十二步骤计划与研究的分子神经生物学:连接点以进行康复(2015)

J Reward Defic Syndr 1(1):46 64。

肯尼斯布鲁姆1-5,9,本杰明汤普森6,Zsolt Demotrovics7,John Femino3,8,约翰佐丹奴9,玛琳奥斯卡 - 伯曼10,Scott Teitelbaum1,大卫史密斯3,11,A。Kennison Roy12,Gozde Agan3,James Fratantonio3,Rajendra D. Badgaiyan13 和Mark S. Gold14,15

1佛罗里达大学医学院精神病学系和McKnight脑研究所,美国佛罗里达州盖恩斯维尔
2美国加利福尼亚州马里布海滩马里布海滩恢复中心成瘾研究和治疗部
3Dominion Diagnostics,Inc.,North Kingstown,RI,USA
4IGENE,LLC。,美国德克萨斯州奥斯汀市
5RDSolutions,Del Mar,CA,USA
6波士顿大学医学院行为神经科学计划和波士顿VA医疗保健系统,美国马萨诸塞州波士顿
7EötvösLoránd大学,匈牙利布达佩斯心理学研究所
8梅多斯边缘恢复中心,美国罗得岛州北金斯敦
9美国佛罗里达州北迈阿密海滩国家整体医学研究所
10波士顿大学医学院精神病学,神经病学,解剖学和神经生物学系以及美国马萨诸塞州波士顿的VA医疗系统
11加利福尼亚大学旧金山分校健康与老化研究所,美国加利福尼亚州旧金山
12Biobehavioral Medical Corporation,Metairie,LA,USA
13明尼苏达大学医学院精神病学系,美国明尼苏达州明尼阿波利斯市
14美国华盛顿特区缉毒局(DEA)教育基金会研究主任
15美国南加州大学医学院凯克分校精神与行为科学系

抽象

有些人认为酒精中毒和药物滥用根本不是疾病,也不是美国成瘾医学会(ASAM)最近所倡导的脑部疾病的后果。 有人会认为,吸毒者可以自己戒烟,并适度饮酒和吸毒。 当他们参加一个治疗程序或进入“十二步程序和奖学金”时,许多瘾君子最终都实现了完全戒断。 但是,当控制饮酒失败时,可能会有适合特定人群的成功替代品。 在此专家意见中,我们试图通过阐明“十二步计划”每一步的分子神经生物学基础,来确定个人在恢复方面的差异。 我们探索尽管有成瘾危险基因多态性,但12个步骤的分子神经生物学基础可能对奖赏缺乏综合症(RDS)产生影响。 Blum和其他人在12年Springer Neuroscience Brief中已经部分完成了此探索。 该专家意见的目的是简要概述分子的神经生物学和遗传学联系,尤其是它们与表观遗传变化的作用有关,后者可能在定期参加机管局会议的个人中发挥作用。 它提出了一个问题,即尽管带有低多巴胺能型多态性(例如DRD12 A2013等位基因),“十二步程序和团契”是否确实会引起神经可塑性和持续的多巴胺D12受体增殖。 ASAM的“志趣相投”的医生认识到,没有“心理-社会-精神三重奏”治疗的患者可能无法获得采用2步理论所带来的重要收益。 我们是否可以通过将多巴胺激动剂形式(DAM)尽可能与组蛋白脱乙酰基酶激活剂结合起来的医学辅助治疗(MAT)与2个步骤相结合,然后再进行包含一个或另一个的程序呢? 尽管存在许多悬而未决的问题,但至少到了“科学与复苏相遇”的时代,这样做可以进一步赎回恢复中的喜悦。

关键词

12步骤,奖学金,灵性,多巴胺激动方式(DAM),上帝,基因检测,神经外科,奖励缺陷综合症(RDS)

介绍

由匿名酗酒者(AA)和匿名禁毒者(NA)等自助团体采用的“十二步计划”的分子神经生物学方面是该专家意见的焦点。 目的是告知成瘾社区,基于新发现的大脑奖励电路的功能,可以理解在12步骤学说中起作用的神经生物学机制。

我们认识到,从经验上讲,在1930年代初期至后期发展出这些步骤的一百名酒鬼,是在没有当今科学手段的情况下这样做的。 大脑是一个真正的谜,对它的工作原理知之甚少,尤其是神经递质和奖励电路的作用。 随着21世纪科学和医学(尤其是神经影像技术)的出现,科学终于赶上了“十二步程序和奖学金”。 连接大脑功能和奖励的奥秘正在被阐明。

了解12步骤的神经分子生物学基础以及Al-Anon等不同群体的工作可能确实是成为并保持清洁和清醒的道路上的一个新的重要步骤。 拥抱分子神经生物学的原则最终可以带来更好的生活质量。

有证据表明,通过前12步程序和前额皮质扣带(决策位置)和伏隔核(NAc)(渴望行为的位置)之间的团契串扰得以发展。 在半个多世纪的中脑边缘系统专门研究和严格的科学研究中,人们深入了解了成瘾的大脑和人对幸福的追求所涉及的神经遗传机制。 简而言之,人们体验幸福感的大脑部位称为中脑边缘系统,被称为奖励中心。 奖励中心是多巴胺(DA),XNUMX-羟色胺,脑啡肽和γ-氨基丁酸(GABA)等化学信息协同作用的地方,以在NAc中提供DA的净释放。 众所周知,基因控制着神经递质的合成,囊泡贮藏,代谢,受体形成和分解代谢。 [13]。 这些基因的多态性变异可导致称为“大脑奖励级联”的神经元事件受损,从而导致DA的释放 [4] (图1a & 1b, 2, 3)。 该级联的分解将导致DA稳态的失调和功能障碍。 多巴胺已成为快乐和抗应激分子。 DA功能的任何减少都可能导致奖励缺乏导致寻求物质的行为 [5].

在30,000年之后,智人仍在不断发展。 我们在生理上倾向于饮酒,吃饭,繁殖,并渴望愉快的体验。 人类迅速发展; 近期特征的一些例子是直黑发,蓝眼睛和乳糖耐受性。 从狩猎和聚集社会转向农业,允许由于增强的繁殖而产生新的有利突变。 由于表观遗传学,人类基因组和后代很可能是过去基因组的马赛克。 建造摩天大楼和城市的能力表明我们与最近的相对同性恋者不同。 虽然基于认知测试的黑猩猩的大脑与幼儿一样,但人类大脑的大小已超过4百万年,包括我们的奖励系统周围的结构 [6].

来自这些自然过程的奖励机制的损害导致由遗传多态性前因支配的多种冲动,强迫和成瘾行为 [7, 8]。 中脑边缘活动水平存在过多的遗传变异。 这些基因的多态性是候选基因,已知会使个体易于过度渴望并导致异常行为。 他们包括; 5-羟色胺能2A受体(5-HTT2a); 5-羟色胺能转运蛋白(5HTTLPR); DA D2受体(DRD2); DA D4受体(DRD4); DA转运蛋白(DAT1); 儿茶酚 - 甲基转移酶(COMT)和单胺氧化酶(MOA)基因 [9].

在1996中,术语RDS被用于定义与涉及DRD2多态性的常见遗传变异相关的行为。 [10, 11] 作为冲动,强迫和成瘾行为的推定预测[[1214] [15] [见表1].

具有遗传多态性,例如导致降低的5-羟色胺能和/或多巴胺能受体密度或突触DA分解代谢率增加,因为COMT基因的高分解代谢基因型将降低DA可用性。 滥用药物与中脑皮质激素系统中DA的释放或大脑的奖赏途径有关 [15] [图2]。 如果没有足够的DA功能,个体就会倾向于使用能够激活DA释放的任何物质或行为进行自我治疗,包括酒精,尼古丁,精神兴奋剂,阿片类药物,葡萄糖,性,赌博甚至过度网络游戏 [16].

多巴胺能系统激活诱导奖励和愉悦的感觉 [17, 18] 受表观遗传因素影响。 然而,另一方面,hypodopaminergic功能可以触发药物寻求和其他似乎重叠的RDS行为 [1921]。 基因多态性可通过例如降低的DA受体密度,对DA的迟钝反应或增强的DA分解代谢途径诱导降低多巴胺能功能。 [22]。 停止慢性吸毒也可以诱发一种促多普胺能状态,促使寻求药物的行为试图解决戒断诱发状态 [23]].

急性使用精神活性物质可能会带来幸福感,持续和长期的滥用,但不幸的是,会导致“高毒性”并导致耐受性,疾病和不适感。 因此,通过携带导致低DA受体的DRD2 A1等位基因型引起的过度渴望与随之而来的药物寻找行为加在一起。 相反,正常的DA受体密度不会导致渴望行为。 然后,通过DA D2受体的增殖,可以在易遗传的个体中实现防止药物滥用或过度渴望葡萄糖的目标。 [24]。 在体外,用低剂量的已知D2激动剂持续刺激DA受体系统导致显着的D2受体增殖,尽管存在遗传因素 [25]。 实质上,在中脑边缘系统中,D2受体刺激信号反馈机制,诱导mRNA表达并引起D2受体的增殖。 在人类中,基于该分子发现,DA释放的天然诱导可用于产生相同的D2指导的mRNA以增殖D2受体以减弱渴望。 事实上,这是一种基因疗法的形式; DRD2受体的DNA指导过表达导致动物对酒精和可卡因渴望行为的显着降低 [2629].

药物寻求和药物使用的功能性RDS假设是,无论其来源如何,低多巴胺能状态的存在是药物寻找行为的主要原因。 诱导hypodopaminergic功能的遗传多态性是慢性吸毒和复发倾向的主要原因机制 [30]。 长期使用温和激活DA的方法可能成为RDS行为的有效和安全的治疗方法,包括: 物质使用障碍(SUD),注意力缺陷多动障碍(ADHD)和肥胖。

为什么要激活多巴胺?

如前所述,多巴胺与快乐有关,是调节大脑奖赏系统激活的主要神经递质,它被称为抗应激分子和快乐分子。 [5, 31[34],已被广泛研究。 掌握动机行为和积极强化的机制需要了解奖励的神经回路 [35].

阳性强化物在操作上被定义为已知可增加后续积极反应涉及DA网络的可能性的事件,滥用药物被认为是比自然强化物(如食物和性别)更强的阳性强化物。 [3638]。 自然和非自然奖励之间存在重要区别。 自然奖励包括对生理驱动的满足(如饥饿和繁殖以及探索性运动),并获得不自然的奖励,并获得对获得的驱动的满意度 [39]。 获得性驱动器涉及从酒精,其他药物以及赌博和其他冒险行为中获得的享乐感和快感 [2, 3, 36].

滥用药物如可卡因,酒精,尼古丁,食物和音乐的增强作用是在腹侧纹状体内的NAc中介导的。 实际上,人们认为这种结构指导了由自然奖励或激励刺激引发的动机行为。 积极强化的主要原则是,当有奖励事件发生时,运动反应的幅度和活力会增加。 我们的假设是药物,音乐,食物和性别对人类动机的强大影响的作用机制可能部分是由于腹侧纹状体的DA功能低。 [40].

人类对三种必要的动机行为,饥饿,口渴和性行为的驱动,都可能具有共同的分子遗传因素,如果受到损害,则会导致异常行为。 我们假设基于过多的科学支持,即毒品,食物和音乐等性活动会激活脑中脑边缘奖励回路。 此外,多巴胺能基因和可能的其他候选神经递质相关基因及其多态性影响享乐和离体行为结果。 因此,我们预计,未来基于使用临床仪器的评估,性成瘾的遗传研究将提供多态性与性类型特定聚类的关联的证据。 我们鼓励学术和临床科学家开展天然多巴胺能激动剂(如KB220Z™)的神经影像学研究,系统地针对特定基因多态性并使超性或低性反应正常化 [4143].

药物显微注射研究表明,大脑奖励区域中的阿片类药物尤其是腹侧内侧纹状体中的阿片类药物增强了对甜味奖赏的喜爱。 使用Fos羽流图谱在伏隔核和苍白球中发现了特征性热点。 这些热点是特别调整阿片类药物以放大对食物奖励的喜好的地方。 不同脑结构中的快感热点可以在连接它们的较大功能电路内彼此相互作用 [44]。 对特定奖励的过度喜爱可能会导致过度消费和RDS等疾病。

本文简要介绍了中脑边缘奖励电路 [15] 图3 它提供了一个框架,用于理解神经遗传学和神经传递的潜在作用,涉及DA和随后的幸福发展。 考虑到这一点,我们探索了可能影响12步骤学说的分子神经生物学,作为早期出版物中恢复的模型。 [45].

酗酒者匿名/禁毒

由比尔·威尔逊(Bill Wilson)和鲍勃·史密斯(Bob Smith)博士(比尔·W·鲍勃(Bill W.)和鲍勃·鲍勃(Bob Smith))于1935年在俄亥俄州阿克伦(Akron)成立的戒酒匿名组织(AA)是一项国际互助运动。 机管局的主要目的是鼓励酗酒者“保持清醒,并帮助其他酗酒者保持清醒”。 威尔逊(Wilson)和史密斯(Smith)在其他早期成员的帮助下,制定了机管局的精神与品格发展十二步计划。 1946年,引入了十二种传统来帮助机管局加强和发展。 传统建议在公共媒体中,团体和成员保持匿名,包括所有希望停止饮酒并无私地帮助其他酗酒者的人。 传统还建议机管局成员代表研究金行事,避免教条化,参与公共事务和管理等级制度。 随后的研究金,例如麻醉品匿名组织,采用了“十二个步骤”和“十二个传统”并将其调整为各自的主要目的。 [47].

尽管如此,AA一般避免讨论酒精中毒的医学性质,AA被认为是老年酗酒理论的支持者和普及者 [48]。 美国精神病学协会推荐AA的计划或类似的社区资源,以及持续治疗慢性酒精中毒而对短暂治疗无反应的方法。 机管局的数据表明,第一年有64%的人退出机管局 [49, 50].

自1935年以来,美国航空航天局的成员资格已经“传播到具有不同信仰和价值观的多种文化中”,包括抵抗基层运动的地缘政治地区。 机管局声称拥有超过2万会员。 尽管存在12步计划,但AA / NA奖学金之间的差异都可以在成功恢复中发挥重要作用。 在本文中,我们互换了“研究金”和“计划”这两个词,因为有些人认为它们是真正意义上的同义词。 机管局的名字源于第一本书,非正式地被称为“大书”,最初的标题是“无名酒精者:关于一百多人从酒精中毒中恢复过来的故事”。 虽然可能由于人的遗传构成而对乙醇真正过敏,但人们可能不会注定要遭受乙醇的困扰。 现在我们知道环境影响对我们的多态基因,尤其是涉及大脑奖励电路的基因的重要性。 我们还知道,许多人也许可以接受12步程序,但尽管没有万能的妙招,我们是否更接近“孵化成瘾卵”? [51, 52].

成瘾表观遗传学

早期对遗传学和环境的简单理解认为,P = G + E,其中P =任何表型; G =基因,E =环境元素是理解为什么我们不会因为我们的DNA多态性而注定失败的基础。 尽管我们的基因为RDS贡献了大约50-70%的变异,但环境似乎在基因表达方面起着重要作用,因此这种行为“正常”或“异常”。 通过最近十年的广泛研究,我们开始了解环境对我们基因组的影响 [53].

重要的是,证据表明表观遗传机制与药物成瘾有关。 最近已经研究了涉及染色质重塑的酶。 Simon-O'Brien等。 [54] 发现组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂(HDACi)对乙醇的摄入和复发有显着影响。 具体而言,他们发现,操作性乙醇自我给药范例中的依赖性(但非非依赖性)大鼠的过量酒精摄入显着降低了丁酸钠(NaB)和MS-275。 NaB减少了过量饮酒,并在间歇性获取20%乙醇范例时防止了乙醇摄入的增加,并完全阻止了酒精剥夺引起的乙醇消耗的增加。 这些结果证明了NaB对复发的预防作用。

此外,Febo等人。 [55] 发现急性接触可卡因导致前脑和中脑广泛出现BOLD活化,但慢性接触没有。 用重组可卡因暴露后,用组蛋白去乙酰化酶抑制剂NaB预处理可恢复前脑中的BOLD信号。 活化区域包括海马/杏仁核,边缘和感觉皮层的各个部分以及丘脑前部的明显活化。 这些研究结果表明,反复刺激暴露后的HDACi调节涉及调节情绪,动机和记忆的皮质激素电路。

众所周知,药物经验的记忆是恢复寻求毒品的重要线索,消极后果也是阻止恢复的线索。 在这方面森 [56],报道说,由于表观遗传学的改变而引起的基因下调导致认知缺陷,这可能在成瘾过程中起作用。 肯尼的小组 [57] 表明有证据表明DNA甲基化在这些过程中起着重要作用,可能是通过直接影响突触可塑性中涉及的基因的表达。

众所周知,阿片类药物的滥用会诱发包括腹侧被盖区(VTA)在内的许多大脑区域的突触适应。 这些适应性可能是人类和动物模型中阿片类药物依赖和成瘾的开始和维持的基础。 王等人。 [58],已经表明,涉及谷氨酰胺功能的某些基因被吗啡改变。 通过表观遗传机制,吗啡会改变参与突触后密度的蛋白质,称为“蛋白质95”(PSD-95)。 该蛋白关键参与中枢神经元的谷氨酸能突触成熟和可塑性。

世界各地的科学家都同意,急性和慢性乙醇暴露可能涉及染色体重塑,这是由共同组蛋白修饰和涉及杏仁核脑区的神经元回路中的DNA甲基化引起的。 [59]。 在这方面,Pandey等人。 [60] 揭示了杏仁甙染色质重塑在酒精成瘾过程中的新作用。 他们进一步表明,HDAC抑制剂可能是治疗酒精戒断症状的潜在治疗药物。

重要的是,微RNA是小的非编码RNA分子,可根据mRNA表达调节多肽形成的减少或增加。 他们通过与靶mRNA的3'-UTR中的部分互补序列进行碱基配对来发挥这种功能。 自从在秀丽隐杆线虫中首次发现miR,lin-4以来,已经在病毒中从人类中鉴定出数百个miR,这些miR提供了转录后基因调控的普遍层。 人类神经系统是miR表达的丰富来源,在基本的神经生物学过程(包括神经元发育,可塑性,代谢以及凋亡和成瘾)中具有多种miR功能。 [61]。 还已知例如,在慢性间歇乙醇(CIE)治疗和戒断后,NMDA受体2B(NR2B)基因的表达上调。 这种上调是成瘾行为改变的基础 [62]。 在一些组蛋白甲基转移酶(HMTs)中,Qiang等人。 [62] 在CIE处理后,在全球水平和NR2B基因的局部染色质上发现了显着的下调。 此外,还发现在NR2B基因启动子的染色质中,G9a,Suv39 h1和HDAC1-3的减少是由CIE引起的改变的H3K9修饰的原因。 H3K9中的修饰显示急性乙醇的甲基化增加,随后随着组蛋白乙酰化的增加,甲基化减少。 重要的是,这是另一个例子,说明NR3B基因局部染色质中H9K2修饰的变化如何构成酒精诱导的神经适应的基础。 而且,Taqi等人。 [63] 研究显示,与对照组相比,在死后组织中酗酒后,酗酒者中存在甲基化。 然而,在prodynorphine-gene(PDYN)的非风险等位基因中发现了甲基化。 因此,酒精本身可以通过改变PDYN转录的激活和具有C,非风险等位基因的个体的脆弱性来影响甚至基因表达以产生酒精依赖性。

有许多动物研究表明,慢性大麻吸烟会导致奖励回路中的分子神经生物学改变,从而导致长期的行为问题。 此外,Szutorisz等人最近的工作证实了这一点。 [64]。 他们发现父母接触大麻的主要精神活性成分(与生长的大麻不同)Δ(9) - 四氢大麻酚(THC),导致强迫性海洛因寻求行为并改变后代的纹状体突触可塑性。 发现种系THC暴露降低mRNA,伴随着成年后代背侧纹状体中观察到的NMDA受体结合的减少。 这些结果进一步表明THC暴露影响纹状体的分子特征并且可以影响后代表型,导致通过神经表观遗传效应在随后的一代中增加精神病症的风险。

环境因素对mRNA转录的影响是一个重要的研究领域。 具体地,MicroRNA(miRNA)是一种非蛋白质编码的单链RNA,通常长度为20-25 nt。 毫无疑问,miRNA在许多生物过程中发挥重要作用,包括发育,细胞增殖,分化和凋亡。 徐等人。 [65] 发现可卡因给药期间miR-212表达水平持续升高。 沿着类似的路线,Bahi&Dreyer [66] 表明纹状体miR124a和BDNF信号在饮酒和乙醇条件奖励中起着至关重要的作用。 张等人。 [67] 报道了miR-190通过其对OPRM1表达的影响调节吗啡功能的重要作用。

带回家的信息是,遗传变异可能会增加个体成瘾行为的风险,并且接触药物会导致相互关联的大脑回路中的神经适应。 在遗传易感个体中,这些神经适应症是成瘾状态的过渡和维持的基础。 此外,这些适应性发生在细胞,分子或表观遗传水平,并且与突触可塑性和修饰的基因表达相关。 这些对基因表达的影响可以通过影响DNA的翻译(表观遗传学)和转录(非编码microRNA)甚至RNA本身的因素发生。 [6870].

12步程序和奖学金有表观遗传效应吗?

尽管由于“匿名”阻止了潜在的实时探索这一事实而可能难以证明,但这一重要的补充过程在恢复过程中有许多方面表明表观遗传学可能会对奖赏电路产生深远的神经生物学影响。 在Blum等人的著作《恢复的分子神经生物学:十二步程序与奖学金》中。 [46] 充分解决了这个问题。

正如我们指出的那样,越来越多的证据支持AA和12步计划确实对很多人有效的说法。 一个有趣的概念是参加定期会议的人似乎以“崭新的心理”适应了康复。 这种可能的结果将转化为新的和改善的清醒和(或)清洁时间生活,并在没有判断的情况下接受他人。 我们认为,通过团契必须有强大的表观遗传效应。 对另一人的“爱”可能甚至通过键合化学催产素的优先释放也可能引起“突触变化”,从而导致一定程度的新发现的幸福。 此外,麦基尔大学的迈克尔·梅尼和同事们表明,通过表观遗传学,母体行为的影响在一定程度上得到了调节。 具体而言,与较少照顾母亲的幼崽相比,表现出高水平的哺育行为,舔舔和修饰幼崽的老鼠母亲所产生的后代不那么焦虑,产生的应激激素也更少。 其基本原因涉及与海马中糖皮质激素受体相关的甲基化水平不同。 较少的照顾会导致更多的甲基化并减少受体数量。 这导致皮质醇的产生增加,同时伴随着加剧的压力 [71].

但是,我们必须提出以下未解答的问题:

1。 常规会议参与者是否存在神经发育和持续的大脑变化?

2。 在AA出勤期间是否优先释放DA /催产素?

3。 DRD2受体即使在DRD2 A1(30-40%减少D2受体)的携带者中也有增殖,这些人经常参加AA会议;

4。 我们可以用整体方法操纵恢复成瘾者的压力水平,例如:KB220Z。以减少糖皮质激素受体的甲基化。 [KB220Z是一种能够激活大脑功能连接的复合物,即使在休息,高压氧,瑜伽,冥想,饮食,运动,音乐治疗,声音治疗,鼓治疗,创伤缓解治疗,认知行为治疗等其他已知模式中];

5。 通过参加AA会议,我们实际上可以增殖D2受体吗?

D2受体增殖是诱导神经可塑性的一个例子,其可以导致去甲肾上腺素诱导的应激的减少,减少渴望,增强决策,增强社交结合,减少不成熟的防御造型(说谎和/或操纵)。 它还可以调节Prefrontal cortices-cingulate以防止复发,增加注意力,扩大记忆,增强自尊和自信,减少犯罪,减少无保护性行为,增强大脑奖励白/灰质密度,最后诱导灵性和新觉醒 [45, 52].

那么将12步计划和奖学金与医疗辅助治疗(MAT)结合起来是否有意义?

我们还应该问一个重要的问题:当前的FDA批准的药物是否赞成阻断DA功能? 我们为什么要长期阻止DA,尤其是在通过12个步骤积极寻求帮助的同时? 解决这个难题的答案至少是接受阻止DA不是最好的方法的观念,直到我们找到一种具有增强的愉悦感和抗压力的MAT形式来帮助那些康复者。 一个目标是减少康复中的成瘾者的“白关节清醒”。

重要的是,现在有一个分子基础的门户假设,特别是尼古丁 [72]。 人们一直认为,年轻人分阶段使用滥用药物,某些药物如大麻和尼古丁可能成为导致海洛因和可卡因等较重的精神药物的门户物质。 [73]。 我们现在知道,尼古丁会在大脑中诱导“高乙酰化”并改变FOSB的表达,而这正是上瘾的诱因。 组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的激活在治疗成瘾方面可能有一些好处,因为这样做可以降低可卡因的响应而降低FOSB表达。 虽然最需要修改HDAC激活剂以专门针对纹状体,但我们必须认识到,使用HDAC激活剂或组蛋白乙酰转移酶抑制剂进行全身治疗可能对危险尤其是认知非常危险。 此外,电子烟除潜在的癌症外,可能与吸烟同样有害,因为电子烟中含有纯净的尼古丁,因此可以充当门户。 这些事实与康复社区有真正的联系,因为它与戒酒的持续使用有关,这是由于大脑通过已知的网关神经表观遗传机制恢复酒精或其他可滥用的合法或非法物质而引起的。

争议

为清楚起见,哈佛大学教授George Vaillant令人惊讶地没有找到AA方案相对于没有AA治疗的对照的有效性的证据。

威能认为:

“ AA对于一些饮酒有问题的人来说可能是一个很好的选择,而大多数饮酒问题的人似乎可以通过其他方法做得更好。 我们希望看到一项研究,为什么有这么多人退出机管局。 我们假设这可能是由于AA的关于人类无能为力和需要拯救上帝的神学观念,不仅对许多无神论者和不可知论者,而且对几乎所有非加尔文主义者也不利。

此外,Vaillant根据他的研究建议: “ AA的“无能为力”对酒精和口号的哲学也可能是这样,例如“一喝,一醉”,“一个太多,一千个永远不够”和“酒精令人狡猾,令人困惑,强大”实际上是使人们开始喝酒,而不是在他们滑倒并未能按预期弃权时进行伤害控制。 绝对需要有关此主题的更多数据。”

Valliant的摘要:

•AA适合少数患有酒精问题的人,并帮助他们弃权。
•AA对于大多数有酗酒问题的人来说是不合适的,并且会使一些人变得更糟。
•机管局比消除饮酒问题更能创造“真正的信徒”。
•AA是否适合一个人几乎没有任何关于一个人饮酒的程度或一个人有酒精相关问题的数量 - 这是人格类型的关键因素。
•AA非常适合接受权威证明的黑人思想家。
•对于那些以灰色阴影思考并需要实验证据和科学证据的人来说,AA是不合适的。

我们断言,将来有可能测试能够更好地匹配个体接受AA学说的特定基因 [74]。 有一些例子说明为什么AA不适用于所有人 [75]。 有趣的是,使用术语“为什么酗酒者匿名不起作用”的PUBMED搜索(9-5-14)没有检索到任何结果。 但是,凯莉 [75] 指出:

关于亚人群,目前的证据表明,非宗教或宗教较少的人从自助团体中受益匪浅,更多的宗教人士和妇女参与其中,而男子则受益最大。 但是,可以通过精神病合并症的类型来缓解传统的自助小组对双重诊断患者的参与和影响。 一些青年似乎受益匪浅,但仍未得到充分研究。 尽管有临床建议参加,但辍学率和无人值守率仍然很高。”

Beyound Vaillant

由于Valliant已经回顾了12减少复发的可能性,因此有许多相反的报道揭示了冥想,性格,超越,正念和灵性的重要性。 事实上,我们的实验室最近报告说,由于个人的灵性信仰上升,所以滥用药物的情况也会减少 [76]。 已有研究旨在从具有混合结果的神经递质水平理解。 因此,芬兰科学家发现5-HT-1A受体与严重抑郁症患者和健康对照者的精神体验无关 [77],其他人确实找到了一个协会。 具体而言,Borg等人。 [78] 确实发现精神接受度与5-HT-1A受体密度的几倍可用性显着相关,并且“可以解释为什么人们在精神热情上差异很大”。 相似的发现,男孩和女孩在短时5-HTTLPR的存在下,以及长AP-2beta基因型的纯合性在自我超越和精神接纳方面得分明显较低 [79].

戴维森小组关于正念的其他工作揭示了调解在奖励电路的大脑激活方面的重要性。 他们发现专家冥想者在更大程度上激活了fMRI适应性的Stroop Word-Colour Task(SWCT),与新手相比,这需要关注和冲动控制。 了解这一点可能表明冥想与增强精神信仰相结合可能确实会导致VTA和扣带回的DA释放,这可能会转化为更好的临床结果并减少复发 [80, 81].

当然,这些基因在物质使用障碍以及行为成瘾中起作用,并且这些RDS子集似乎是可遗传的。 然而,RDS不是单基因疾病,其中一个基因导致这种复杂的精神状态。 它是多基因的,对DNA染色质结构和功能具有多种可诱导的表观遗传效应。 Belcher等。 [82] 研究人员确定了三高阶人格特征,这些特征似乎与特定的大脑区域和基因多态性有关。 显然,这些多态性影响并影响这些大脑区域的运作,并最终反映出一个人的个性 [83] 甚至信仰体系。 这可能转化为开发RDS的脆弱性或弹性。

毫无疑问,大多数治疗设施都会采用12步骤计划,包括辅助原则 [84] 但它作为唯一治疗方案的作用受到了质疑。 尽管通常不会通过AA / NA或类似组织认可MAT的使用,Chappel和Dupont [47] 不仅接受了恢复吸毒成瘾者的12步计划,而且还提出了法律规定的治疗药物的重要性,尤其是对于合并症的精神病患者。 他们还指出了Galanters的家人和朋友参与网络治疗以预防复发的重要性。 正如Scott A. Teitelbaum在他的《成瘾:家庭事件》(2011年)一书中所建议的那样,由于尚无成瘾的“治愈方法”,因此必须从家庭开始进行预防。 最后,Garanter等人。 [85] 据报道,患者更倾向于精神,而不是以前与其他12步骤成员(精神觉醒)相关的宗教信仰与较低的物质寻求行为率相关。

关于我们对大脑功能的理解,特别是奖励回路和所有成瘾行为的证据不断出现,鼓励临床医生回顾一些精选的分子神经发生的文献 [86105].

12步骤的分子神经生物学概述

Blum等人详细介绍了分子神经生物学如何影响每个步骤的总结。 [46]。 在这里,我们提供了与每个步骤相关的主要信息的简要概要(参见 表2 参考)。

步骤1-我们承认我们对酒精无能为力 - 我们的生活变得无法控制。

虽然“无力”的概念可能在该领域引起争议,但承认个人无力成瘾的第一步得到了我们大脑神经生物学回路所涉及的实际机制的支持。 成瘾和强迫行为的遗传易感性,再加上表观遗传诱导的环境因素。 压力和药物本身的毒性作用会诱发大脑神经解剖结构,神经生理学和神经化学的变化,从而改变享乐主义,身体依赖性,渴望和复发。 本质上,确实一个人是无能为力的。 尽管上瘾的人否认对药物滥用失去控制,并否认了关于其对不想要的行为的“伪权力”的错误想法,但他们无法控制寻求毒品和其他破坏性行为。

尽管遗传因素在成瘾的过程中,尤其是在发展奖励依赖行为的风险中,起着非常重要的作用,但正如我们从上面发表的实验中看到的那样,这些强大的物质具有很强的表观遗传作用。 这些影响极大地破坏了大脑奖励的体内平衡,并导致了无法自我管理滥用药物的愿望。 无法控制的欲望表现为无能为力,一种无法控制影响一个人生活各个方面的行为。

步骤2-来认为比我们更强大的力量可以让我们恢复理智。

甚至在出生时,理智(健全的判断)或精神错乱(尽管有伤害也要重复行为)可能会受到损害,并且可能是由于大脑奖励电路功能不足,特别是导致多巴胺能低下引起的。 这种错误的判断可能会导致在面对伤害的情况下寻求异常物质的行为。 糟糕的决定加上环境因素,包括毒品供应,父母的养育,社会经济负担和压力。 重要的是,一个人理智的行为能力也可能会受到个人关系的影响,而这种关系的力量会大于他们自己。 就复发而言,众所周知,前额叶皮层和扣带回是大脑中调控复发的关键区域。 由于基因和/或有毒物质和/或行为而导致的这些区域神经化学功能受损而造成的判断力差,阻碍了恢复并导致了复发。 对大脑奖励系统(基因和环境)的分子生物学的了解突显了研究金(自助)计划和其他治疗方式的积极投入的重要性。 团契的积极投入可以抵消不必要的基因表达,振作精神,并有助于使个人达到理智的状态并做出正确的选择。

步骤3-决定将我们的意志和生命转移到我们理解他的上帝的照顾上。

意志力难以控制,特别是在奖励系统受损,内啡肽水平低的人中。 具有遗传倾向的人会寻找诸如酒精,海洛因,可卡因,尼古丁甚至糖之类的药物。 这些物质都激活奖励物质(如XNUMX-羟色胺,脑啡肽,GABA和DA途径),并提供一种暂时的幸福感(所谓的“正常化”)。 意志力基于基因和社会环境因素的相互作用。 成年后的压力和在产前阶段出人意料的是环境因素。 如对糖皮质激素受体表达的表观遗传学作用所见,这种早期压力可导致成年人生活中物质使用异常。 由于很难与大脑奖励电路的硬连线作斗争,因此对于正在康复的上瘾者来说,在我们的基因组之外寻找奖励(如酒精,毒品,性和食物)似乎很明显。

步骤4-对自己进行搜索和无畏的道德清单。

无畏的道德清单必须包括选择的药物和其他与RDS相关的行为,因为表型不是任何特定的药物或行为。 确实是RDS。 但是,个人完成的清单不能是“正确”或“错误”的,因为它是他/她自己对自我和怨恨清单的评估。 此外,《大书》指出(如何运作,第60页),“我们中间没有人能够完全遵守所有这些原则。 关键是我们愿意沿着精神路线成长。 我们制定的原则是进步的指南。 我们主张精神上的进步而不是精神上的完美。” 一个人在清醒过程中可能会采取几个“第四步”。 此外,成瘾者要在早期康复中几乎不可能接受步骤4。在戒酒和早期康复期间,例如在酗酒者,海洛因成瘾者和可卡因成瘾者中,大脑奖赏电路的损害会长期存在并加剧。 不幸的是,这可能是由于这些强力物质长期被滥用为表观遗传现象,以及出生时可能发生的遗传性奖励基因多态性。 有理由认为,一个治疗靶点涉及持续的天然DA D2激活,这在中国使用KB220Z进行的初步fMRI研究中得到了反映。 [106].

步骤5-承认上帝,我们自己,以及另一个人是我们错误的确切性质。

这一步涉及到考虑我们与“变得高”有关的问题,以及持续暴露于这些强大物质的毒性作用。 它们对大脑奖励网络的影响确实是生理性的(例如,大脑DBI的增加)。 生理变化会导致心理影响(焦虑和攻击性),这些行为会给行为带来隐患,有时甚至对自己造成伤害,甚至对他人造成致命后果。

步骤6-完全准备好让上帝消除所有这些性格缺陷。

尽管可以从道德的角度来定义角色,但是要为角色的缺陷,错误的决策和后果承担责任是非常困难的,因为角色是由遗传(进化)力塑造的,远远超出了人们的控制范围。 有人这样说,认为环境因素,特别是在儿童时期,可能还需要从怪罪甚至对个人行为的称赞方面进行反思。 这个想法支持第六步中的想法,即消除字符缺陷是更高能力的一部分。 临床医生应该意识到,对于个人而言,完成此步骤需要深入的性格分析,痛苦的实现以及使自己(现在)与过去的自我分离的能力。 还应注意,DRD2基因多态性的携带者(成瘾的风险)说实话将有很大的困难。

步骤7-谦卑地请求他消除我们的缺点。

谦虚必须既有感激又有恩典。 “上交”并让上帝消除我们的缺点的概念并不容易实现。 谦虚就像对我们前进的想法表示感谢。 精神信仰和谦虚的言论挑战了正在康复的人,以面对这样一个事实,单凭善意和诚实的努力并不总是能够成功地使他或她获得生活中真正想要的东西。 反过来,在遗传易感性的支持下,这可能导致慢性抑郁和复发。 但是,由12个步骤组成的程序和传统要求人们相信,邪恶和野蛮,不公正和残酷并不一定最终会胜出。 谦虚有信心,不提倡消极或绝望。 相反,他们表示相信,只要我们相信事情可以长远发展就可以消除我们的缺点。 对神有积极的感觉会转化为积极的表观遗传学,从而通过表达“好”基因而不是“坏”基因增加了我们消除缺点的机会。

步骤8-列出我们所受伤害的所有人,并愿意为他们所有人做出补偿。

特别是对不仅是我们的朋友而且是我们所爱的人的人,要作出修改并不容易。 第8步并不是清醒的开始,而是经过一段时间的清醒和清醒之后。 但是,一旦一个人完成了这项艰巨的任务,他或她将能够在康复的道路上向前迈进。 就点的连接而言,对于临床医生而言,重要的是认识到“羽毛鸟聚在一起”的古老格言可能是遗传关联的结果。 通过朋友寻找朋友,这些朋友不仅具有相似的特征(甚至是饮酒,吸毒和进食),而且具有相似的基因型,例如DRD2 A1等位基因,因此,例如当要求酒鬼进行修正时,消除某些不利于他们康复的朋友,我们需要意识到反对遗传谷物。 因此,在分子神经生物学水平上,这很容易说,但不容易做到。 一种幸福的形式是人们生活在舒适的社交网络中。 弥补伤害可能不会重新建立信任,但可能有助于减轻罪恶感和耻辱感。 在这里,考虑家庭对RDS行为的遗传易感性可能会有所帮助。

步骤9-尽可能直接对这些人进行修正,除非这样做会伤害他人或其他人。

实现幸福与和平并不容易,尤其是当酗酒者或吸毒者在饮酒和吸毒时要承担伤害与他或她有关系的其他人的责任时。 上瘾造成的人际关系伤害的一个明显原因是配偶或重要他人“放弃”了酒精和/或毒品。 RDS的受害者必须为此放弃亲人负责。 此外,上瘾者在积极上瘾的过程中可能会受到虐待(无论是身体上还是情感上)。 在进行任何修改之前的第8步中,要求吸毒者清点所有受到伤害的人,这很容易引起强烈的内of和羞愧感。 它还需要克服否认并愿意做出修改。 在第9步中,修正的实现(除非这样做不会造成进一步的伤害)要受基因,友谊和亲戚之间的相关性影响。 如上文总结的研究所述,关系和幸福是基于神经元的硬连线,这对于在恢复过程中如何实现康复既提出了严峻的挑战,也提出了明确的要求。 一个人可以对他人做出的补偿(不造成伤害或伤害)的程度等同于健康的恢复,而重要的是获得幸福。 DA在大脑奖励中心的主动自然释放可以促进补救。

步骤10-采取个人库存并承认错误

第十步可以是泄压阀。 吸毒者在这一步工作的同时,仍要牢记当下的风风雨雨。 他们列出了自己所做的事情,并尝试不使自己的行动合理化。 他们必须做的第一件事就是停止! 然后他们必须花时间让自己有思考的特权。 他们不断地执行此步骤。 它提出了一种避免悲伤的方法。 个人监视感觉,情感,幻想和行为。 通过不断观察这些东西,他们也许能够避免重复使他们感到难受的动作(《麻醉品匿名基本文本》,第4章/第10步)。 第10步是第4步和第5步的维护,并且“鼓励进行个人盘点,对于恢复工作人员,这应该是日常工作”。 上瘾者必须意识到,如果他们确实携带遗传风险,例如,DRD2 A1等位基因的D30受体密度降低40%至2%,盘点并对此感到良好,这是暂时的“多巴胺解决方案”,这一点很重要。 因此,成瘾者必须每天继续“执行步骤”以补充DA。

步骤11-通过祈祷和冥想来寻求改善我们与上帝的有意识的接触,正如我们理解他一样,只为了解他对我们的旨意和执行它的能力而祈祷。

通过冥想和祈祷过程不断地执行步骤11中所需的工作,会增加突触水平的DA释放。 此外,每天进行第11步的工作将通过在突触中持续释放DA来抵消遗传诱导的“低多巴胺能脑功能”。 DA升高甚至会导致DRD2 A2等位基因携带者和其他奖励基因多态性在DA D1受体随后扩散。 D2受体的增加转化为DA功能增强,最终将增强对康复中的成瘾者的信心,从而使人们能够更好地理解十二阶团契的文字。 这将导致抗压力作用,因此减少复发的机会,尤其是在功能失调和共同依赖的家庭中。

步骤12-由于这些步骤已经有了精神上的觉醒,我们试图将这个信息传达给酗酒者并在我们所有的事务中实践这些原则。

当恢复人员完成工作并真正了解程序中的所有前面步骤时,就会发生步骤12。 有人说,所有步骤都将使个人有精神上的觉醒。 我们指出,对于成瘾者来说,依赖基因和环境条件都是很困难的。 一个人可以获得的最充实的经历之一就是与他人分享情感,尤其是与将团契的信息传达给其他成瘾者有关。 重要的是要意识到这种经历可能会受到大脑化学催产素的合成和释放的影响。 不幸的是,酒精和鸦片制剂不依赖于人的遗传构成,会严重损害这种重要的人类结合神经肽的合成和释放。 最后,临床医生应该意识到,任何生活方式的改变都会受到多态性基因和创伤事件的显着影响。

尽管仍然存在争议,但总结了一种总结12步计划和团契的好处的方法,这反映在成瘾医学领域的成瘾专家的这些声明中 (见图5).

结论

虽然容易说所有上瘾的人都会从12步学说中受益,但事实并非如此。 实际上,关于灵性,有许多基因和相关的多态性载入了与神有关的信念 [46, 74, 79, 137, 287289]。 一位成员说:“该计划是完美的,它不会失败,人们会愿意的。” (匿名)。 正如我们之前所说的那样:“发现幸福可能不仅存在于我们的基因组中,而且的确可能受到积极的冥想练习,积极的心理学,精神上的接纳,对他人和自己的爱以及一次盘点自己的影响” [46].

致谢

作者感谢Dominion Diagnostics,LLC的Mary Hauser,Lisa Marzili和Chris Campanella的支持。

资金来源

本文的撰写部分得到了美国国立卫生研究院,NIAAA(RO1-AA07112和K05-AA00219)以及美国退伍军人事务部(MOB)医学研究服务部门的资助。 作者感谢Margaret A. Madigan和Paula J. Edge的编辑帮助。 佛罗里达大学基金会支持目前的研究。 Rajendra D. Badgaiyan得到美国国立卫生研究院拨款1R01NS073884和1R21MH073624的支持; 和VA Merit Review Awards CX000479和CX000780。 Kenneth Blum是佛罗里达州Ft / Lauderdale的Life Extension Foundation向PATH FOUNDATION NY提供的一笔赠款的获得者。

利益冲突

Kenneth Blum博士是许多与Nutrigenomics和Nutraceuticals有关的美国和外国专利的持有人。 通过IGENE LLC。,Blum博士将遗传成瘾风险评分(GARS)™专门授权给Dominion Diagnostics,LLC。 Blum博士还是IGENE,LLC的官员和股票持有人,并且是Dominion Diagnostics,LLC,IGENE,Malibu Recovery Center的付费顾问。 Blum博士是马里布康复中心的付费顾问。 Blum博士是Dominion Diagnostics,LLC的科学顾问委员会成员,并且是Dominion Diagnostics的首席科学顾问,以及RDSolutions和Victory Nutrition International,LLC的首席科学官。

作者贡献

最初的手稿由KB,JG,MSG,ST,MOB,JF撰写。 DES,AKR,ZD,GA和JF的临床评价。 所有作者在提交之前都批准了该手稿。 MAM(Margaret A. Madigan)提供了最终的写作和编辑。

贡献

对于ASAM的“志同道合的文档”。

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