青春期是大脑发育的敏感期（2015）

出版阶段：在印刷机修正证明中

作者： http://dx.doi.org/10.1016/j.tics.2015.07.008

定义可塑性和敏感期

在1960s中，Wiesel和Hubel研究了单眼剥夺对眼睛开放后1-4个月的影响。 相应视觉皮层中的神经元随后失去了对针对先前被剥夺的眼睛的刺激的响应，并开始优先对未受影响的眼睛做出响应[1, 2]。 在生命的第一个3月中的单眼剥夺也与接受来自剥夺的眼睛的输入的丘脑中的细胞的萎缩相关。 即使在5多年的光照下，这种萎缩的恢复也非常有限。 相比之下，3月龄后的单眼剥夺几乎没有产生任何生理，形态或行为影响[3, 4]。 这些研究的结果被视为生命的前几个月形成感知发展的敏感期的证据，在此期间神经元的可塑性得到提高[5].

可塑性描述了神经系统根据环境需求，经验和生理变化调整其结构和功能的能力[6]。 人的大脑在整个生命过程中保持了基线的可塑性 - 这被称为经验依赖的可塑性，并且是所有学习的基础[7]。 相比之下，敏感时期的可塑性是经验 - 期望 - 有机体'期望'在此期间暴露于特定的刺激[7].

敏感时期最初被称为“关键时期”。 这个术语现在使用频率较低，因为现在已经很清楚，即使在最高灵敏度的时间窗口之外，也可能有一些功能恢复。 在视觉发育的情况下，后来对小猫单眼剥夺的研究表明，动物可以在被发现后训练使用最初被剥夺的眼睛，这可以带来一定程度的恢复[8].

对人类视觉系统的敏感时期的研究依赖于天生存在白内障的个体的视觉剥夺的自然发生的实例，其遮挡了眼睛的晶状体。 白内障逆转手术后可恢复视力。 白内障逆转研究表明正常视力发育的敏感期，对剥夺的敏感期和从剥夺中恢复的时期之间的差异[9]。 例如，对于视敏度，视觉驱动的典型发育时期延续到生命的第一个7年，但个人对10年龄的剥夺保持敏感，并且在整个生命过程中可能有一些功能恢复[10].

语言发展也普遍表现出童年的可塑性[11, 12]，虽然语言没有单一的敏感期。 部分可分离的神经系统可以获得不同的语言能力，这些神经系统对剥夺的反应和可塑性增强的时期可能不同[13]。 例如，先天性耳聋与语法信息的处理有关，而语义处理似乎对听觉剥夺不敏感[14]。 这突出了敏感时期的特殊性。

早期敏感期的分子机制研究表明，兴奋性和抑制性神经传递的平衡是可塑性增强的触发因素，分子“制动”通常会在敏感期结束时限制可塑性[15]。 敏感期的发生和抵消的时间是可塑的。 对猴子的研究表明，如果幼猴在此期间没有暴露于面部刺激，那么生命初期的面部敏感期可延长2或更长时间。 因此，面子匮乏延迟了敏感期的开始[16]。 在某些情况下，敏感期的结束可能是自我产生的：学习可能会推动神经结构的承诺，从而有效地降低可塑性[17, 18]。 例如，面部感知经历感知缩小，在此期间，个体变得更好地处理他们最容易接触的面部类别，而牺牲他们看不太频繁的类别，产生诸如面部感知的自身种族偏见的效果[19]。 对敏感期结束的另一个解释是，神经可塑性实际上并没有减少，而是环境刺激的减少或变化较小[18].

大多数关于敏感时期的研究都集中在幼儿时期，而后期发育期的经验 - 期待可塑性则有些被忽视。 研究人员已经开始考虑青春期代表“提高延展性的第二个时期”的可能性（Steinberg，2014 [20]，p。 9; 另见[21, 22]）。 青春期，从青春期开始到个体在社会中独立发挥作用的时期[23]，其特点是大脑结构和功能发生明显变化（框1）。 在这篇意见文章中，我们探讨了青少年发展的三个领域，这三个领域被提出以可塑性增强为特征：记忆，社会处理和吸毒的影响。 我们认为，发育研究的进展已经产生了有趣的数据，这些数据与青春期可塑性的提高是一致的。 然而，尽管最近取得了进展，但敏感时期的具体证据大多缺乏。

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框1

青春期的神经认知发展

什么证据与青春期是敏感期一致？

如果青春期确实是敏感期，那么预计发育数据中会出现某些模式。 首先，特定刺激对大脑和行为的影响在青春期应该高于之前或之后。 因此，需要对儿童，青少年和成年人进行比较研究。 只有考虑到所有这些年龄组，才有可能评估青春期是否是可塑性增强的独立时期（图1，模型A），一个童年的连续敏感时期（图1，模型B），或根本不代表敏感时期（图1，模型C）。

由于不同脑区和电路成熟时间的差异[24]，预计不同刺激的敏感期的起始和偏移会有相当大的变化。 正如早期发展的特点是多个敏感时期[9, 13]，青春期不是一个敏感时期 本身; 相反，建议在青春期有某些时期，在此期间预期来自环境的特定输入。

如果某些环境刺激确实在这段时间内产生了更大的影响，我们预计会有更好的学习，尤其是迟到的技能。 这将在下面关于内存的部分中讨论。 在此期间，预计缺乏刺激或异常刺激也会产生不成比例的影响。 敏感时期的这一特征将在社会压力影响一节中讨论。

青少年可塑性可能与发育早期的可塑性不同，因为与婴儿和幼儿不同，青少年更有可能并且能够主动选择他们所经历的环境刺激。 一般来说，在童年时期，环境更多是由父母或看护人组织的，而青少年则有更多的自主权来选择体验和与谁一起[25]。 因此，我们可能期望在青春期的敏感时期存在很大程度的个体差异，而一些青少年可能只会经历一些敏感时期。 这将在关于药物使用效果的部分中讨论。

青春期是记忆的敏感期

在35年龄，我们更有可能回忆起从10年到30年的自传记忆，而不是这一时期之前或之后的记忆，这种现象被称为“回忆颠簸”[26]。 回忆凸起非常强大，并且在使用不同的助记符测试和不同的文化测试时显示出类似的模式[26, 27]。 除了自传体事件之外，从青春期回忆音乐，书籍，电影和公共事件与其他时期相比也是优越的[28, 29]。 甚至在青春期和成年早期发生的世俗事件似乎在记忆中过度表现，这表明在这段时间内，记忆能力提高了[30]。 例如，一项大规模的研究显示了记忆的其他方面的高峰，例如14和26年龄之间的言语和视觉空间记忆[31]。 虽然这些数据提示敏感期，但需要进行培训研究，以便为敏感的记忆期提供实验证据。

培训研究可用于工作记忆（WM），存储和操纵信息的能力[32]。 WM的简单方面，如延迟空间回忆，可能在童年时期成熟[33]。 更复杂的WM能力，例如战略性自我引导的空间搜索，在青春期早期继续得到改善[33]。 如此复杂的WM任务招募前沿区域，在整个青春期显示出特别旷日持久的发展[34]（框1).

有一些证据表明WM在发展中具有可塑性。 对于儿童和青少年，获得n-back型WM培训，但不进行基于知识的培训，转而改进流体智能[35]。 在3月期间持续改进，在此期间没有实施进一步的培训。 WM培训可能对执行功能较差的青少年以及通常正在制定的控制措施有效[36]。 但是，与儿童或成人相比，我们还不知道青少年培训的效果如何。 儿童，青少年和成人进行认知训练的研究和效果与接受安慰剂培训的主动对照组进行比较，将特别提供信息，以确定青春期是否代表WM发展的敏感期[37]。 这些研究可能直接为教育干预和政策提供信息（框2).

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框2

青春期教育

青春期作为压力对心理健康影响的敏感期

许多精神疾病在青春期和成年早期就已发病[38, 39]。 一项纵向研究显示，73.9％的精神障碍患者在18岁之前接受了诊断，在50.0年龄之前接受了15％的诊断[40]。 据认为，精神疾病可能部分是由儿童期或青春期的压力暴露引发的[41]。 特别是社会压力被认为在此期间会产生不成比例的影响[41]。 例如，归因于迁移的文化适应压力的经验预测了青春期的纵向内化症状，如抑郁和焦虑[42]。 然而，有证据表明，童年时期的欺凌行为（7或11年龄）对成年期的身心健康也有持久影响[43].

啮齿动物研究提供了操纵实验暴露于社会压力的机会，并提供了对青春期压力的有害影响的宝贵见解。 雌性大鼠的青春期大约从出生后一天（PND）30持续至60，并且从雄性PND 40持续至80。 在雌性小鼠中，青春期持续从PND 20到40，从PND 25到55在男性中[44]。 应该注意的是，文献中分类为青少年或成年人的啮齿动物的年龄存在相当大的差异[44]。 与成年大鼠相比，受到显性个体反复失败的青少年大鼠已经显示出不同的行为模式（更多的回避而不是攻击），并且从更新的压力中恢复得更少。 在大鼠的青春期（与成年期相比）暴露于压力也与前额叶皮质，扣带回和丘脑区域的神经元活化较少有关[45]。 该研究不包括青少年，限制敏感期的结论。

没有任何社会刺激也会产生有害影响。 雄性和雌性大鼠的社会隔离已被证明对探索行为的某些方面具有不可逆转的影响，但只有在PND 25和45之间发生隔离，而不是在[之前或之后] [46]。 因此，这似乎是大鼠社会剥夺的脆弱时期。 虽然这种范式尚未直接转化为人类，但研究表明，与成年人相比，人类青少年对社会排斥的反应表现出更高的焦虑水平[47, 48]。 社会排斥也与人类青春期社交焦虑的发展有关[49]。 从理论角度提供社会隔离对人类发展影响的证据不仅重要，而且还可能有助于制定和时间精神卫生干预措施，旨在加强对社会排斥的抵御能力。

青春期也可能是从社会压力经验中恢复的敏感时期[50]。 恐惧灭绝学习是对压力做出健康反应的关键，例如[51]。 对于诸如创伤后应激障碍（PTSD）的精神病症，即使压力源不再存在，压力仍然存在。 与儿童期和成年期相比，人们发现恐惧消退在青春期已经减弱 - 无论是人类还是小鼠（图2）[50]。 该研究中的啮齿类动物数据表明，青春期内腹内侧前额叶皮质缺乏突触可塑性与恐惧消退减少有关。 这意味着基于恐惧灭绝学习原则的脱敏治疗在青春期可能效果较差，并且强调需要为该年龄组开发替代治疗方法。 这项研究的特殊优势在于它包括儿童，青少年和成年年龄组，以及在啮齿动物中提供神经证据。 结果表明，青春期可能是从压力中恢复的敏感或脆弱期。

青春期作为药物使用效果的敏感期

青春期是一个加强参与危险健康行为的时期，例如不安全的性行为，危险驾驶，以及试验酒精和其他药物[52, 53]。 风险承担行为的增加可能部分是由于与朋友而不是家人共度的时间增加所致[54]。 与朋友一起，青少年比单独一样更有可能从事危险行为[55]。 与其他年龄组相比，年轻青少年似乎特别容易受到同伴对风险感知的影响（图3）[56]。 本研究测量了不同年龄组社会对风险认知的影响程度，发现儿童，青少年和成年人受成年人对风险的看法影响较大，青少年的青少年受青少年意见的影响较大。成年人的意见。 成年人和青少年对风险的看法对中青少年的影响程度没有差异，这表明这是发展的过渡阶段。

与同龄人一起，青少年更有可能从事吸毒等危险行为[57]。 其朋友经常食用烟草，酒精和大麻的青少年更有可能自己使用毒品，例如[58]。 大麻是美国和英国青少年和成年人中使用最广泛的娱乐用药之一[59, 60]。 据估计，去年15.2至15的欧洲人24％使用大麻，上个月使用8％[61]。 青春期早期的大麻素暴露被认为会导致大脑结构和认知缺陷的持续变化，可能使青春期成为其影响的脆弱时期[62, 63].

在18年龄之前使用的休闲大麻（但不是在成年期）或任何年龄的大量使用都与成年颞叶，海马旁回和脑岛的灰质萎缩有关[64]。 纵向数据表明，在13和15年之间使用自我报告的持续性大麻与智商的显着下降有关[65]。 大麻消费时间越长，智商下降越大[65]。 在18年龄之前使用大麻的参与者与在18之后开始使用大麻的参与者相比，智商下降更为明显。 这些研究结果表明，青少年发育中的大脑可能对使用大麻的不良后果特别敏感。 然而，应该指出的是，在本研究中不能排除其他解释，例如预先存在的情绪或焦虑症，调解大麻使用和认知问题。66]。 这些研究也不包括年龄较小的年龄组，并且童年时期发育中的大脑可能对大麻的敏感性与青春期相似甚至更高。 然而，即使情况如此，这种敏感性通常也不会在人类中表达，因为青春期或成年期通常是与娱乐性药物接触的第一个潜在点。

关于青春期大麻影响的分子和细胞数据很少，但有一些间接证据表明敏感度提高了。 已经证明大麻会影响内源性大麻素系统，该系统与其他神经递质系统（例如谷氨酸能和多巴胺能系统）一起在青春期进行广泛的重组[67]。 虽然两种关键的大麻素受体CB1和CB2已经存在于啮齿动物胚胎中（妊娠期11-14 [68]），神经解剖学分布和受体数量在发育过程中发生变化。 发现几个大脑区域的CB1受体表达在雌性和雄性啮齿动物的青春期开始时达到峰值[69]。 青春期大麻暴露引起的任何干扰都可能对内源性大麻素系统产生持久影响，这会影响神经发育过程，包括神经元发生，神经规范，神经元迁移，轴突伸长和神经胶质形成[70, 71, 72]。 例如，在雌性大鼠青春期（PND 9-35）暴露于大麻中主要精神活性成分D45-四氢大麻酚（THC）导致几个脑区CB1受体密度和功能降低[73]。 但是，缺乏其他年龄组的比较数据。

青春期吸毒的有力证据来自一系列研究，研究了雄性啮齿动物的慢性大麻素暴露。 青春期的大麻素暴露（PND 40–65）预测了成年期的长期认知缺陷（对象识别记忆），而青春期前（PND 15–40）和年轻成年啮齿动物（> PND 70）的相似暴露与这种持久性无关赤字[74, 75]。 然而，目前尚不清楚这一证据是否直接转化为人类。 还应该指出，只有一小部分人类青少年尝试使用大麻等药物。 需要进一步的研究来调查个体差异，特别是与同伴影响和冒险行为有关的差异，以了解青少年何时以及为谁吸毒可能是一个易受影响的时期。

结束语

记忆中可塑性的证据以及社会压力和吸毒的影响与青春期是某些发展领域的敏感期的提议是一致的。 到目前为止敏感时期的最有力证据来自啮齿动物研究，这些研究表明，社会隔离和大麻使用的破坏性影响更加脆弱，同时减少了恐惧灭绝学习。 然而，对于人类的青春期几乎没有确凿的证据。 需要研究人类童年，青春期和成年期的训练或压力的影响（见杰出问题）。

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杰出的问题

致谢

我们要感谢Kathryn Mills对手稿的有益评论。 DF由伦敦大学学院心理学和语言科学系资助。 SJB由皇家学会大学研究奖学金资助。 我们的研究由Nuffield Foundation和Wellcome Trust资助。

在线发布：九月23，2015