。 早期研究的重点是麻醉狒狒脑中可卡因结合的分布[11C] - 标记的可卡因（福勒等人。 1989）。 可卡因结合是异质的，但对富含多巴胺转运蛋白（DAT）的纹状体区域显示出一定的选择性。 纹状体可卡因结合受药理剂量的可卡因和DAT抑制剂的预处理抑制，但不受去甲肾上腺素转运蛋白（NET）或血清素转运蛋白（SERT）抑制剂的抑制。 人类受试者中的直接比较显示出与纹状体中最高浓度的结合的类似分布。 随后的一项研究记录了[绑定分布]的显着重叠[11C] - 标记的可卡因和哌甲酯（Volkow等人。 1995）。 重要的是，在由可卡因诱导的VAS的“高”自我报告与纹状体摄取的时间过程之间建立了直接关系（Volkow等人。 1997a）。 随后的一项研究比较了所施用的可卡因DAT占有率 通过 不同的路线（Volkow等人。 2000）。 尽管在所有给药途径中获得了相似的DAT占有率，但起效最快的烟熏可卡因引起VAS“高”的自我报告显着高于鼻内可卡因，再次突出了药代动力学因素在主观上的重要性。可卡因的影响。 总的来说，这些研究表明，药物的大脑分布和动力学强烈预测了药物摄取行为的关键决定因素，包括神经化学和主观效应。

最近，使用[麻醉狒狒将甲基苯丙胺的脑药代动力学与可卡因进行了比较[11C]标记的d-甲基苯丙胺和（ - ）可卡因（福勒等人。 2007）。 结果表明，与可卡因相比，甲基苯丙胺的清除速度较慢，这可能有助于其持久的刺激作用。 最后，将几种可卡因类似物的增强作用与[摄取]的时间过程进行了比较。11C]标记的药物在清醒的恒河猴的壳核（Kimmel等人。 2008）。 可卡因类似物可靠地自我管理，但响应率低于可卡因维持的比率。 重要的是，有一个明显的趋势，即[摄取峰值]的时间之间存在反比关系。11C] - 壳核中标记的药物和接受的静脉输注峰值，使得起效较快的药物相对于较慢发作的药物产生更高水平的反应。 大脑中药物摄取的时间过程与药物诱导的尾状核细胞外多巴胺增加之间也存在密切的对应关系（Czoty等人。 2002; 金斯堡等人。 2005; Kimmel等人。 2008; Kimmel等人。 2007）。 这些研究清楚地表明PET测量生物分布和动力学直接预测药物和跨受试者的药物摄取。 然而，由于这些研究专门研究了兴奋剂的作用，因此在应用于其他药物类别时，这些技术是否有用也尚待确定。

神经化学

药物摄取行为的另一个重要决定因素是所研究药物的潜在神经化学。 通常，各种刺激对行为的强化与神经递质多巴胺有关。 在一项引用最广泛的关于精神运动兴奋剂作用的研究中，显示了一系列可卡因类似物自我给药的效力与它们在DAT的亲和力之间的显着相关性（丽兹等人。 1989）。 这项研究得到了其他研究的支持，表明选择性DAT抑制剂可作为阳性强化剂（Wilcox等。 2002）。 重要的是，这些数据与SERT或NET的选择性抑制剂的作用形成鲜明对比，因为这些化合物尚未被实验室动物自行管理，也没有表现出明显的滥用责任（Howell 2008; Howell和Byrd 1995).

在人类受试者中，与来自非人灵长类动物的数据一致，多巴胺也与服用药物有关。 这些研究主要是使用神经影像学进行的，许多结果与在非人灵长类动物中进行的临床前研究密切相关。 例如，跨受试者，可卡因的主观影响（Volkow等人。 1997a）或哌甲酯（Volkow等人。 1999b）与DAT的占用相关联。 因此，在非人类和人类灵长类动物中，多巴胺能系统与吸毒行为密切相关。 然而，重要的是要注意其他系统，特别是5-羟色胺能和谷氨酸能系统，也可能在吸毒行为中发挥关键作用（Bubar和Cunningham 2006; Howell和Murnane 2008; Kalivas和O'Brien 2008; Kalivas和Volkow 2005).

PET神经影像学最常被用于表征与蛋白质靶标的药物相互作用，这可能与其行为影响有关。 例如，使用[猕猴进行PET成像18F] -FECNT，DAT选择性放射性配体，显示FECNT标记可卡因敏感的结合位点。 此外，与药物剂量在吸毒中的重要性一致，出现行为影响需要产生高水平DAT占用的可卡因剂量（Votaw等。 2002）。 同样，在恒河猴中评估产生显着DAT占据的局部麻醉剂剂量与增强效果之间的关系（Wilcox等。 2005）。 在静脉内给药的二级方案下维持峰值响应率的二甲基卡因的剂量产生DN占据66-82％。 这些值与人类PET成像研究的结果高度一致，该研究发现DAT占据的可卡因剂量在60-77％之间，受试者报告为有益（Volkow等人，1997）。 它们与恒河猴的PET成像数据一致，结果显示65-76％之间的可卡因DAT占有率维持峰值反应率（Wilcox等。 2002).

与二甲基卡因不同，与之前的边际强化效应报告一致（福特和Balster 1977; 约翰逊1980; Wilcox等。 1999; Woolverton 1995普鲁卡因在维持自我管理方面无效，导致DAT占用率在10-41％之间（Wilcox等。 2005）。 但是，无论药物如何， 体内 微透析显示增强效应和DAT占有率与药物诱导的细胞外多巴胺增加密切相关。 这些研究说明了PET成像揭示吸毒行为潜在机制的能力，特别是当它涉及单胺转运蛋白时，它们突出了PET成像在非人灵长类动物中的转化性质的实用性。 为了说明药物服用的已知决定因素与神经影像学研究结果之间的关系，请参阅 表1。 与这些研究结果一致，最近已经表明，当药物的血液水平匹配时，哌嗪猴与人类之间的DAT占有率是高度一致的（Wilcox等。 2008).

表1

吸食行为的已知决定因素与非人类灵长类动物和人类神经影像学研究结果之间的关系

PET神经影像学也被用于研究其他兴奋剂的蛋白质占有率。 例如，直到最近，DAT在苏醒促进药物莫达非尼的行为影响中的作用还没有很好地记录。 与药物摄入中主观效应的重要性一致，许多临床研究表明莫达非尼可以通过减少渴望和可卡因诱发的欣快感的自我报告来改善治疗可卡因依赖的临床结果（安德森等人。 2009; Dackis等人。 2005; Dackis等人。 2003; 哈特等人。 2008）通过可能的DAT介导机制（Volkow等人。 2009; Zolkowska等。 2009）。 为此，最近一项关于恒河猴的研究表明了这一点 体内 莫达非尼在DAT的作用与其他兴奋剂类似，如可卡因（Andersen等人 2010）。 莫达非尼诱导夜间运动刺激作用并恢复先前由可卡因维持的熄灭响应。 莫达非尼的有效剂量导致纹状体中大约60％DAT占据并且细胞外多巴胺水平显着增加，与可卡因剂量可观地维持自我给药后观察到的效果相当（伊藤等人。 2002; Votaw等。 2002; Wilcox等。 2005; Wilcox等。 2002）。 与这些发现一致， 马德拉斯及其同事（2006） 发现莫达非尼（8.0 mg / kg）导致狒狒纹状体中大约占54％DAT。 同样，临床相关剂量的莫达非尼通过阻断人脑中的DAT显着增加细胞外多巴胺水平（Volkow等人。 2009).

通过神经影像学获得的结果提供了关于莫达非尼的作用机制的重要信息，并且显示了在非人灵长类动物中可能与其在人类中的滥用相关的低效DAT相关作用。 实际上，莫达非尼的剂量明显高于临床相关剂量范围，可以维持恒河猴的药物摄入量（Gold and Balster 1996）在某些实验室条件下，人类以比安慰剂更高的速率自我管理莫达非尼（Stoops等人。 2005）。 然而，它在DAT的低效力似乎限制了非人灵长类动物的莫达非尼自我给药（Gold and Balster 1996）及其在人类中的滥用责任（Jasinski 2000; Vosburg等。 2010）。 这些研究共同证明了PET成像能够表征兴奋剂的转运蛋白相关作用及其与吸毒行为的关系。

尽管针对开发用于治疗可卡因滥用的药物进行了广泛的努力，但是目前没有有效的药物疗法在临床上使用。 鉴于DAT在吸毒中的重要作用，开发针对DAT的化合物代表了可卡因滥用药物治疗的合理方法。 在非人类灵长类动物中进行了一系列研究，评估了DAT抑制剂在减少可卡因自我给药中的有效性。 PET神经影像技术可量化行为相关剂量下DAT的占有率，表征脑部药物吸收的时程，并记录药物诱导的脑血流变化作为大脑激活的模型。 选择性DAT抑制剂可有效减少可卡因的摄入，但仅在DAT占有率高（> 70％）时有效。 例如，有效剂量的DAT选择性抑制剂RTI-113剂量依赖性地减少了可卡因维持的应答，产生的DAT占72-84％（Wilcox等，2002）。 用其他DAT选择性抑制剂观察到类似的结果，包括苯基噻吩RTI-177和苯基哌嗪GBR 12909（林赛等人。 2004).

选择性5-羟色胺转运蛋白（SERT）抑制剂也可有效减少可卡因摄入和阻断可卡因诱导的大脑活化和细胞外多巴胺的增加（Czoty等人。 2002; Howell等。 2002; Howell和Wilcox 2002）。 同样，DAT和SERT的混合作用抑制剂RTI-112显着减少恒河猴的可卡因自我给药，剂量达到DAT占有率低于检测限（Lindsey等，2004）。 此外，选择性SERT抑制剂氟西汀或西酞普兰和选择性DAT抑制剂RTI-336的共同给药比单独的RTI-336产生更可靠的可卡因自我给药减少，即使在RTI-336的DAT占有率相当的情况下也是如此（Howell等。 2007）。 类似于其抑制兴奋剂诱导的操作性反应的增加，并且与神经化学在确定药物摄取行为中的重要性一致，似乎5-羟色胺能效应增强了DAT抑制剂对可卡因自我给药的抑制。

放射性标记的配体和内源性神经递质之间的竞争提供了评估药物摄取的神经化学决定因素的替代方法。 具体而言，该技术提供了评估药物诱导的细胞外神经递质浓度变化的有效方法 体内 （见 Laruelle 2000）。 例如，用多巴胺D2受体配体进行SPECT成像[123I] - 狒狒和恒河猴中标记的碘苯甲酰胺（IBZM）记录了苯丙胺诱导的结合位移，表面上是由于药物诱导的细胞外多巴胺升高（Innis等。 1992）。 甲基苯丙胺给药后，狒狒D2受体结合减少与黑长尾猴微透析测定峰值多巴胺释放呈正相关（Laruelle等人。 1997）。 此外，用多巴胺合成抑制剂α-甲基 - 副酪氨酸预处理减弱了苯丙胺诱导的细胞外多巴胺增加和D2受体结合的置换，证实后者的作用是通过多巴胺释放介导的。

PET神经影像学[18F] - 标记氟哌嗪（FCP）作为可逆的D2受体配体，表征兴奋剂诱导的恒河猴多巴胺释放（Mach等人。 1997）。 静脉注射可卡因，苯丙胺，哌甲酯和甲基苯丙胺各自增加了从基底神经节冲洗的FCP率，这与每种药物提高细胞外多巴胺的能力一致。 [11C]标记的raclopride研究狒狒（Dewey等人。 1992; Villemagne等。 1998; Volkow等人。 1999a）和[18F]标记的恒河猴的fallypride研究（Mukherjee等人。 1997）记录了这些效应可以通过几种放射性配体和多种灵长类物种来证明。 因此，药物诱导的放射性配体结合位移是研究其作用的重要工具 体内 药物摄取行为中的神经化学。 然而，重要的是要注意药物的作用机制，放射性配体和内源性神经递质的相对亲和力，特定脑区域的蛋白质密度，以及药物与其代谢物与蛋白质靶标之间的直接相互作用都是重要的考虑因素。影响结果和解释 体内 置换研究。

PET成像也已用于非人灵长类动物，以检查影响多巴胺释放的受体药理学。 在一项研究中，用mGluR1受体拮抗剂2-甲基-6-（苯基乙炔基）吡啶（MPEP）预处理可减弱甲基苯丙胺释放的多巴胺，如[11C] - 标记的MNPA（Tokunaga等人。 2009）。 类似地，mGluR2激动剂LY354740增强了苯丙胺诱发的多巴胺释放，如[11C] - 标记的raclopride（van Berckel等。 2006）。 与生物分布研究类似，通过药物诱导的神经递质水平增加放射性示踪剂的位移可用于研究药物作用的时间过程（Narendran等人。 2007）。 此外，最近已经认识到PET放射性配体的内在功效的重要性。 例如，D2受体激动剂放射性配体MNPA比D2拮抗剂放射性配体raclopride对苯丙胺诱导的多巴胺水平增加更敏感（塞内卡等人。 2006）。 这与先前的一致 细胞/组织 竞争结合工作表明激动剂对激动剂放射性配体标记的受体具有比拮抗剂放射性配体更高的表观亲和力（Sleight等。 1996）。 展望未来，对这些药效学和药代动力学因素的深入理解可能会对介导吸毒行为的神经机制产生新的见解。

Neurocircuitry

PET神经成像和[神经影像学]无创测量脑血流量15O]水提供了表征急性药物诱导的大脑活动变化的有用手段。 例如，在急性静脉注射可卡因后，在清醒的，未经药物治疗的恒河猴中确定了使用PET成像的脑血流功能变化（Howell等。 2001; Howell等。 2002）。 在这些研究中，标准化为全球血流的脑激活图显示可卡因诱导的前额叶皮质激活，尤其是背外侧皮质。 重要的是，相同剂量的选择性SERT抑制剂alaproclate减弱了大脑的激活作用，药物诱导的纹状体多巴胺增加和可卡因的自我给药（Czoty等人。 2002; Howell等。 2002）。 因此，两者之间存在着密切的一致性 体内 药物摄取，神经化学和功能成像的措施。

最近的一项研究是第一次使用PET成像[15O]水记录非人灵长类动物可卡因自我管理期间急性可卡因诱导的大脑活动变化（Howell等。 2010）。 主要激活区域包括前扣带皮层，这是与扩展的边缘系统相关的区域。 此外，类似于报告人类药物相关环境刺激的条件反应的研究，药物相关刺激增加背内侧前额叶皮层的局部脑血流量，表明强大的皮质激活。 与完善的文献一致，报告对可卡因的反应的定量和定性差异取决于药物是被动施用还是自我施用（德沃金等人。 1995; Hemby等人。 1997），这些结果记录了在可能性与非临时药物给药期间由可卡因诱导的脑激活模式的定性差异。 与该文献一致，用2DG放射自显影确定恒河猴自我管理可卡因的大脑代谢作用（Porrino等。 2002）与先前在药物幼稚猴中使用非临时药物给药的实验中获得的结果定性地不同（Lyons等。 1996）。 这些研究强调了临床前模型的重要性，这些模型结合了自愿服用药物，并为吸毒行为的神经电路提供了重要见解。

最近，在实施药理学fMRI以研究非人类灵长类药物的神经电路方面取得了一些成功（Brevard等人。 2006; 詹金斯等人。 2004; Murnane和Howell 2010）。 在麻醉的食蟹猴实验中使用氧化铁纳米颗粒（IRON）技术测量急性静脉注射安非他明后相对脑血容量（rCBV）的变化（詹金斯等人。 2004）。 安非他明在具有高多巴胺受体密度的区域以及相关电路中引起rCBV的显着变化。 rCBV增幅最大的是丘脑旁丘脑，伏隔核，壳核，尾状核，黑质和腹侧被盖区。

为了消除麻醉药的混杂效应，其他雄心勃勃的工作试图通过确定清醒的非人灵长类动物服用药物的神经回路来扩展这些发现。 然而，在清醒动物中进行fMRI成像存在相当大的挑战，因为它本身对于受试者运动比PET成像更敏感，并且需要完全由非铁材料构建的约束设备。 尽管存在这些挑战，但fMRI应该证明在表征系统水平的药物诱导的大脑活动变化方面非常有效。 实际上，与其神经化学效应相似（鲍曼等人。 2008; Murnane等人。 2010），最近的一项研究发现，MDMA激活的大脑区域与中脑边缘和中皮质多巴胺通路的神经支配模式以及中缝起源的5-羟色胺能通路相匹配（Brevard等人。 2006）。 为了进一步支持这些研究结果，我们实验室在恒河猴中使用fMRI的初步数据显示，MDMA产生的大脑激活效应具有相似的复杂模式，具有多巴胺能和5-羟色胺能激活的元素（图1）。 总的来说，结果表明，具有不同作用机制的兴奋剂可以各自诱导对大脑活动的独特影响。 将这些独特的特征与药物自我给药的差异进行比较，可以更好地概念化吸毒行为的神经回路。

图1

左图显示了多巴胺和血清素（蓝色）接受神经支配的区域，通过血清素接受神经支配但多巴胺神经支配很少的区域（绿色），以及含有多巴胺和血清素细胞体的区域 ...

已经在人类受试者中检查了刺激物对脑血流和代谢的急性作用，通常是那些寻求将药物诱导的兴奋的神经元基础定义为药物摄取的决定因素的人。 在急性给予可卡因和相关兴奋剂后，已观察到前扣带回的活化（Breiter等。 1997; Volkow等人。 1999c）和可卡因相关的环境因素（Childress等。 1999; Kilts等。 2001; 马斯等人。 1998; Wexler等。 2001）。 此外，还观察到对可卡因的反应激活了背外侧前额叶皮质（Kufahl等人。 2005）和可卡因提示（格兰特等人。 1996; 马斯等人。 1998）。 在正常受试者中静脉注射哌醋甲酯引起脑代谢的变化（Volkow等人。 1997b）。 具有较高多巴胺D2受体可用性的受试者倾向于显示增加的代谢，而具有较低D2可用性的受试者倾向于显示代谢减少。 在可卡因使用者中观察到类似的结果，其中哌醋甲酯引起的右侧眶额皮质和右侧纹状体的代谢增加与药物渴望有关（Volkow等人。 1999c）。 其他研究人员报告说，急性可卡因给药可增加主要在额叶和顶叶区域的脑血流量（马修等人。 1996).

这些区域效应凸显了集成电路在可卡因成瘾背景下的重要作用。 前扣带，是扩展的边缘系统的一部分，在解剖学上与前额叶皮层和伏隔核相连，并且具有多种功能，包括情绪和认知的整合（Devinsky等人。 1995; Vogt等人。 1992）。 在执行需要工作记忆或目标导向行为的各种认知任务期间，背外侧和背内侧前额叶皮质被激活（Fuster 1997）。 因此，显而易见的是，可卡因的作用超出了边缘系统，以进入复杂认知过程中的大脑区域。

有充分证据表明，可卡因相关线索等环境变量可以有效地引发生理反应和可卡因渴望和戒断的自我报告（Ehrman等。 1992）。 这一发现的一个潜在机制是在背侧纹状体中提示诱导的多巴胺释放（Volkow等人。 2006）。 为支持这一论点，其他人报告了对安非他明线索的腹侧纹状体中多巴胺的释放（Boileau等。 2007）。 有趣的是，通过C11 raclopride的置换测量，可卡因滥用者口服哌醋甲酯可显着增加纹状体中的多巴胺，但除非受试者同时接触可卡因提示，否则不能引起渴望（Volkow等人。 2008）。 同样，药物相关线索已被证明可调节可卡因滥用者兴奋剂的大脑代谢作用。 在一项研究中，当在哌醋甲酯相关线索的存在下给予哌醋甲酯时，可卡因滥用者中哌醋甲酯的大脑代谢作用增强（Volkow等人。 2003）。 当受试者在哌醋甲酯相关线索存在下接受哌醋甲酯时，药物诱导的药物“高”自我报告的增加也更大，并且自我报告测量与脑代谢效应显着相关。 已经报道了对兴奋剂药物经验极少的受试者的类似结果（Volkow等人。 2006）。 因此，神经成像提供了评估通过环境刺激介导药物调节调节的机制的重要手段。

在评估环境变量在药物摄取中的作用的其他工作中，研究人员使用fMRI比较了人类可卡因相关与中性刺激的激活神经回路以及可卡因滥用的历史。 可卡因相关刺激激活了前扣带回和前额叶皮层，这些区域的活动水平预测了自我报告的渴望（马斯等人。 1998）。 一项更严格控制的研究比较了可卡因滥用者和正常对照组中观察可卡因相关刺激，户外自然场景和色情内容的影响（Garavan等。 2000）。 与可卡因滥用者观察可卡因相关刺激相比，当他们观察自然场景或性暴露场景时，与可卡因滥用者观察到的激活显着更大的那些特征相关的用于调节药物提示处理和提示引发渴望的脑区域在操作上被定义为显着更大的激活。可卡因相关刺激比正常对照受试者观察可卡因相关刺激时。 在整个大脑中，前扣带回，顶叶和尾状核是使用这些标准确定的唯一区域，特别是涉及处理可卡因相关线索和可能介导的线索引发的渴望。 重要的是，前扣带回涉及认知，包括决策（沃尔顿等人。 2007）。 后来的工作检查了可卡因依赖但禁欲受试者的线索诱发大脑激活与随后可卡因滥用复发之间的关系（Kosten等。 2006）。 在这项研究中，感觉，运动和认知 - 情绪处理区域的大脑激活对随后的复发具有高度预测性，并且比主观的渴望报告更能预测复发，支持使用功能性神经影像学作为药物开发的工具。

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吸毒的长期后果

神经化学

功能性神经影像学的主要优点是能够采用纵向设计，其涉及在延长的时间段内重复测量。 这种方法已被有效地用于非人灵长类动物，以表征与吸毒有关的大脑化学的短暂和持久变化。 例如，已经在社交圈养的食蟹猴中进行了PET成像研究，以表征慢性可卡因暴露在优势和下属个体中的影响。 虽然优势猴最初表现出更高的D2受体可用性（格兰特等人。 1998; 摩根等人。 2002），长期暴露于自我管理的可卡因导致D2水平与下属猴子中的水平没有显着差异（Czoty等人。 2004）。 作者得出结论，长期接触可卡因会降低多巴胺受体的可用性。 随后的一项研究检查了从可卡因延长戒烟期间D2受体的可用性（纳德等人。 2006）。 在暴露于可卡因仅一周的三名受试者中，D2受体可用性在三周内恢复到基线，药物前水平。 在可卡因禁欲期间研究了自我施用可卡因十二个月的五个受试者。 五名受试者中的三名在禁欲三个月内显示D2受体可用性完全恢复，而另外两名受试者在禁欲一年后未恢复。 在可卡因自我给药的12个月中，恢复率与总药物摄入量无关。 值得注意的是，D2受体拮抗剂raclopride在药物诱导的增加后也观察到D2受体可用性恢复率的个体差异（Czoty等人。 2005）。 尽管存在任何差异，但这些研究表明长期使用可卡因的猴子可靠地显示较低的D2受体密度，其方式与可卡因剂量和暴露持续时间相关（摩尔等人。 1998; 纳德等人。 2002).

人们普遍认为吸毒行为很容易受到环境条件和药物史的影响。 神经成像方法已被用于识别吸毒行为的环境决定因素影响的神经生物学机制。 如前所述，可卡因可以在下属猴子中可靠地起到增强剂的作用，但不能在优势猴子中维持自我给药。 同样，下属动物对选择程序评估的可卡因的增强作用更敏感，因此与优势动物相比，他们会选择比食物更低剂量的可卡因（Czoty等人。 2005）。 这些社会居住的非人类灵长类动物在优势等级上的差异与多巴胺D2受体的差异水平有关，如[18F]标记的FCP（见 Nader和Czoty 2005）。 雄性食蟹猴的社会住房增加了优势动物中D2受体的可用性，而不会对下属组成员产生任何变化，这些变化似乎对可卡因自我管理产生显着影响（Morgan等人。，2002).

重要的是，长期暴露于可卡因可以减弱与优势动物中高D2受体密度相关的保护作用（Czoty等人。 2004），表明在吸毒方面环境和药物史之间存在明显的相互作用。 此外，观察到雌性食蟹猴显示出与月经周期相关的D2结合潜力的显着变化，这表明性别差异值得研究作为吸毒行为的另一个决定因素（Czoty等人。 2009）。 有关由于药物史而在灵长类动物中测量的变化的解剖学定位的概述，请参阅 图2。 总的来说，这些研究表明药物史是药物摄取行为的决定因素，在某些情况下，可能是由单胺系统的可塑性介导的。

图2

由于接触滥用药物而在非人灵长类动物中测量的长期变化的解剖定位。 顶部的图像是来自具有重叠横截面的代表性恒河猴大脑的矢状切面 ...

使用功能成像来表征药物史影响的临床研究主要集中在具有多种药物复杂病史的个体的长期变化。 与非人类灵长类动物相似，在人类中长期暴露于兴奋剂药物也可能导致多巴胺能功能的神经元标志物的显着减少。 表征多巴胺D2受体的PET研究已经可靠地记录了兴奋剂滥用者中D2受体密度的持续下降（Volkow和Fowler 2000）。 D2受体功能的降低可能进一步降低奖励回路对自然奖励刺激的敏感性，并增加吸毒风险（Volkow等人。 2004）。 有趣的是，在可卡因依赖性受试者和匹配对照之间未观察到D1受体密度的差异，如[11C]标记的NNC 112（Martinez等人。 2009).

还通过PET成像研究评估了DAT的密度。 在可卡因滥用者中，多巴胺转运蛋白密度似乎在可卡因禁欲后不久升高，但随后长期排毒正常化（Malison等。 1998）。 同样，在人类使用者中观察到甲基苯丙胺诱导的脑多巴胺标记物密度降低（McCann等人，1998; Sekine等人，2001; Volkow等，2001b; Volkow等人，2001d; Johanson等，2006）。 降低的DAT可用性与药物使用的持续时间和持续的精神症状的严重程度相关。 精神运动和情景记忆功能受损与甲基苯丙胺使用者的纹状体和前额叶皮质中DAT可用性的降低有关（Volkow等人，2001d）。 PET成像使用[11C]标记d-苏 - 哌甲酯以量化DAT可用性，确定在长期禁欲期间甲基苯丙胺滥用者中DAT结合的部分恢复（Volkow等人。 2001）。 这种相关性在禁欲中持续存在，正如最近的一项研究所证明的那样，该研究发现戒断甲基苯丙胺使用者的记忆缺陷与纹状体DAT结合潜能的降低有关（McCann等，2008）。

与可卡因急性激活前扣带回一致（亨利等人。 2010; Howell等。 2010; Murnane和Howell 2010），长期食用可卡因会破坏这个大脑区域的白质完整性（Lane等人。 2010）。 此外，白质完整性缺陷与可卡因依赖患者禁用可卡因的长度成反比关系（徐等人。 2010）。 总的来说，这些研究表明服用药物的历史可能影响人类的多巴胺能系统以及可能相关的白质连接。 比较非人灵长类动物和人类接触滥用药物的长期后果，见 表2.

表2

通过微透析，放射自显影或神经影像学测量的非人灵长类动物和人类接触滥用药物的长期后果

还提出药物史以与“神经毒性”作用一致的方式损害CNS功能。 在这种情况下，药物史影响主要与苯丙胺衍生物有关，如甲基苯丙胺和MDMA。 在各种条件下，MDMA对脑5-羟色胺系统的标志物具有选择性和持久的作用。 事实上，这些神经毒性效应最广泛引用的研究之一显示MDMA耗尽了松鼠猴血清素的组织含量（Ricaurte等。 1988）。 然而，早期研究受到生化和组织学分析的限制，需要进行主体间比较。 在狒狒进行的早期PET成像研究表明了MDMA对其的影响 体内 使用[SERT可用性11C] - 标记的McN5652（Scheffel等。 1998）。 在MDMA每天两次连续治疗连续四天后，PET扫描显示在药物治疗后13-40天分析的所有脑区域中SERT可用性降低，但在9和13个月时其表观恢复的区域差异。 同样，甲基苯丙胺已被证明可降低狒狒的DAT可用性（Villemagne等。 1998）和恒河猴（Hashimoto等。 2007）。 然而，其他研究提供了更模糊的结果（Melega等。 2008），包括D1受体可用性的微小和瞬时变化，使用[11C]标记的SCH23390（Hashimoto等。 2007）。 此外，由苯丙胺衍生物暴露引起的神经化学变化导致的行为减少更加难以确定（Saadat等人。 2006; Winsauer等。 2002).

值得注意的是，报告苯丙胺衍生物对实验动物的神经毒性作用的研究依赖于非临时药物给药而不是包含吸毒行为的模型，并且通常施用大剂量和重复剂量。 在表征自我施用的MDMA在非人灵长类动物中的神经化学作用的最初研究之一中，恒河猴自我施用MDMA约18个月。 PET神经影像学[11C]标记的DTBZ用于量化至少两个月禁药后的囊泡单胺转运蛋白（VMAT）的可用性（Fantegrossi等。 2004）。 MDMA的增强作用通过慢性MDMA自我给药选择性地减弱，可能通过MDMA的神经毒性作用。 然而，VMAT结合潜力没有显着变化，并且死后脑中血清素或多巴胺水平没有显着变化。

最近的一项研究发现，在恒河猴的MDMA自我管理后，类似的缺乏显着的SERT可用性变化[11C]标记的DASB（班克斯等人。 2008）。 因此，非偶然给药在没有行为相关性的情况下产生神经化学变化，而药物自我给药在没有任何显着的神经化学相关性的情况下产生行为改变。 因此，鉴于药物引起的神经毒性对公共卫生的重要影响，显然需要进一步研究。 在这方面，恒河猴的PET成像显示，使用抗生素米诺环素进行暴露前或暴露后治疗可防止甲基苯丙胺引起的DAT可用性降低（Hashimoto等。 2007）。 诸如此类的方法可能在预防或治疗苯丙胺衍生物的任何神经毒性作用方面非常有益。

人类MDMA使用者的研究报告了全球大脑SERT结合的持久减少，这与先前MDMA使用的程度相关（Ricaurte等。 2000）。 这些人类研究与同一研究组报告的非人类灵长类动物的研究结果一致。 同样，根据C-11 WIN-35,428 PET研究，具有甲基苯丙胺历史的人在大约三年禁欲后成像，显示尾状核和壳核的DAT可用性降低（麦肯等人。 1998）。 MDMA休闲使用者对苯丙胺使用的初步研究也报道了纹状体DAT结合减少，通过SPECT成像确定[使用[123我] - 标记B-CIT（雷内曼等人。 2002）。 然而，类似于实验室动物的研究，人类研究有时会产生模棱两可的结果。 例如，最近使用纵向设计的研究未发现SERT可用性降低与MDMA滥用程度之间存在显着相关性。 此外，禁药期间SERT标志物没有改善（Buchert等人。 2006; 托马斯乌斯等人。 2006).

除了PET和SPECT神经成像之外，磁共振波谱（MRS）已经有效地应用于具有接触苯丙胺衍生物历史的受试者的研究。 这项技术可以量化神经化学物质及其代谢物，以及离散大脑区域神经胶质增生和细胞死亡的假定生化指标 体内 （见 Minati等人。 2007 基本描述）。 与PET成像类似，这种方法在人类MDMA滥用者中提供了混合的结果。 在一项研究中，降低的N-乙酰天冬氨酸与肌酸的比例与MDMA使用者的记忆缺陷有关（雷内曼等人。 2001）。 然而，其他研究报道MDMA使用者和对照受试者之间的生化标志物没有差异（Cowan等人。 2007; Daumann等人。 2004）。 应该认识到，低磁场强度或有限数量的感兴趣的神经解剖学区域可能导致灵敏度降低和潜在的假阴性结果。 非人灵长类动物研究使用更严格控制的受试者群体，高磁场强度磁铁，以及足够的受试者进入许多大脑区域的复制应该使我们能够解决这些问题。

Neurocircuitry

药物史对蛋白质结合变化的影响 体内 最近的一项研究补充了可卡因引起的大脑代谢活动变化，这是可卡因自我管理史的一个功能（亨利等人。 2010）。 实验上幼稚的恒河猴获得越来越多的可卡因自我管理。 PET神经影像学[18F]标记的FDG用于测量急性可卡因诱导的可卡因未初状态的脑代谢变化，并且遵循有限和延长的获取条件。 在可卡因未初状态，可卡因诱导的脑代谢增加仅限于前扣带回和内侧前额叶皮层。 增加的可卡因暴露从有限的通过延长通路招募可卡因诱导的代谢效应在额外的额叶皮质区域和纹状体内。 相比之下，在两种获取条件下，在这些相同的动物中观察到对可卡因诱导的纹状体中多巴胺升高的耐受性（柯克兰亨利等人。 2009).

皮质和纹状体结构域作为可卡因暴露的函数的逐渐参与也已经在使用2-的猕猴中得到证实[14C]脱氧葡萄糖（2-DG）法（Lyons等。 1996; Porrino等。 2004; Porrino等。 2002）。 在一系列研究中，通过不同持续时间的可卡因自我给药后的放射自显影评估，评估不同受试者组对可卡因的神经生物学反应的变化（Porrino等。 2002; Porrino等。 2004）。 与盐水治疗的受试者相比，对可卡因的初始暴露导致主要包含在前额皮质的腹侧中间区域中的可卡因的代谢作用。 在腹侧纹状体和背侧纹状体的小区域也观察到活动的变化。 在长期暴露于可卡因自我施用后，在纹状体内扩展的活动包括背侧和腹侧区域。

可卡因代谢作用的逐渐扩大与报道的结果类似 亨利及其同事（2010）在服用可卡因史后，这也显示了对可卡因的皮质和纹状体的代谢活动的募集。 这些研究之间的主要区别在于服用可卡因的历史扩大了使用2-DG方法测量的药物引起的葡萄糖利用减少的模式，而服用可卡因的历史扩大了使用可卡因诱导的葡萄糖利用增加的模式。 FDG方法。 这种差异可归因于许多程序上的差异，包括自我给药与非临时给药，多次给药内剂量与单剂量，给药总剂量以及放射自显影和FDG PET神经影像学之间的差异。 此外，重要的是要注意2-DG研究中的比较条件是当单独的受试者在导致食物递送的操作性时间表下响应时的葡萄糖利用，而在FDG研究中，比较条件是当葡萄糖利用时的葡萄糖利用。对象给予盐水。 食物强化响应的历史可能产生独特和独立的效果，或者当可卡因效应与食物增强或盐水施用相比时，脑活化存在差异。 尽管如此，尽管可卡因诱导的大脑活动影响方向存在差异，但由于药物史，皮质和皮质下区域的招募存在明显的模式。 有关急性大剂量可卡因引起的这种扩大的大脑激活模式的总结，请参阅 图3。 这一发现可以解释为什么吸毒史通常会增加受试者对滥用药物增强作用的敏感性。

图3

由于可卡因自我管理的历史，可卡因的急性推注增加了代谢活化的分布。 顶部的冠状图像指的是前额叶皮质（左）和纹状体（右）水平的大脑区域。 ...

PET成像记录了慢性可卡因使用者前额皮质血流减少（Volkow等人。 1988）。 PET和SPECT成像的其他研究证实了这些结果，证明脑灌注缺陷高频率发生（霍尔曼等人。 1991; 霍尔曼等人。 1993; 莱文等人。 1994; 斯特里克兰等人。 1993; Volkow等人。 1991）。 局部灌注缺陷与脑代谢的变化密切相关。 在慢性病患者中使用FDG进行脑葡萄糖代谢测量记录了可卡因戒断过程中多巴胺相关脑区代谢活动的短暂增加（Volkow等人。 1991）。 经过几个月的戒毒后，额叶脑代谢减少仍然存在。 葡萄糖代谢减少的相同模式（Reivich等。 1985）和灌注不足（Volkow等人。 1988）在多次可能成像的可卡因使用者的前额皮质中观察到。 最近，情绪障碍与甲基苯丙胺滥用者的局部脑代谢异常有关。 此外，通过哌醋甲酯诱导的纹状体减少测量，脱毒可卡因滥用者的多巴胺释放明显减少[11C] raclopride结合（Volkow等人，1997）。 哌醋甲酯引起的VAS“高”自我报告在可卡因滥用者中的强度也较低。 与多巴胺功能受损一致，苯丙胺诱导的纹状体多巴胺释放在可卡因依赖性受试者中减弱，这种迟钝效应可预测自我给予可卡因的选择（Martinez等人，2007）。 最近一项在可卡因依赖受试者的工作记忆任务中使用fMRI的研究显示，额叶，纹状体和丘脑脑区的活动受损（默勒等人。 2010）。 重要的是，丘脑激活与治疗反应显着相关。 最后，通过FDG摄取测量的区域脑葡萄糖代谢已经与多巴胺D2受体一起被表征（Volkow等，1993， 2001a）。 纹状体D2受体的减少与解毒个体中眼眶额叶皮层和前扣带皮层的代谢活动减少有关。 相比之下，眼眶额叶皮质在活跃的可卡因滥用者中代谢亢进（Volkow等人。 1991）。 此外，慢性甲基苯丙胺使用者表现出纹状体D2受体减少，其损失与眶额皮质功能有关（Volkow等人，2001a），一个对执行职能很重要的地区。 甲基苯丙胺使用者也表现出异常的大脑活动，这是由PET研究测定的，用于测量脑葡萄糖代谢，顶叶皮质活动较高，丘脑和纹状体活动较低（Volkow等人，2001c）。 总的来说，在兴奋剂滥用者中观察到的这些发现记录了多巴胺系统的显着失调，这反映在奖赏回路中涉及的区域的脑代谢变化中。

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结论

非侵入性神经影像技术已经导致我们目前对吸毒行为的神经生物学和人类药物成瘾治疗的理解的重大进展。 研究药物与特定蛋白质靶标相互作用的能力 体内 已确定与药物滥用责任相关的药理作用机制，并支持主要侧重于药物滥用行为模式的药物开发工作。 滥用兴奋剂的增强作用与DAT占有率密切相关，DAT已被确定为药物开发的潜在目标。 用PET和fMRI测量的与脑代谢相关的脑血流变化的神经成像特别适合于定义作为药物对行为的影响的神经元电路。 很明显，滥用兴奋剂的增强作用超出了边缘系统，包括前额皮质和集成电路。 对大脑化学和神经功能进行主体内纵向评估的能力应加强我们记录长期药物暴露引起的长期变化的努力，并阐明长期禁欲或治疗干预期间的恢复情况。 具体而言，涉及奖励回路的区域中多巴胺功能的失调和脑代谢变化与吸毒行为，认知障碍和治疗反应有关。 本综述记录了神经影像学，神经化学和行为的功能测量之间可以达到的紧密一致性。 重要的是，与人类功能成像研究的结果相比，已经在几个实例中建立了源自非人灵长类动物的信息的临床相关性。

显然需要应用神经成像技术来评估精神兴奋剂以外的滥用药物类别。 尽管多巴胺在药物成瘾中的重要性已得到充分认识，但已知在灵长类动物神经影像学中，已知在滥用药物的药理作用中起关键作用的其他神经递质系统已被忽视。 目前使用PET和SPECT放射化学的技术应该包括除多巴胺受体和转运蛋白之外的其他蛋白质靶标的定量。 这些包括5-羟色胺，GABA，谷氨酸和其他在药物成瘾中起重要作用的神经递质。 在开发研究5-羟色胺能和谷氨酸能系统的技术方面取得了一些进展，对药物成瘾潜在的神经生物学的全面了解可能取决于这种新方法的持续发展。 体内 非人灵长类动物中神经递质释放的PET测量仅限于纹状体中D2受体结合的多巴胺置换。 然而，仍然需要确定除了多巴胺之外的神经递质是否可靠地替代非人灵长类动物的替代靶标上的PET配体结合，并且通过直接测量来自的神经递质水平来验证这些置换研究是重要的。 体内 微透析。

用PET成像研究大脑激活[15由于具有更高的时间和空间分辨率以及缺乏这种成像模式的辐射暴露，水和FDG在人类中大部分被fMRI取代。 最近，在清醒的非人灵长类动物中实施药理学fMRI取得了一些成功（Brevard等人。 2006; 詹金斯等人。 2004; Murnane和Howell 2010）。 然而，在清醒的非人灵长类动物中进行fMRI成像存在相当大的挑战，因为它本身对于受试者运动比PET成像更敏感并且需要完全由非有色金属材料构建的约束设备。 尽管存在这些挑战，fMRI应该被证明在表征系统水平的药物诱导的大脑活动变化方面非常有效，但需要开发适当的造影剂，以充分量化大脑中的特定蛋白质靶标。 最后，采用神经影像学的实验设计应考虑充分记录的药物摄取决定因素，包括药代动力学考虑因素，受试者历史和环境变量。 总的来说，这些互补和综合的方法应该进一步理解吸毒行为和药物滥用和成瘾的治疗。

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致谢

来自作者实验室的研究和手稿的准备部分得到了美国公共卫生服务机构DA10344，DA12514，DA16589，DA00517和RR00165（美国国立卫生研究院研究资源部）的支持。

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