神经递质对奖励寻求行为的破坏性调节(2014)

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抽象

腹侧被盖区与奖励系统密切相关。 多巴胺在伏隔核和前额皮质等区域释放,这是由于食物,性别和与它们相关的中性刺激等经验的回报。 腹侧被盖区域或其输出通道的电刺激本身可以作为有效的奖励。 增加多巴胺水平的不同药物本质上是有益的。 尽管多巴胺能系统代表了奖赏系统的基石,但其他神经递质如内源性阿片类药物,谷氨酸盐,γ-氨基丁酸,乙酰胆碱,血清素,腺苷,内源性大麻素,食欲素,甘丙肽和组胺都会影响这种中脑边缘多巴胺能系统。 因此,神经传递的遗传变异被认为影响奖励处理,反过来可能影响独特的社会行为和对成瘾的易感性。 在这里,我们讨论了目前关于不同神经递质对奖励寻求行为的规范性调节及其对药物成瘾的潜在影响的证据。

关键词: 多巴胺,食欲素​​,5-羟色胺,甘丙肽,组胺,内源性大麻素,奖励寻求行为,药物成瘾

介绍

奖励在操作上被定义为我们将通过分配时间,精力或努力来获取的那些对象; 也就是说,我们寻求的任何目标或目标[1]。 一般而言,奖励是根据其对生存或繁殖的积极影响而有条件地学习的。 食物和水满足植物生长需求,因此通常被视为主要奖励。 允许我们获取食物并提高生殖机会的金钱是一种更抽象的奖励。

在这篇综述中,刺激被定义为奖励,只要积极强化行动。 也就是说,如果在检索对象时动物更可能重复将来导致该对象的那些行为,则该对象被指定为正强化并因此被奖励。 由于奖励的定义如此广泛,显然它们可能涵盖多种形式。 然而,生物体无法在任何特定时刻追求所有可能的奖励。 必须通过直接比较来评估和选择不同的可能性[2]。 由于这一要求,已经提出存在单个神经系统,其处理所有模态的奖励,从而起到共同的比例的作用,通过该比例可以对比各种奖励[3]。 然而,在这里,我们讨论了目前关于不同神经递质对奖励寻求行为的规范性调节及其对药物成瘾的潜在影响的证据。

药物和自然奖励

需要验证的一个问题是药物和自然奖励是否会激活相同的神经元群体。 虽然受自然奖励和滥用药物影响的大脑区域存在重叠[4],受自然奖励和药物影响的神经群体中的类似重叠尚无法确认[5,6]。 根据以前的数据,我们可以通过研究自然奖励来了解吸毒成瘾吗? 最近的证据表明,接触某些非药物奖励可以为药物奖励提供“保护”。 例如,糖和糖精可以减少可卡因和海洛因的自我管理[7].

一些研究表明,药物滥用通常首先是增加个体对自然奖励(致敏)的兴趣。 后来这种兴趣随着药物长期消耗(强迫)而降低。 目前的成瘾理论仍然无法解释这种悖论。 激励致敏理论被认为是解决这一悖论的一种有希望的方法,尽管它没有提供任何机制来解释随着药物的时间暴露增加而对自然奖励的兴趣减少。 最近,Anselme描述了一种称为预期动力学模型(ADM)的模型,该模型表明预期和注意力在激励互动中的关键作用[8]。 除了依赖强大的神经精神药理学数据外,ADM还提供了动机特异性的原始概念。 这一理论可以被认为是激励致敏理论的延伸,该理论假设药物如何与自然奖励相互作用。

另一个假设是,强迫是由于中脑皮质边缘多巴胺系统和谷氨酸能皮质激素电路中的神经适应,其中嵌入了多巴胺突起(图 1)[9]。 这是受到关于细胞事件作用的研究的启发 突触可塑性过程 学习和药物的行为影响[10]。 通过突触可塑性,我们指的是突触水平的改变,通常使用电生理学方法测量(例如AMPA / NMDA比率的变化)。 在药物成瘾中,神经回路暴露于上瘾药物赋予/传播的变化,导致成瘾的渴望特征[11]。 这些变化的证据可以在已知会影响动机和奖励处理的大脑区域的几种形式的可塑性中看出[1214]。 这些适应性包括改变的神经递质水平,改变的细胞形态和转录活性的变化[15]。 在形态学上,大多数这些神经适应症都发现于中脑皮质系统和延长的杏仁核[13,15,16]。 由于这些地区在调节情绪和处理自然奖励方面发挥着重要作用,因此可塑性与成瘾行为密切相关[7].

图1 

多巴胺能系统和奖励处理。 多巴胺能神经元位于中脑结构黑质(SNc)和腹侧被盖区(VTA)。 他们的轴突突出到纹状体(尾状核,壳核和腹侧纹状体,包括 ...

成瘾和可塑性

在药物成瘾领域,已经使用了几种理论来解释可塑性和成瘾之间的关系。 根据前面提到的激励致敏理论,反复的药物暴露使药物和药物相关线索的激励动机特性敏感。 这些变化导致致敏的伏隔核(NAc)在暴露于药物或相关线索后释放多巴胺(DA)(图 1)。 这在行为上表现为对药物的过度渴望。 这可以通过测量药物寻求行为来实验建模,以响应与动物给药相关的线索[17]。 值得注意的是,致敏是药物和非药物引起的奖励的普遍现象[18].

可塑性与成瘾联系起来的另一种理论是对手过程理论[19]。 简而言之,它假设在重复体验期间发生了两个过程:1。 情感或享乐习惯和2。 情感或享乐退出[20]。 这种理论特别适合阿片类药物滥用的模式,其中早期的欣快效应代表情感习惯过程,而在禁欲的情况下,戒断症状驱使吸毒者寻求药物摄入[21].

似乎是对手过程理论的扩展是大脑激励系统的全能模型[19]。 在Allostasis中,我们有两个相反的过程,即系统内适应和系统间适应。 在系统内过程中,药物在同一系统内引发相反的中和反应,其中药物引发其主要和无条件的增强作用,而在系统间过程中,最初被药物激活的不同神经生物系统。被招募。 最近,乔治等人表示对多巴胺能和促肾上腺皮质激素释放因子系统的改变感兴趣,分别是系统内和系统间神经适应,这是对手滥用药物过程的基础[22]。 他们假设多巴胺能系统中反复受损的活动和CRF-CRF1R系统的持续激活以及戒断事件可能导致静态负荷对向药物成瘾的转变作出显着贡献。 从滥用药物中急性戒断会产生与中脑边缘多巴胺能系统相关的奖励回路的特定元素中的奖赏神经递质的对话过程式变化,以及动机反对滥用药物的急性特征效应的延长杏仁核和CRF应激系统的募集。 这些大脑系统的多巴胺和CRF的这种变化与退缩的动机方面的发展相关联被假设为驱动和维持成瘾的神经适应性变化的主要来源。 伏隔核和延长的杏仁核中的多巴胺能功能降低可能参与a过程的适应性,即天然奖励和滥用药物的急性增强功效,而CRF-CRF1系统的募集和可能的强啡肽/κ阿片类药物的募集在戒断期间,CeA,BNST和VTA中的系统可能参与b过程的出现,即负面情绪状态,驱动寻求药物的动机。 虽然一些证据表明多巴胺能和CRF系统可能彼此密切相互作用,但该领域的研究很少。 目前尚不清楚VTA(a-过程)中多巴胺能系统的初始激活是​​否需要延长杏仁核和VTA(b-过程)中CRF释放的增加,导致强迫药物的药物依赖和撤回受试者寻求和增加对药物的渴望。 因此,CRF-CRF1R系统的反复停药事件和持续激活可能导致静态负荷显着促成向药物成瘾的转变。

描述神经可塑性在成瘾中的作用的第三种理论是在重复药物暴露期间招募基于习惯的神经电路[14]。 在动物的可卡因自我管理中,葡萄糖代谢和多巴胺D2受体和多巴胺转运蛋白水平的变化最初影响腹侧纹状体,这些变化后来扩展到影响背侧纹状体[23]。 这种从腹侧到背侧纹状体的可塑性进展可能是旧作品中从目标到习惯的学习过渡的原因[24].

另一种假设,即支持大脑电自我刺激的神经区域(ESSB)构成了一个基本的情绪大脑循环,这就是我们所说的SEEKING / EXPECTANCY系统。 这个系统改变了个人对环境的态度,创造了为未来奖励铺平道路的期待状态[25]。 这个假设似乎很有意思的是,SEEKING的激活经历了有机体本身的奖励,导致ESSB无需任何传统形式的完成活动和明确的感官奖励[25,26]。 基于药物管理,显微注射和病变研究,ML-DA系统似乎构成了MFB刺激的有益效果的重要组成部分[27]。 即使在阿片类药物(具有单独的奖励效果)的情况下,动物也倾向于自我给予增加ML区域DA水平的化合物[25,26,28]。 虽然颅内自我管理研究揭示了许多其他神经化学物质在脑奖励和接近功能方面与DA不同的作用[28],ML-DA系统仍然是主要的神经化学物质,似乎参与了SEEKING系统的整个轨迹。 最近,Alcaro和Panksepp提出吸毒成瘾者的特征通常是寻找异常表达[29]。 如果抑郁症的特征是寻求刺激的普遍减少,成瘾可以被描述为围绕特定的和通常危险的环境驱动的活动重新组织这种弱化的情绪倾向。 在他们的情感神经理论观点中,成瘾是“情绪萎缩”的结果,因为通过成瘾奖励的记忆和减少因停药引起的烦躁的欲望而不断增加寻求情绪倾向[30].

几个证据支持这样的结论:大脑的中脑多巴胺系统参与感知和响应各种方式的奖励。 然而,多巴胺在奖励处理中的确切作用仍然是一个调查问题[26,31,32]。 最初,人们认为多巴胺带有快感或享乐信号,表明有经验的物体的奖赏价值[32,33]。 事实证明,这种解释过于简单化。 奖励的接收可以引起增加的多巴胺能活性,但是存在许多不适用的条件。 已经提出了几个假设来代替hedonia假设[27,33]。 本综述主要关注多巴胺神经元活动变化在预测即时和未来奖励的时间和数量(预测误差假设)中的错误的理论。 多巴胺能活性增加被假设为表明奖励的直接或未来前景好于先前的预期,而多巴胺能活性降低则表明反过来[34]。 此信号可用于学习预测奖励以及指导旨在获得奖励的决策[27,35].

多巴胺能系统和奖励处理

在成人大脑中,多巴胺能(DA)神经元是解剖学和功能异质的细胞群,位于中脑,间脑和嗅球[32,36]。 然而,几乎所有DA细胞都位于中脑的腹侧部分(图 1)。 Mesodiencephalic DA神经元形成特定的神经元组,包括黑质致密部(SNc),腹侧被盖区(VTA)和回肠区(RRF)。 可能最着名的是黑质纹状体系统,它起源于SNc并将其纤维延伸到尾状核壳体中,并在控制自主运动中发挥重要作用[37,38]。 该途径的更内侧是中脑边缘和中皮质DA系统,其源自VTA中存在的DA神经元并且涉及与情绪相关的行为,包括动机和奖励[33,39,40]。 中脑边缘DA系统包括VTA的DA细胞,其主要向伏隔核,嗅结节,但它们也支配隔膜,杏仁核和海马。 在中皮质DA系统中,VTA在前额叶,扣带回和perirhinal皮质中延伸其纤维。 由于这两个系统之间的重叠,它们通常统称为中脑皮质激素系统(图2) 1)[41,42].

在人类中,SN和VTA中的神经元相对较少,在SN中的数量小于400,000,在VTA中的数量大致为5,000 [36,43]。 虽然神经元的数量很少,但单个神经元的投射却相当广泛,因此对脑功能有深远的影响。 人们认为典型的中脑DA神经元的总轴突长度(包括侧支)约为74厘米[36]。 突触连接同样广泛,500,000终端常见于单个神经元[36]。 在DA终端最密集的纹状体中,它们占结构中所有突触的约20%[44,45].

从他们不同的细胞核,DA轴突在他们加入的内侧进展并通过中前脑束(MFB)突出到内囊[36]。 从内囊,轴突分支,在其目标位置形成突触[36]。 黑质神经元主要终止于尾状核和壳核(纹状体),形成黑质纹状体系。 起源于VTA的DA轴突大部分终止于纹状体的腹侧; 一个称为伏隔核(NAc)的区域,是中脑边缘系统的主要组成部分[36].

DA的多种生理作用由至少五种不同的G蛋白偶联受体亚型介导[46,47]。 两个D1样受体亚型(D1A-1D和D5)偶联G蛋白Gs并激活腺苷酸环化酶[46,47]。 其他受体亚型属于D2样亚家族(D2,D3和D4),是G蛋白偶联受体的原型,可抑制腺苷酸环化酶和活化的K +通道[46,47].

DA受体与投射神经元的分布具有相似的模式[32,48]。 与D1受体相比,D2样受体的相对浓度在前额皮质中较高,而D2样受体的浓度在人的尾状核,壳核和伏隔核中升高[46,49]。 尽管D1和D2受体在分子水平上具有相反的作用,但当考虑更复杂的输出时,它们通常会起协同作用[50,51].

DA以典型的神经调节方式通过G蛋白偶联受体起作用[52]。 DA释放位点直接位于突触间隙外[53,54]。 一旦释放,DA会扩散到细胞外液中,由于再摄取和代谢,DA会从细胞外液中慢慢清除[55]。 DA不会直接影响接受膜的电导,但会改变它们对传入输入的反应[56,57]。 这三个方面(突触外释放,G蛋白偶联受体信号转导和调节机制)是DA传递的基本特征,即刺激结合活性(爆发)和功能改变之间的长时间延迟。接受元素。 据估计,在DA神经元的电刺激后,经过约300 ms的延迟,纹状体神经元中记录了活动的变化[58]。 尽管DA神经元的突发发射是响应于动机相关的刺激而发生的[59],这些阶段性DA信号不太可能在很大程度上影响行为反应(由快速传递途径介导)对触发它们的相同刺激[60,61]。 因此,DA在响应中的作用的更现实的观点涉及DA作为响应的延迟放大器,影响触发其释放的刺激的行为影响[60,61].

自我管理的药物影响多巴胺能系统

在奖励处理中确定DA系统的单独研究线开始于对滥用药物的增强特性的调查。 大多数研究结果支持这样的结论:成瘾药物具有增强中脑DA功能影响的共同特性,特别是在伏隔核中它们的末端水平[62,63]。 可卡因是单胺摄取阻滞剂,其与多巴胺转运蛋白具有最大的亲和力。 反过来,DA摄取转运蛋白是从突触中去除多巴胺的主要机制。 因此,阻断转运蛋白大大提高了DA的功效。 正是这种效应被认为是可卡因成瘾的原因[64]。 安非他明通过类似的方法起作用。 除阻断DA摄取转运蛋白外,安非他明也被转运蛋白吸收,并通过细胞内作用诱导转运蛋白功能的逆转[65,66].

结果是摄取转运蛋白释放DA,从而增加DA功能。 其他滥用药物对DA功能的间接影响更大[67,68]。 酒精被认为主要通过增强大脑中主要抑制性受体GABA受体的功能来影响大脑功能[69]。 已知乙醇会降低黑质网状神经元的放电率[70],反过来被认为限制DA神经元的发射[70,71]。 通过抑制这些神经元,酒精导致DA细胞发射净增加,并增加纹状体和伏隔核中的DA释放[72,73]。 阿片类药物在纹状体中引起类似的DA释放[74],通过VTA中的去抑制和通过对DA终端的直接影响[74,75]。 此外,阻断VTA或伏隔核中的阿片受体可减少海洛因的自我管理[76]。 通过输注多巴胺受体拮抗剂或通过伏隔核中的多巴胺神经元损伤,也可以阻断尼古丁的自我给药[77]。 因此,已经提出DA系统也与尼古丁成瘾密切相关[78]。 关于DA系统可能是滥用药物增强作用的最终共同途径的一部分的建议非常有吸引力,并且很好地适应了关于脑自我刺激的文献[79]。 此外,长期接触滥用药物会导致cAMP浓度,酪氨酸羟化酶产生,DA表达,G蛋白受体偶联和VTA-DA神经元基础激发率的长期适应[80,81]。 这些机制一直被认为是成瘾的基础,并有助于戒烟后服用药物的复发[17,82,83].

然而,药物成瘾并不像DA系统所表明的那样简单。 没有DA转运蛋白培育的小鼠,它是DA系统可卡因效应的底物,仍然能够发展可卡因成瘾[84,85]。 这一发现表明,可卡因对5-羟色胺能和去甲肾上腺素能转运蛋白的作用也可能在药物滥用中发挥重要作用[86]。 这一想法得到进一步支持这一事实,即增强的5-羟色胺能减少酒精自我给药[87,88]。 无论如何,虽然药物滥用和药物成瘾的确切机制尚不清楚,但已发现多巴胺在这两种现象中发挥关键作用,从而加强了脑多巴胺系统与奖励处理之间的联系(图 2).

图2 

神经递质调节寻求奖励的行为。 大脑中奖赏寻求行为的共同途径是中脑边缘多巴胺途径。 该途径受到大脑中许多天然存在的物质的调节,以便传递正常 ...

传统的神经“奖励”系统似乎可以扩展到包括两个独立但相互关联的系统,即药物激励敏感的边缘系统,以及调节药物使用抑制控制的前额皮质(PFC)。 初步研究提供了持续药物给药,PFC神经适应性(特别是三种PFC-纹状体血管回路,DLPFC,OFC和ACC)与药物寻求行为持续存在之间关系的一致证据。 神经影像学研究显示,可卡因诱发的行为缺陷与OFC和ACC的结构异常以及额叶皮质区域,特别是ACC和PFC的活动减退有关。 鸦片成瘾会降低决策能力。 在这种情况下,神经影像学研究表明PFC中存在异常的神经反应; 他们发现ACC中的活性减弱,DLPFC和OFC内的反应发生改变。 发现这些额叶区域的功能障碍与阿片类依赖性个体的执行功能和决策能力缺陷有关。 有缺陷的决策无疑会危及那些在不同情况下做出不正确决定的瘾君子生活。 酒精依赖与认知抑制控制,冲动行为和冒险决策技能水平降低有关。 酒精依赖个体的神经影像学研究显示,DLPFC脑容积物质减少,这得到功能性神经影像学研究的支持,该研究发现脉冲控制的变化与DLPFC的活动减退有关。 因此,似乎依赖酒精的个体承担着预防风险情况的能力缺陷大脑电路的风险。 这反过来会最大限度地减少戒烟的可能性,并可能有助于解释依赖酒精的个体的高复发率[89].

大量文献表明,NAc的贝壳子区域在处理奖励和厌恶刺激的主要激励属性方面具有重要作用[90]。 精神兴奋剂优先诱导壳中多巴胺的释放[91],动物会自我管理多巴胺激动剂直接进入这个区域[92]。 壳的药理学抑制增加了动机行为和对味觉刺激的快感反应[93]。 与这些研究结果一致,Wheeler及其同事,2011观察到 - 通过快速扫描循环伏安法检测大鼠的实时多巴胺释放,这些大鼠经历了甜味提示,预测可卡因的可用性延迟和自我给药期间 - 该区域多巴胺释放,但不是核心次区域,通过可口的快速升高,并通过令人不快的味觉刺激减少[94]。 此外,他们表明,释放的这些快速波动可以通过学习协会的贬值来改变,特别是口味提示与可卡因可用性的预测和时间关系。 然而,在可卡因自我给药期间观察到快速的多巴胺释放以及用于立即可卡因递送(促味剂或视听)的提示。

强啡肽系统和多巴胺

强啡肽样肽似乎整合在大脑奖励系统中。 先前的研究表明,通过抑制纹状体中多巴胺的释放,κ-阿片受体的刺激导致负性情绪状态。 Kappa-Opioid受体拮抗剂具有有效的抗抑郁样作用[95此外,有人提出慢性药物摄入会诱导大脑强啡肽系统中的神经抑制,抑制药物诱导的多巴胺释放。 尽管强啡肽样肽的产量增加可能最初会抵消滥用药物的影响,但当药物摄入停止时,这些相同的适应性会产生负面影响,从而留下由强啡肽赋予的无反对神经适应的轨迹。 值得注意的是,κ-阿片受体激动剂可通过降低脑内谷氨酸能,GABA能或去甲肾上腺素能传递减轻药物戒断症状[96]。 可以看出,药物摄入会引起强啡肽系统的适应,主要发生在尾状壳核,苍白球和腹侧苍白球[97]。 最近的研究表明,除了已知的控制运动功能的作用外,这些区域在调节情绪状态方面起着关键作用。 这些数据将引入强啡肽作为奖励系统和内部的重要因素,调查它们的作用将有助于阐明药物滥用的进一步治疗方法。

个人差异

在过去几年中,人群中的遗传多样性一直是临床研究的重要课题[98]。 据推测,常见的遗传变异可能导致某些疾病的遗传风险,并且可能影响受试者对药物滥用的反应。 最近,已经表明,在药物奖励领域,个体间差异很明显[99]。 在1999,Volkow ,将兴奋的强度与D2刺激后的多巴胺释放量联系起来[100]。 这些发现显示了受试者之间的差异。 在另一份报告中,多巴胺对安非他明的反应释放与药物寻求行为之间存在相关性[101]。 fMRI研究将酒精摄入的自评与纹状体活动相关联; 这可能表明纹状体激活可以影响主观感受和药物奖励。 显示D2受体可用性降低的多项研究需要进一步证明这是药物滥用的影响,还是诱发成瘾的固有主观特征[102].

Hypocretin / Orexin系统和奖励系统

Hypocretin / orexin(Hcrt)神经元仅位于下丘脑,特别是在其下丘脑,背内侧和外侧部分[103,104]。 Hcrt纤维在整个大脑中广泛投射,并且通常对其突触后细胞具有兴奋作用[105107]。 Hcrt神经元调节唤醒,并被证明与食物奖励和寻求药物的行为有关[105]。 在解剖学上,食欲素神经元可以很好地改变奖赏功能[103,104]。 Hcrt神经元投射到奖励相关的大脑区域,包括伏隔核(NAc)和VTA,Hcrt通过Hcrt-1受体直接激活VTA-DA神经元[108]。 这表明Hcrt可能在奖励功能和动机中起作用,这与先前的研究暗示Hcrt在喂养中是一致的。 事实上,Hcrt神经元的激活与药物和食物奖励相关线索的偏好密切相关[109]。 起源于VTA并投射到前脑的多巴胺能神经元,特别是NAc,经典地被确定为“奖励途径”[32]。 滥用药物会刺激这一途径。 ICV或当地VTA输注Hcrt已被证明可以恢复啮齿动物寻求药物或追求食物的行为[109,110]。 相反,在缺乏prepro-Hcrt基因的小鼠中,在野生型小鼠中观察到的皮下吗啡(μ-阿片受体激动剂)诱导的位置偏爱和过度运动被消除[111]和注射Hcrt-1受体拮抗剂进入VTA阻断吗啡条件性位置偏爱的发展[111]。 在体内向腹侧被盖区(VTA)注射选择性PKC抑制剂白屈菜红碱氯化物或2-3-1-甲基-1H-吲哚-3-基马来酰亚胺盐酸盐(Ro-32-0432)可显着抑制位置偏爱并提高水平VTA内注射Hcrt诱导伏隔核(NAcc)中的多巴胺[112]。 这些结果有力地支持这样的观点,即VTA中含有食欲素的神经元的激活通过激活PLC / PKC途径通过G(q11)α或Gbetagamma-亚基激活导致中脑边缘多巴胺神经元的直接激活,这可能是与其奖励效应的发展相关联。

最近的工作通过显示Hcrt-1对VTA的输入通过NMDAR的蛋白激酶C依赖性插入加强NMDAR(N-甲基-d-天冬氨酸受体)介导的神经传递,提供了对这些效应背后的细胞和分子机制的有趣见解。切片制剂中的VTA多巴胺神经元突触[113,114此外,Hcrt-1受体拮抗剂的体内给药可阻止对可卡因的运动致敏,并阻断可卡因诱导的VTA多巴胺神经元中兴奋性电流的增强[113,114]。 这些结果表明Hcrt信号在VTA中与奖赏相关的神经可塑性中起重要作用,并表明Hcrt也有助于可卡因诱导的精神运动致敏和奖励寻求。 这些研究结果突出了食欲素在奖励和吸毒成瘾机制中的关键作用。 一致地说,prero-Hcrt敲除小鼠比野生型动物更容易发生吗啡依赖,如通过物理戒断反应测量[115]。 有趣的是,一些患有白天嗜睡的嗜睡症患者长期使用安非他明类兴奋剂和/或羟丁酸钠(γ-羟基丁酸,也称为GHB)很少发生药物滥用[116]。 这些观察结果表明Hcrt通路与DA系统之间存在强大的功能相互作用[117].

在大鼠研究中,灭绝训练后,通过重新接触药物相关线索恢复了可卡因寻求。 然而,这种线索诱导恢复可卡因寻求或背景诱导恢复可卡因寻求[118通过全身给药20或30 mg / kg SB(ORX-1阻断剂)[119]。 然而,使用OxR2拮抗剂4吡啶甲基(S) - 十二烷基6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(4PT)未获得类似的结果,表明orexin信号传导特异性地在OxR1中寻找可卡因中的独特作用[119]。 此外,SB已被证明可显着减少乙醇,尼古丁,高脂肪食物和蔗糖的自我给药[120],以及酒精偏爱的远交大鼠的乙醇摄入量[121]。 可以看出,Orexin系统在奖励方面起着重要作用。

食欲素和禁欲

食欲素系统的功能似乎与它们的位点有关。 因此,寻求奖励的功能主要与LH中的食欲素细胞相关,而唤醒和压力相关的过程与DMH和PeF中的食欲素神经元相关[122]。 一些研究支持这一观点。 例如,与睡眠相比,PeF和DMH食欲素神经元在醒来时表现出增加的Fos活化[123]。 另一方面,精神抑制药优先激活LH orexin神经元[124]。 慢性乙醇消耗增加了LH中orexin mRNA表达的面积,但没有增加DMH / PeF的表达。 食欲素神经元的这些差异功能表明与唤醒或奖励有关的不同网络。 因此,LH食欲素细胞投射到VTA或内侧前额叶皮质(mPFC)[124]。 而PeF / DMH食欲素神经元受其他下丘脑区域的支配[117].

促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)和食欲素/ hypocretin

最近,有人提出N / OFQ(痛敏肽/孤啡肽FQ)和Orx / Hct神经肽系统与CRF系统相互作用。 N / OFQ抑制Orx / Hcrt神经元的活性[125]。 这种效应将导致N / OFQ也调节Orx / Hcrt功能的假设,包括对压力,焦虑,奖励和成瘾的行为反应。 研究这些相互作用将是未来应激调节神经肽能系统研究的重点[126].

组胺能系统和奖励

尽管多巴胺能系统是奖励的基石,但已发现其他神经递质系统如内源性阿片类药物,谷氨酸盐,GABA,乙酰胆碱,血清素,腺苷,内源性大麻素,食欲素,甘丙肽和组胺可调节成瘾药物的有益和精神运动效应[127]。 一些研究表明,组胺能系统调节中脑边缘多巴胺的传递。 而且,它似乎改变了药物的有益特性。 支持这一假设的结论是多巴胺拮抗剂无法证明治疗药物滥用的临床效率。 H反向激动剂BF2.649(Tiprolisant)增强了组胺神经元活性并降低了甲基苯丙胺诱导的运动活性,这证实了这一点[128].

大脑组胺能系统

tuberomamillary nucleus(TM)由相对较少的神经元组成,这些神经元是大脑中组胺的主要来源。 然而,组胺能神经元具有广泛的投射网络,可以到达大多数大脑区域。 但是,在下丘脑核中具有最高密度的这些投影的密度存在区域间变化。 H受体是G蛋白偶联受体(GPCRs):. 四种H受体1-3中的三种广泛分布在哺乳动物中枢神经系统中。 H受体主要位于突触后并介导对全脑活动的兴奋作用。 H1受体与G q / 11偶联,导致磷脂酶C活化,具有两个第二信使,DAG和IP(3)。 另一方面,H2与Gs偶联并激活腺苷酸环化酶,PKA和cAMP反应元件结合蛋白(CREB)。 相反,H3受体与G i / o偶联,具有抑制腺苷酸环化酶。 这使它们成为抑制性受体。 它们可以抑制各种神经递质的合成和释放,包括DA,去甲肾上腺素,GABA和乙酰胆碱[129].

将组胺能与多巴胺能系统联系起来

在小鼠,大鼠,猴子和人类中发现高密度的H2和H3受体(纹状体)(包括NAc)[130]。 此外,纹状体胆碱能中间神经元含有H1 [131]。 尽管争议很大,但一些报道发现拮抗H1可通过增强多巴胺的释放而在动物和人类中诱发类似成瘾的作用。 然而,两种系统之间的关系并不那么简单,因为组胺可以作用于不同的神经元系统,以抑制或激活中脑多巴胺活性。 通过可能位于纹状体胆碱能中间神经元上的H1受体,组胺可以激活中脑边缘系统。 相反,组胺可以通过位于突触后多巴胺末端或突触后纹状体中GABA能神经元的H 3受体减少多巴胺的传递[132].

中央Ghrelin系统和奖励

Ghrelin系统与控制食物摄入和能量平衡有重要联系[133]。 Ghrelin系统包括受生长素释放肽受体GHS-R1A(生长激素促分泌素受体1A)刺激影响的那些途径。 GHS-R1A在脑中广泛传播; 包括下丘脑,脑干,tegmentum和海马。 “中枢ghrelin信号系统”是该受体最佳描述药理学的术语,因为它在没有ghrelin配体的情况下显示出活性[134]。 GHS-R1A的第一个概念是在1980s中,一种称为生长激素释放肽6(GHRP6)的肽,被发现是下丘脑 - 垂体生长轴的刺激物[135]。 后来,默克公司(Merck&Co. Group)描述了它们的配体GHS-R1A。 由GHRP-6激活的下丘脑细胞的发现是该系统发现的另一个里程碑。 生长激素释放肽影响奖励的确切机制仍有待进一步研究。 然而,它似乎与胆碱能-多巴胺能的奖励系统有关。 GHS-R1A在VTA中先突后表达[136]以及LDTg中的胆碱能神经元[137]。 迪克森等人。 [137]表明中枢ghrelin信号系统通过改变VTA中多巴胺能神经元的设定点作为奖励强化物的增强剂。 更有趣的是GHSR1A在不存在配体时显示出活性的发现。 这将质疑ghrelin本身是否提供了增强奖励机制的信号。 事实上,GHS-R1A被发现通过异二聚化与多巴胺D1样受体独立​​地调节ghrelin [138]。 目前尚不清楚多巴胺D1受体如何影响中枢生长素释放肽信号传导,这种二聚化的生理相关性仍有待确定。 此外,ghrelin系统与酒精的回报有关[139,140],可卡因,安非他明[141]和可口/有益的食物[142]。 总的来说,这些研究意味着包括GHS-R1A在内的中枢ghrelin信号传导可能构成了成瘾行为治疗策略发展的新靶点[139].

甘丙肽和奖励系统

在80s中发现了肠肽甘丙肽[143]。 其他人发现这一发现表明甘丙肽也分布在整个大脑中。 证明这些配体与多种关键功能有关,包括摄食行为,疼痛调节,癫痫发作,学习和记忆[144]。 有三种甘丙肽受体:GalR1,GalR2和GalR3 [145]。 它们是G蛋白偶联的,可以激活Gi和Go蛋白[146]。 除了激活Gi和Go蛋白作为GalR1-3,GalR2还激活Gq蛋白[146并且可以增加钙信号传导和下游效应物如PKC的活性[147]。 这将表示不同甘丙肽受体亚型的复杂功能。

甘丙肽和多巴胺系统

甘丙肽通过涉及Gi蛋白的机制减少大鼠纹状体切片中刺激诱发的多巴胺释放[148]。 这与甘丙肽在纹状体切片中降低谷氨酸而非GABA释放的能力一致。 此外,脑室内给予甘丙肽可增加纹状体,NAc和嗅结节中DOPA的积累,降低大鼠的运动活性[149]。 由于对行为的净效应是低活性,作者认为DOPA积累的增加是由多巴胺释放减少引起的,减轻了自身受体介导的多巴胺合成的强直抑制。 当甘丙肽显微注射到VTA中而不是NAc时,甘丙肽对DOPA积聚的影响也会发生,这表明VTA是甘丙肽对中脑边缘系统作用的主要作用位点[149]。 与此假设一致,当注入脑室,VTA或下丘脑时,甘丙肽会降低大鼠的运动活性[150]。 总之,这些结果表明VTA中的甘丙肽效应可降低中脑边缘系统的活性。

尽管甘丙肽本身对TH免疫反应神经元的数量没有影响,但用二丁酰基cAMP处理增加了TH阳性神经元的数量,并且这种作用通过甘丙肽降低。 这些培养物表达GalR1,GalR2,以及较小程度的GalR3受体mRNA,但用二丁酰基cAMP处理特异性地增加GalR1mRNA水平。 因此,甘丙肽可通过激活GalR1受体介导的TH活性降低来抑制中脑多巴胺活性。 虽然GalR1敲除小鼠和野生型小鼠的基线运动没有差异[151].

甘丙肽调节成瘾相关行为

根据甘丙肽调节中脑多巴胺活性的能力,许多研究表明甘丙肽系统调节药物相关行为。 例如,在侧脑室给予甘丙肽减弱了小鼠吗啡条件性位置偏爱的发展[152]。 与该发现一致的是,与同类野生型小鼠不同,缺乏甘丙肽的敲除小鼠对吗啡的运动刺激性质敏感并且显示出增加的吗啡条件性位置偏好[153]。 已经报道了甘丙肽系统和阿片类药物成瘾之间的几个其他联系。 大鼠中慢性全身注射吗啡可以下调mu-阿片受体依赖性方式延长杏仁核中甘丙肽的表达[154],而阿片戒断期间LC中GalR mRNA增加[155]。 此外,人甘丙肽基因中的单核苷酸多态性与海洛因成瘾有关[156]。 甘丙肽也被证明可以调节对精神兴奋剂的行为反应。 缺乏甘丙肽的小鼠对条件性位置偏好测量的可卡因的奖赏效果更敏感[157]。 与野生型小鼠相比,过度表达甘丙肽的转基因小鼠与安非他明的兴奋作用相比不太敏感[158]。 总之,这些数据表明,甘丙肽在大脑中的总体作用是减少对吗啡和精神兴奋剂的行为反应。

与吗啡和精神兴奋剂相比,甘丙肽可以在几种实验条件下增加饮酒量。 将甘丙肽给予第三脑室或下丘脑的PVN可增强正常大鼠的自愿饮酒量,在食物和选择高酒精摄入的大鼠中也观察到这种效应[159]。 与酒精摄入相比,甘丙肽对吗啡,安非他明和可卡因运动和奖励的相反作用表明不同的脑区调解这两组反应。 人们很容易推测甘丙肽对喂养的下丘脑回路的影响对其对酒精摄入的影响很重要,而对中脑边缘多巴胺系统收敛的系统的调节可能对其对精神模拟和阿片相关行为的影响至关重要。 甘丙肽改变去甲肾上腺素,血清素,乙酰胆碱和谷氨酸释放的能力可间接改变多巴胺神经元的活性,从而调节药物相关行为。 总之,一个大的,趋同的证据表明,内源性甘丙肽对多种神经递质系统发挥强直抑制作用,可能介导药物自我给药和戒断症状。 为了更好地了解靶向甘丙肽系统的药物如何用于治疗人类受试者的药物成瘾,有必要进一步研究甘丙肽在体内和体外调节中脑边缘通路的能力。160].

结论

在过去的十年中,使用功能性脑成像为人类奖励处理带来了丰富的知识。 在理解人类奖励过程的神经基质方面已经取得了很大进展,但仍有许多东西需要学习,并且需要在分子,细胞,系统和行为层面的信息之间进行大量整合(图 1and22).

目前动物模型的局限性阻碍了对奖励机制的追求,因此要求基础研究者与参与人类实验生物学和临床研究的人交换思想。 很明显,DA以外的神经递质必须在调节享乐状态,甚至与奖励相关的学习中发挥重要作用(图 1).

消费奖励(例如,可口的食物,交配,可卡因)产生了享乐的后果,这些后果启动了学习过程,巩固了对奖励目标的喜爱。 诸如饥饿,性唤起以及药物戒断的早期症状等激励状态增加了与奖励相关的线索和奖励本身的激励显着性。 尽管可能出现分心和障碍,但饥饿越大,旨在获取食物的行为序列开始并结束的可能性就越大。 积极强化涉及导致奖励的行为频率随时间的增加。 了解成瘾过程的神经生物学可以为治疗成瘾性疾病提供理论上的精神药理学方法,该方法考虑了针对疾病特定阶段的生物干预措施(图 2).

相互竞争的利益

作者均不存在实际或潜在的利益冲突,包括与其他人或组织的任何财务,个人或其他关系,这些关系可能会对我们的工作产生不适当的影响或被视为影响我们的工作。

作者的贡献

OAC,XCS,SSL和EMR设计,进行了文献综述并起草了大部分手稿。 MS,SM,AEN和MMG进行了文献综述和起草稿件。 所有作者阅读并认可的终稿。

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