成瘾中的不平衡神经元电路（2013）

Curr Opin Neurobiol。 作者手稿; 可在PMC Aug 1，2014中找到。

PMCID：PMC3717294

NIHMSID：NIHMS449224

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抽象

通过药物诱导的神经化学刺激的连续波，成瘾会选择大脑的神经元回路，介导奖励，动机，行为僵硬和严重破坏自我控制和强迫性药物摄入。 大脑成像技术已使神经科学家能够绘制出人类大脑中成瘾的神经景观，并了解药物如何对其进行修饰。

电路系统

已经提出了几种理论来解释成瘾现象。 例如，未经检查的冲动[1]（未能抑制过度驾驶），奖励不足[2]（对自然奖励的钝性多巴胺能反应），适应不良的学习[3]（药物长期使用的预测线索越来越激励），对手过程的出现[4]（退出的负面动机状态的力量），错误的决策[5]（准备行动的计算不准确）或回复的自动化[6]（刺激 - 反应习惯不灵活），一直是激烈和富有成效的研究的焦点。 事实是，这些和许多其他功能模块的功能障碍[5]可能直接或间接地促使上瘾的个体无法抑制适应不良的行为，尽管其有不良后果。 证据表明，表征成瘾表型（强迫性药物消耗，受损自控和行为不灵活性）的可观察行为代表了与目标导向行为有关的复杂网络（形成功能回路）之间的不平衡相互作用。 (图1).

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精心平衡的互连功能模块集实现了无数和竞争信号的处理，包括奖励，期望，显着性，动机，价值学习，情感价值，歧义，冲突和认知处理，这些都是决策制定的基础，最终是我们发挥自由的能力将。 作用于各种中间系统（介体）的许多外在因素和内在因素（触发因素）可能扰乱负责编排自适应目标导向行为的电路系统之间的平衡。

一些外部干扰（例如，药物，食物，赌博，性，视频游戏，高卡路里食物，压力）可以促使这种平衡（在易受伤害的个体中）和触发和成瘾行为。 同时，特定的神经节点及其相关网络，当功能失调（继发于遗传或发育缺陷或来自药物或其他环境暴露）可能破坏大脑回路之间的相互作用，增加精神疾病（包括成瘾）的脆弱性。 导致神经元网络之间不正确交流的分子机制包括NMDA和AMPA受体介导的谷氨酸信号传导的变化[7]，这里不讨论，但已经在其他地方进行了审查 [•8]。 以下部分总结的神经节点，继电器和连接模式说明了我们对成瘾电路的当前（和不断增长的）理解。

Mesostriatocortical系统

形成习惯的能力一直是进化中强大而积极的力量。 像实际上瘾的强迫行为可以在实现适应性习惯的神经回路中占据上风[9]在易受伤害的个体中接触药物或其他积极的（食物，性，赌博）或负面强化物（压力）会使其失去平衡[10]。 在经过足够的重复之后，某些行为惯例变得根深蒂固的能力有助于解释抑制它们的难度（即强迫[11–13]）和它们在灭绝后反弹的容易程度（即复发[14]）。 习惯似乎主要在中脑协会的电路中实例化，这种电路“重新编码”重复行为的行为命运[14,15]在一个被恰当地称为动作曲目“分块”的过程中[16••]。 提供了有助于奖励相关习惯的主要前胸主动脉通路的解剖学和电路水平的示意图（图2A和B.). 沿着这种双向电路，在腹侧被盖区域（VTA）和邻近的黑质（SN），腹侧和背侧纹状体，丘脑，杏仁核，海马，丘脑底核和前额叶皮层（PFC）之间的药物诱导的适应可以触发或通过调节区域神经元兴奋性来破坏基于奖励的学习，从而促进成瘾过程 [17,18]. 在分子水平上，这种适应性是塑料变化的反映，主要影响DA和谷氨酸神经传递融合的方式，允许通过神经元间沟通加强或削弱突触。 [19].

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刺激 - 反应习惯的纹状体电路。 A.人脑中中脑皮质边缘多巴胺系统的示意性解剖表示，突出显示几个关键处理站：腹侧被攻击区域（VTA）和黑质（SN），腹侧纹状体，丘脑和丘脑底核中的伏核（NAc），以及前额皮质等。 经许可[15]修改。 B.四个前纹状体皮层回路，似乎在执行功能和抑制控制中起主要作用。 DL：背外侧; DM：背内侧; VA：腹股沟; VM：腹内侧; r：对; IFG：下额回; preSMA：前体细胞运动区; STN：丘脑下丘脑。 经许可[28]修改。

DA系统是机制中的中心齿轮，其属性显着，因此其在奖励和奖励预测中的调节作用（期望，条件学习，动机（驾驶），情绪反应和执行功能。许多研究已经确定DA信号来自于VTA / SN到达纹状体在学习过去的经验和策划适当的行为反应方面发挥着关键作用。无论是直接还是间接地，所有成瘾药物都有能力从VTA神经元引起DA的大量和短暂增加，这些神经元主要投射到伏隔核的伏隔核（NAc），也指背侧纹状体，杏仁核，海马和PFC [20]（图2）。 虽然尚未完全理解，但我们在调查基础流程方面取得了重大进展。

一个很好的例子，在分子水平上，观察到纹状体中的两个主要类型的中型多刺神经元（MSN）在其DA受体表达模式方面显着不同：纹状体（直接）途径中的MSN表达D1受体。 （D1R），其驱动增强的树突兴奋性和谷氨酸能信号传导，而纹状体（间接）途径中的MSN表达D2型受体（D2R），其似乎介导相反的作用[•21]。 这些差异会影响基于是否实际获得预期奖励而影响奖励处理行为的神经传递模式（图3）。 对于药物奖励，研究表明，D1R（药物依赖性增强）和D2R（药物依赖性减少）信号传导之间的不平衡有助于强制性药物摄入[22,23]。 例如，给予在背内侧纹状体中特异性阻断直接（D1; SCH23390）或间接（D2;舒必利）途径的拮抗剂对测量行为抑制的任务具有相反的作用，前者减少停止信号反应时间但具有对Go响应影响不大，后者增加停止信号反应和Go试验反应时间[24]。 这些结果表明，背内侧纹状体中DA受体的差异表达使得能够独立于行为激活而实现平衡的行为抑制。 有趣的是，D1R对DA具有低亲和力，因此当它们在中毒期间暴露于大DA增加时它们是活跃的，而D2R是高亲和力的，因此不仅通过急剧DA增加而且通过强直DA水平传递的相对较低水平刺激。 因此，D1R介导的信号传导中药物作用的持续时间可能比D2R信号传导的作用持续时间短，最近证实了可卡因在纹状体MSN中的作用[23]。 D1R的刺激对于包括药物引发的调理是必要的[25]。 在动物模型中重复药物暴露的影响暗示D1R信号传导的敏感性，而临床前和临床研究均记录了D2R信号传导的减少[26,27]。 这导致刺激性直接D1R介导的纹状体皮质通路和抑制性D2R介导的间接通路之间的不平衡。 还描述了第三种所谓的超直接通路（也描述于 图2B），其中下额回（IFG）和丘脑底核（从运动相关的皮层区域进入苍白球）之间的兴奋性投射导致相对于直接或间接途径更快的丘脑抑制，并且它已被牵连到在启动后抑制行为的能力[28].

 
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多巴胺能控制背侧纹状体中阳性和阴性激励环的示意图。 A. 当一个动作导致一个好于预测的情况时，DA神经元会发出一连串的尖峰，这可能激活直接通路神经元上的D1R，并促进立即行动和皮质纹状体可塑性变化，使其更有可能选择该动作。未来。 B. 相反，当一个动作的结果差于预期时，DA神经元被抑制减少DA，这可能抑制D2Rs间接途径神经元，抑制立即作用和增强皮质纹状体突触，导致抑制该作用。未来。 经许可转载[101].

更好地了解塑造中脑皮质神经回路的生物和环境因素必然会转化为更有效的干预措施。 例如，母体应激已被证明会对NAc中的树突状树枝状结构和发育中胎儿的前额皮质结构产生负面影响[•29]。 同样，在孤儿院养育的儿童显示出不发达的正面连接[30••]。 由于NAc在循环中的中心位置，将来自边缘系统的动机输入转化为目标导向行为，以及它与PFC的连接，这是自我控制所必需的，这些发现可以帮助解释早期不良之间的关联事件，大脑发育轨迹和心理健康[31–33].

同样，我们对中脑皮质神经回路的更好理解也开始揭示神经生物学的过程，这是初始药物使用年龄与成瘾风险之间反比关系的基础[34]。 例如，从作为DA连接源的SN的主要影响到童年/青春期的皮质下和皮层区域的变化，以及年轻成年期SN和VTA的综合影响[•35这可能使这个过渡期对生命早期观察到的物质使用和其他精神疾病的易感性增加特别敏感。 这种成熟效应的发现提出了重要的新研究问题。 例如，这种连接性变化是否会调节促肾上腺皮质素释放因子结合蛋白（CRF-BP）的调节作用，这是一种可以增强谷氨酸能反应的调节因子[36]涉及恢复可卡因寻求[37]，这在VTA中表达，但在SN中没有[38]?

边缘中心

上文概述的核心中间皮质电路与边缘系统中的其他结构相互作用，其通过提供与情绪效价，存储的记忆，性和内分泌功能，自主控制，内感觉和能量稳态相关的信息来影响与奖赏相关的行为。 下面，我们重点介绍最近关于这些节点中某些节点参与物质使用障碍（SUD）的重要发现。

杏仁核

杏仁核编码损失厌恶，并在决策过程中注入情绪和恐惧。 它似乎也与腹侧纹状体协同作用，以获取不仅仅是情绪上的刺激 突出的 但高度 相应 依赖于任务的奖励[39]。 通过促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）和CRF相关肽增加的信号传导延长的杏仁核（杏仁核中央核，纹状体末端核和NAc壳），也参与应激反应和贡献（但另见更广泛的habenula案例 反奖励制度 [40••]。 杏仁核是一种强大的成瘾行为调节剂，尤其是在长期孵化诱导药物渴望的过程中[41]。 基底外侧杏仁核（BLA）接受来自VTA的多巴胺能神经支配并表达D1和D2受体，其不同地影响BLA对NAc和PFC功能的调节。 例如，BLN内施用D1R拮抗剂可增强NAc中应激诱导的DA释放，同时在内侧PFC（mPFC）中减弱它，而D2R拮抗剂对这些区域没有影响[42]。 应该补充的是，中枢杏仁核中的D3型受体也在可卡因渴望的孵化中发挥作用[43••]。 毫不奇怪，有证据表明，杏仁核的深部脑刺激可以帮助治疗各种精神障碍，包括成瘾[•44].

岛

从灵活，目标导向到反身，强迫行为的转变似乎也受到由内部感知和外部感知输入调制的器乐学习的影响。 岛屿通过感知和整合有关内部生理状态的信息（在正在进行的活动的背景下）并将其传递到前扣带皮层（ACC），腹侧纹状体（VS）和腹侧内侧PFC（vmPFC），起着主要的内部相互作用。启动适应性行为[45]。 与其在弥合内部状态和认知及情感处理方面的作用相一致，神经影像学研究表明，中间岛叶对食物，可卡因和香烟的渴望起着至关重要的作用[46–48]以及个人如何处理戒毒症状。 因此，岛屿功能障碍与成瘾的药物渴望有关[49]，一个受到记录的容易程度支持的概念，遭受过岛屿损害的吸烟者能够戒掉[50••]，以及成瘾个体的几项影像学研究[51,52]。 观察到酒精和岛状功能减退之间的关联[53]和海洛因和可卡因之间的使用和相对于对照的灰色岛屿物质缺乏[54]，也可以解释中毒期间自我意识的缺陷，以及未能识别上瘾个体成瘾的病理状态，传统上这被认为是否认[55]。 [55]。 事实上，许多成像研究显示在渴望期间岛叶的不同激活[56]，已被建议作为预测复发的生物标志物[57].

丘脑，丘脑底核（STN），上丘脑

慢性药物滥用最终会影响关键枢纽的连通性[58]。 例如，与对照组相比，可卡因滥用者在中脑（SN和VTA的位置）与丘脑，小脑和头端ACC之间存在较低的功能连接性，这与丘脑和小脑的活化减少和延长的ACC延迟失活有关[59]。 这些中心及其多个目标的表现不仅受到慢性病的影响，而且还受到滥用药物的急性暴露的影响：例如，酒精中毒可引起燃料转换，从葡萄糖到醋酸盐，丘脑，小脑和枕叶皮质和这种开关促进慢性酒精暴露[•60]。 另一方面，最近一项针对15治疗寻求可卡因成瘾者的研究发现，只需6个月的禁欲可以拯救大脑中脑（包括VTA / SN）和丘脑（包括中间核）的大部分神经活动减少，在药物词选择任务中模拟减少可卡因寻求行为[61••].

STN在边缘和关联信息的整合中起着至关重要的作用，为皮质和皮质下区域的传播做准备[62]。 它调节运动行为并参与决策，特别是在做出艰难的选择决策时[63,64]。 一些研究表明STN成瘾。 例如，一份报告发现，脉冲控制和认知处理之间的强大串扰可以提高物质使用效果并有助于提高青少年的弹性，这在很大程度上取决于STN的表现[65]。 STN的深部脑刺激，用于帕金森病的治疗[66]并且可能对严重的强迫症有用[67已经在临床前研究中进行了测试，以减少对可卡因提示的敏感反应[68].

来自VTA和SN的DA信号传导对于从奖励中学习接近行为是至关重要的，而侧向缰核对VTA DA信号传导的抑制使得当预期奖励不能实现时学习避免行为[69]或者当提供厌恶刺激或负面反馈时[70]。 因此，外侧缰核与杏仁核/应激系统一起可构成大脑中反奖励电路的一部分，其负面地激发行为。 这与临床前研究的结果一致，其中侧缰的激活引发了可卡因和海洛因自我给药的复发[71,72]。 目前的想法认为长期使用成瘾药物会导致缰神经活动过度，从而促使药物戒断时出现负面情绪状态[73].

小脑

趋同研究也表明小脑，特别是小脑蚓，成瘾。 例如，小脑，枕骨皮质和丘脑是响应静脉注射哌醋甲酯而经历最陡峭活化的脑区之一[74••并且，与丘脑一样，每当可卡因滥用者预期哌醋甲酯时，对蚓部的影响显着放大（~50％），表明其参与预期的药物强化[74••]。 事实上，其他研究发现可卡因提示可以引发可卡因使用者小脑蚓部的激活[75]，并且蚓部激活与酒精成瘾的禁欲有关[76]。 小脑对成瘾过程的可能贡献也通过影像学研究提示，这些研究将其暗示在目标导向行为执行的认知过程中，以及当它们被认为是不利的时候它们的抑制作用[•75].

小脑中的多巴胺含量很低，因此传统上认为它不是由DA调制的电路的一部分[77]。 然而，灵长类动物小脑蚓（小叶II-III和VIII-IX）显示出显着的轴突多巴胺转运蛋白免疫反应性，这与小脑VTA投射的存在一起表明可能是中脑到小脑的相互作用[78]。 VTA-小脑蚓部通信与奖励处理的相关性也得到了独立的人类基于fMRI的VTA和小脑蚓部相关神经活动观察，同时观察异性面孔[79]以及VTA和SV与小脑蚓（Tomasi和Volkow，出版社）之间强大的功能连接性。

前皮质基质

大多数早期成瘾研究都集中在边缘脑区，因为它们在药物奖励中的作用[80]。 然而，药物诱导的DA加强，并不能解释成瘾，因为它发生在幼稚动物身上，其成瘾程度降低[•81]。 相比之下，临床前和临床研究揭示了PFC中的神经适应症，这些神经适应症被上瘾的药物或药物提示独特激活，但不是非成瘾的个体，因此可能在成瘾表型中起关键作用（综述见[82]）。

在人类上瘾的药物中，纹状体D2R的减少，这与一些冲动和强迫的行为表型有关[83]，与PFC区活动减少有关，包括眶额皮质（OFC），ACC和背外侧前额叶皮层（DLPFC）[84–86]。 研究还表明，许多滥用药物在中毒期间前额皮质活动减少[87]在长期滥用者停药后仍然存在[88]。 事实上，慢性吸毒者已经报告了几个皮层前突的破坏（表一）（见[见13]进行审查）。 当然，针对成瘾的额叶损伤一直是改善自我控制的治疗策略的圣杯[61[89].

表1      

与前额皮质相关的过程在成瘾中被破坏

在涉及成瘾的额叶区域中，OFC，ACC，DLPFC和下额回（IFG; Brodmann area 44）因其参与显着性归因，抑制性控制/情绪调节，决策制定和行为抑制而脱颖而出（图2B）。 据推测，D2R介导的纹状体DA信号传导在成瘾受试者中的不当调节可能是药物增强的动机价值和失去对药物摄入的控制的基础[90••]。 顺便提一下，相关的功能障碍也可能成为一些行为成瘾的基础，如病态的互联网使用[91和某些形式肥胖的强迫性食物摄入量[83]。 有趣的是，调查人员也反复出现反复出现的主题，也发现了D1R和D2R在PFC中的不同角色的证据。 例如，最近的临床前研究表明，mPFC D1R的药理学阻断减弱; 而D2R增加了风险选择的趋势，为mPFC DA受体的可分离但互补的作用提供证据，这可能在协调抑制控制，延迟折扣和判断所需的精细平衡方面发挥重要作用[92].

此外，由于OFC和ACC的损伤与强迫行为和冲动性相关，DA对这些区域的调节受损可能有助于成瘾中出现的强迫性和冲动性药物摄入[93]。 很明显，低DA基调也可能构成PFC中药物使用的预先存在的脆弱性，尽管由于重复使用药物引起的纹状体D2R的进一步减少可能会加剧这种可能性。 事实上，一项研究表明，尽管有酗酒的家族史（高风险），但他们自己并不是酗酒者，他们表现出高于正常的纹状体D2R可用性，这与OFC，ACC和DLPFC的正常代谢相关[•94]。 这表明，在这些有酗酒风险的受试者中，正常的PFC功能与增强的纹状体D2R信号传导有关，这反过来可能保护他们免受酒精滥用。

还提出了可以为一个有风险的家庭的一些成员提供保护的补偿机制，最近一项针对他们对兴奋剂药物上瘾不和谐的兄弟姐妹的研究[95••]显示其OFC形态的大脑差异，其在成瘾的兄弟姐妹中显着小于对照组，而在非成瘾的兄弟姐妹中，OFC与对照组没有差异[96].

治疗意义

增加我们对受慢性药物使用影响的神经系统的理解，以及基因与发育和环境因素相结合对这些神经元过程的调节作用，将提高我们设计更有效的预防和治疗SUD策略的能力。

无论在本评价中强调的成瘾相关损伤是否导致或遵循慢性药物使用，多学科综合证据表明存在多种神经元回路，这些回路随着成瘾而功能失调，并且可以通过药理学，物理学更精确地靶向或行为意味着尝试和减轻，停止甚至逆转特定的赤字。 例如，功能性磁共振成像研究表明，口服哌醋甲酯可以使两个主要ACC细胞（即尾侧背侧和rostroventromedial）的活动正常化，并在情绪突出的认知任务中降低可卡因成瘾个体的冲动性[•97]。 同样，更好地了解被成瘾破坏的电路内的主要节点，为研究治疗难治性成瘾患者的经颅磁刺激（TMS）甚至深部脑刺激（DBS）的价值提供了潜在的目标[•98]。 最后，基于证据的心理社会干预正变得越来越有效并可用于治疗SUD，由于数字，虚拟和移动技术增强的新方法的开发和部署，这一趋势可能会加速[99]，通过我们对社会大脑的扩展理解，这将使我们能够利用社会因素对调节神经元回路和人类行为的强大影响[100].

亮点

  • 成瘾是一种频谱障碍，扰乱了电路网络中的平衡。
  • 成瘾导致进行性功能障碍，侵蚀自我控制的基础。
  • 成瘾电路与其他冲动性疾病（例如，肥胖症）的电路重叠。
  • 更好地了解这些电路是更好地预防和治疗的关键。

脚注

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