青少年脑成熟和皮层折叠:减少Gyrification的证据(2014)

PLoS One。 2014; 9(1):e84914。

在线发布Jan 15,2014。 DOI:  10.1371 / journal.pone.0084914
PMCID:PMC3893168
Maurice Ptito,编辑

抽象

来自解剖学和功能成像研究的证据突出了青春期皮层回路的主要修改。 这些包括灰质(GM)的减少,皮质 - 皮质连接的髓鞘形成的增加和大规模皮质网络的结构的变化。 然而,目前尚不清楚正在进行的发育过程如何影响大脑皮质的折叠以及gyrification的变化如何与GM / WM体积,厚度和表面积的成熟相关。 在目前的研究中,我们从3健康受试者(79男性和34女性)获得了45和12年龄之间的高分辨率(23特斯拉)磁共振成像(MRI)数据,并对皮质折叠模式进行了全脑分析。 gyrification指数(GI)。 除了GI值之外,我们还获得了皮质厚度,表面积,GM和白质(WM)体积的估计值,这允许与gyrification的变化相关联。 我们的数据显示,青少年期间几个皮质区域(包括前中心区,颞区和额叶区)的GI值显着且普遍减少。 gyrification的减少仅部分地与GM的厚度,体积和表面的变化重叠,并且总体上由线性发育轨迹表征。 我们的数据表明,观察到的GI值降低代表了大脑晚期成熟过程中大脑皮质的另一个重要修改,这可能与认知发展有关。

介绍

在过去二十年中,大量的工作突出了青春期对皮质回路持续成熟的重要性 [1][3]。 从观察Huttenlocher开始 [4] 磁共振成像(MRI)研究显示,在突触接触数量显着减少的情况下,灰质(GM)的体积和厚度显着减少 [5], [6]。 相比之下,由于皮质 - 皮质连接的髓鞘形成改善,白质(WM)的数量已显示出增加 [7][10]。 最近的研究表明,GM / WM的修改延续到生命的第三个十年 [11], [12] 并涉及大规模组织解剖和功能网络的变化 [13]。 这些发现为青春期作为人类大脑发育的关键时期的重要性提供了新的见解,这也可能为精神分裂症等精神疾病的出现提供重要线索,精神分裂症通常表现为从青春期到成年期的过渡期。 [14], [15].

虽然已经广泛表征了GM / WM体积的修改,但是对于皮质表面折叠的成熟变化存在相对较少的证据。 人类的大脑皮层具有高度复杂的折叠模式作为其区别特征之一,其导致皮质表面显着增加。 例如,人类皮层的表面积平均比猕猴的表面积大十倍,但只有两倍厚 [16]。 人类皮质表面的增加可能与更高认知功能的出现有关,因为可以容纳大量的神经元和皮质 - 皮质连接。

有证据表明皮质折叠模式受到发育变化的影响。 在子宫内5个月后,皮质皱褶出现并且至少在产后第一年继续发展 [17]。 在童年早期,gyrification的程度进一步增加,并且到目前为止一直被认为稳定。 Armstrong等人的验尸分析。 [18]然而,观察到皮质折叠明显超过第一年,然后减少直至成年。

最近的MRI研究支持了这一发现,该研究调查了脑成熟过程中的GI值。 Raznahan等。 [19] 表明全球青春期的胃肠道减少。 最近,Mutlu等人。 [20] 表明,6-29年龄在额叶和顶叶皮质中的GI值下降,这与Su及其同事的数据一致 [21] 他们对一小部分儿童和青少年采用了一种新颖的gyrification测量方法。 最后,Hogstrom等人的数据。 [22] 表明gyrification的修改持续到老年。

在本研究中,我们通过研究MRI数据中的全脑GI值,试图全面地描述青春期糖化的发展。 此外,我们获得了GM参数(皮质厚度,体积和表面积)以及WM体积估计值,以确定gyrification的年龄依赖性变化与GM / WM参数之间的关系。 我们的研究结果显示,GI值的普遍减少发生在重叠但也有不同的GM变化区域,例如在前中部,颞部和额部区域,这突出了青春期大脑皮层正在进行的解剖学修饰。

材料和方法

参与者成员

85右撇子参与者(36男性和49女性)年龄在12和23年龄之间从当地高中和法兰克福歌德大学招募,并筛选出精神疾病,神经疾病和药物滥用的存在。 所有参与者均获得书面知情同意书。 对于年龄小于18年龄的参与者,父母给予书面同意。 Hamburger-Wechsler智能测试电池(HAWI-E / K) [23], [24] 进行了。 六名参与者被排除在MRI数据缺失或不完整的原因之外。 该研究得到了法兰克福歌德大学伦理委员会的批准。

MR数据采集

使用3-Tesla Siemens Trio扫描仪(Siemens,Erlangen,Germany),使用CP头部线圈进行RF传输和信号接收,获得结构磁共振图像。 我们使用T1加权三维(3D)磁化准备快速采集梯度回波(MPRAGE)序列,具有以下参数:时间重复(TR):2250 ms。,时间回波(TE):2.6 ms。,视野(FOV):256×256 mm3,切片:176和体素大小1×1×1.1 mm3.

表面重建

使用FreeSurfer软件版本5.1.0的表面和体积管道处理MRI数据(http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu) [25], [26] 并且获得了皮质厚度,GM-和WM-体积,皮质表面积,3-D局部gyrification指数(lGI)和估计的颅内体积(eTIV)的估计值。 遵循标准的FreeSurfer管道并检查自动重建的表面的准确性,如有必要,使用FreeSurfer校正工具进行人工干预。

预处理包括Talairach变换,运动校正,强度归一化,非脑组织去除,灰质和白质边界的分割和镶嵌,自动拓扑校正和表面变形,并在其他地方更详细地描述 [25], [27][29]。 此外,对于每个半球产生33皮层区域的个体间分析,进行了球形图谱登记,充气和基于回旋/脑沟的皮质表面分割。 [30].

皮质厚度,皮质表面积和GM体积

皮质厚度测量为在镶嵌表面上的每个点(顶点)处WM-边界与GM-物质表面之间的距离 [27]。 通过标准化表面镶嵌中每个三角形的面积估计生成皮质表面积图 [31]。 通过球形图谱配准将区域估计映射回个体皮层空间 [32]。 这产生了相对面积扩展或压缩的顶点 - 顶点估计 [33]。 GM体积的估计值来自皮质厚度测量值和皮质表面上相应顶点周围的区域 [34].

3-D局部gyrification指数(lGI)

计算出3-D l​​GI [35] 已在以前的MR研究中使用过 [36], [37]。 简而言之,lGI涉及皮质表面的3-D重建,其中gyrification的程度被定义为隐藏在褶皱内的皮质表面的量与感兴趣的圆形区域中的可见皮质的量相比较。 [38]。 在第一步中,通过形态学闭合程序产生紧密包裹软膜表面的三角形外表面。 在将软膜网格转换为二元体积后,我们使用15 mm的直径来关闭主要网格以生成球体 [35]。 为了创建圆形感兴趣区域(ROI),我们选择25 mm的半径来包含多个沟槽以获得最佳分辨率 [38]。 顶点的初始lGI值被定义为外ROI的表面与软膜表面上的表面之间的比率。 对于统计比较,外部lGI值被映射回个体坐标系统,这减少了个体间的沟槽错位 [35].

WM-量

估计了包裹皮质GM区域以下的区域WM体积。 每个白质体素被标记到最近的皮质GM-体素,距离限制为5 mm,导致33 WM-体积相应的33回转标记的GM区域 [39] 已在以前的研究中使用过 [9], [40].

估计的颅内容量(eTIV)

FreeSurfer管道中估计的颅内体积(eTIV)来自atlas标准化程序。 通过Atlas Scaling Factor(ASF),它表示将个体与图集目标匹配的体积比例因子,执行每个eTIV的计算 [41].

统计分析

分析步骤总结如下 图1。 对所有79参与者的右半球和左半球的表面进行平均,并将各个表面重新采样到平均球面坐标系中。 为了增加信噪比,我们使用20 mm全宽半高(FWHM)平滑来估计皮质厚度,GM体积和皮质表面积以及5 mm FWHM用于lGI。

图1 

分析lGI值的步骤和与解剖参数(GM / WM体积,皮质表面积和皮质厚度)的相关性。

在第一步中,我们在逐个顶点的分析中研究了全脑lGI值,皮质厚度,皮质表面积和GM体积。 采用一般线性模型(GLM)分析年龄对不同解剖学参数(lGI,皮质厚度,皮质表面积和GM体积)的影响。 进行所有分析,同时控制性别和eTIV的影响。 我们采用了错误发现率方法(FDR) [42] 校正用于lGI估计的q 0.05和q 0.005的皮质厚度,表面积和GM体积的标准的多重比较。 选择不同的统计阈值是因为与皮质厚度,皮质表面积和GM体积相比,lGI值的广泛的年龄依赖性变化。 另外我们分析了年龄2 和年龄3 对所有解剖学参数的影响,这些参数受年龄,性别和eTIV的影响控制。

为了获得面积大小的估计,我们选择了具有最大lGI值的顶点及其相应的Talairach坐标,并在FreeSurfer中应用了自动mri_surfcluster函数(http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/fswiki/mri_surfcluster)。 此外,科恩的 [43] 通过最年轻(年龄:12-14,n = 13)和最老参与者组(年龄:21-23,n = 18)中的平均值之间的比较获得具有最大年龄依赖性变化的脑区域。 效果大小在图例中报告。

在第二步中,我们检查了年龄相关的lGI效应与皮质厚度,皮质表面积和GM / WM体积变化之间的Pearson相关系数。 为了包括WM量数据,进行了基于分区的区域分析。 每个半球逐个顶点分析的四个顶点具有明显的age-lGI效应(统计阈值p <10 - 4)被分配到FreeSurfers回旋区域 [30] 并且对于相应的标记,提取皮质厚度,GM / WM体积和皮质表面积。

成果

逐个顶点分析lGI中与年龄相关的变化

左侧的12簇和右半球的10簇中的lGI值随着年龄的增长而下降(0.005的FDR)(图2and3,3, 表1)。 具有最大lGI减少的脑区域定位于左前中心(区域大小= 22211.63 mm2,p = 10 - 8.42,BA 6和7),左上方(面积大小= 3804.76 mm2,p = 10 - 5.69,BA 10),左下颞(面积大小= 2477.53 mm2,p = 10 - 4.61,BA 19,20和37),左侧眶额(面积= 1834.36 mm)2,p = 10 - 4.45,BA 47和11)和右前中央皮层(面积大小= 12152.39 mm2,p = 10 - 7.47,BA 6和7),右三角形(面积大小= 271.76 mm2,p = 10 - 4.57,BA 10和46),右侧中 - 中部(面积= 1200.69 mm)2,p = 10 - 4.57,BA 9)和顶级顶骨(面积大小= 1834.36 mm2,p = 10 - 4.26,BA 19和39)。 在0.005的FDR中,lGI值的变化没有发现性别的显着影响,并且与年龄相关的gyrification减少遵循非线性(立方)轨迹(图3).

图2 

青春期局部Gyrification指数(lGI)的全脑分析。
图3 

九个大脑区域的散点图,年龄和lGI值之间存在显着相关性。
表1 

与年龄相关的Gyrification减少。

顶点逐点分析皮质厚度,GM-体积和皮质表面积的年龄相关变化

皮质厚度在上额叶中最突出(面积大小= 2608.63 mm2,p = 10 - 7.13,BA 6,8和9)和rostral-middle-frontal(面积= 12859.08 mm)2,p = 10 - 6.08,BA 11,44,45和46)皮质位于左半球和右半球的前中心组(面积大小= 14735.38 mm)2,p = 10 - 6.16,BA 6,44和45)(图4)。 皮质厚度减少可以通过立方体轨迹来描述(R.2 = 0.191(左鼻中额叶,R)2 = 0.126对于左上额叶和R2  = 0.134(对于右中前群集)。 此外,我们发现年龄相关的双侧GM体积减少,其局限在上额叶(区域大小= 45212.15 mm2,p = 10 - 7.60,BA 6,8和9)左半球和眼眶的叶片(面积= 19200.11 mm)2,p = 10 - 6.68,BA 44,45和47)和下顶骨(面积= 16614.72 mm)2,p = 10 - 5.03 BA 19和39)右半球的叶(图4)。 通用量减少遵循立方轨迹(R2 = 0.132对于左上额叶R2 =右面眼眶和R的0.1852 =右下壁簇为0.204)。

图4 

GM体积,皮质厚度,皮质表面积和Gyrification的年龄相关变化的比较。

对于表面积,我们发现前中心显着减少(面积大小= 2296.99 mm2,p = 10 - 9.64,BA 4),尾中间额叶(面积= 609.mm2,p = 10 - 6.03,BA 6)和超边际(面积= 1647.24 mm2,p = 10 - 4.88,BA 22)在左半球聚集。 右半球的表面积在前半部分中最突出(面积大小= 1371.37 mm2,p = 10 - 6.34,BA 4),下顶骨(面积= 1248.36 mm2,p = 10 - 5.99,BA 7)和顶级顶骨(面积大小= 652.77 mm2,p = 10 - 4.11,BA 7)皮质(图4)。 表面积的减少最好用立方轨迹(R2 = 0.095(对于左前中枢,R)2 = 0.026左尾中额叶,R2 = 0.024左上腹R2 =右半球0.116,R2 =右上顶和R = 0.1562  = 0.046(对于右中前群集)。 对于FDR为0.005的皮质厚度,GM体积和表面积变化,未发现性别的显着影响

Gyrification,皮层厚度,表面积和GM / WM体积之间的相关性

为了测试lGI值与GM / WM变化之间的关系,选择了具有最大年龄依赖性gyrification变化的8区域,并且lGI值与皮质厚度,皮质表面积和GM / WM-体积相关(图5, 表2)。 我们发现皮质表面积与GM体积之间存在大的正相关,具有lGI值。 皮质厚度和lGI估计之间的相关性未发现这种关系。 增加的WM体积也表现出显着的关系,虽然比GM体积和表面积更弱但在几个额叶区域和顶叶皮层中增强了gyrification。

图5 

基于FreeSurfers Desikan标记,选择了八个感兴趣区域(ROI),以分析lGI,皮质厚度,GM体积,皮质表面积和WM体积之间的关系。
表2 

平均lGI值与厚度,WM-,GM-体积和表面积之间的相关性。

解剖参数和年龄变化之间的非线性关系:顶点 - 顶点分析

LGI

我们发现16(左半球)和7 Clusters(半球)的年龄2 和lGI呈负相关(图S1)。 最强的年龄 2 对lGI的影响局限于左上前缘(面积大小= 2147.01 mm2,p = 10 - 5.48,BA 8,9和10),左上顶(面积= 5233.35 mm)2,p = 10 - 4.51,BA 1,2,3和4)和左pericalcarine(面积= 243.34 mm)2,p = 10 - 3.80,BA 17)集群。 对于右半球,在前中心区域观察到效应(面积大小= 1165.59 mm2,p = 10 - 4.81,BA 1,2,3,4和6),后中心(面积= 465.07 mm)2,p = 10 - 3.53,BA 1,2和3)以及前额皮质(面积= 330.55 mm)2,p = 10 - 3.48,BA 8)。

在18(左半球)和7簇(右半球)中发现年龄对lGI的立体效应。 具有最强立方效应的区域位于大的上部正面(面积大小= 5598.96 mm)2,p = 10 - 6.54,BA 8,9,10,11,45,46和47),顶级顶骨(面积= 11513.02 mm)2,p = 10 - 6.11,BA 1,2,3,4,5,6,7,8和9)和pericalcarine(面积= 292.35 mm)2,p = 10 - 3.73,BA 17)左半球的簇。 在右半球,在前中心发现最强的立方年龄和lGI关系(面积大小= 5862.33 mm2,p = 10 - 5.52,BA 6,4,5和7),尾 - 中间(面积= 503.66 mm)2,p = 10 - 3.56,BA 8和9)和中间时间聚类(面积大小= 152.44 mm2,p = 10 - 2.98,BA 21)。

GMW

年龄2 对GMV的影响仅限于左半球(图S2)。 在opercularis的扩展部分中观察到最强的效果(面积大小= 630.89 mm2,p = 10 - 4.35,BA 13,44和45),旁中心(面积= 495.23 mm)2,p = 10 - 4.11,BA 4,6和31)和下顶骨(面积= 144.45 mm)2,p = 10 - 3.71,BA 39和22)皮质。

对GMV的立方年龄影响位于左半球的3皮质中。 脑回后部的一个簇(面积大小= 175.00 mm2,p = 10 - 4.55,BA 31),脑回前下部opercularis的一部分 - (面积= 124.78 mm)2,p = 10 - 4.25,BA 44)和颞上沟沟(面积= 7.12 mm2,p = 10 - 3.61,BA 39)的特点是年龄很大3 和lGI的关系(图S2).

CT / SA:没有显着的年龄2/年龄3 我们发现CT和SA的影响。

讨论

我们的研究结果突出了青春期大脑皮层的gyrification模式的广泛变化。 以前的验尸 [18] 和MRI研究 [19][21] 表明在后期发育期间lGI值降低但变化程度,所涉及的大脑区域以及与并发解剖过程的关系仍不清楚。 以lGI值最强降低为特征的皮层区域是前中心区,颞区和额叶区。 这些大脑区域仅部分地与以GM的变化为特征的区域重叠,并且对于皮质厚度和GM体积,效应大小在范围内和以上,表明观察到的gyrification修改代表了青春期期间大脑皮质的另外的重要修饰。

IGl变化的皮层区域

以gyrification减少为特征的最大皮层区域是前中央皮质中的簇,其包括BA 3,6和7。 相比之下,GM的厚度和体积的变化集中在额叶(BA 8和9)和时间(BA 20和21)皮质上,这与先前纵向研究的数据一致。 [6] 但仅部分与重叠的lGI值重叠。

虽然扩展到前/后中回,超边缘回以及上顶叶皮质的前中心簇已经不太一致地参与青少年脑成熟,但有证据表明这些脑区可能与认知和行为的持续变化。 Ramsden等人最近的一项研究。 [44] 表明青春期智力的波动与左侧运动言语区域的GM变化密切相关。 同样,通过经颅磁刺激(TMS)研究揭示,运动皮层正在持续改善 [45] 和脑电图 [46]。 最后,BA 7对于青春期更高认知功能的皮质网络的发育至关重要,例如工作记忆(WM),因为在顶级皮层中的BOLD活动在WM项目的操作过程中显示出显着的发育增长。 [47].

IG1值显着变化的第二个区域是额叶皮质,其与青春期期间的解剖学和行为的变化一致。 在本研究中,在额极(BA 10),眶额皮质(BA 11)和额下回(BA 47)中发现了降低的lGI值。 大量工作表明,这些区域集中参与青春期的行为改变,例如认知抑制的改善 [48]冒险 [49] 和心灵化 [50].

最后,在对应于BA 19,20和37的簇中发现了显着的gyrification减少,其包括早期视觉区域和专用于物体识别的皮质区域。 除了对更高认知功能的修改外,青春期还与简单和复杂视觉刺激引起的神经振荡的改善有关。 [51], [52] 以及腹侧溪流中物体处理的成熟 [53].

在左上前额(BA 8,9和10)和右半球前额(BA 8)簇中发现了年龄对lGI的强烈二次效应,这与先前的研究(Hogstrom等人。 [22]。 立方年龄-IGI关系定位于左上额叶(BA 8,9,10,11,45,46和47),上顶叶(BA 1,2,3,4,5,6,7,8和9),右尾中间(BA 8和9)和中颞(BA 21)区域。

因此,当前的数据提供了关于青春期期间涉及gyrification发展的区域的新颖视角,其总体上以线性发育轨迹为特征,其中一些区域显示出曲线和立方效应。 以前的研究样本量较小 [20], [21] 确定了颞叶,顶叶和额叶区域GI值的变化。 此外,Mutlu及其同事 [20] 观察到男性的年龄比男性年龄更大,而前额区域的女性更低,这是本研究未证实的。

青春期皮层折叠的发展:与GM / WM变化的关系

已经提出了几种机制来改变发育期间的gyrification [54]。 范埃森 [55] 提示大脑皮质的折叠模式可以通过轴突的机械张力来解释。 根据这一理论,回旋的形成是密集连接区域之间的机械力的结果,因为张力将强互连的区域拉到一起。 此外,备选帐户强调了内外皮质层之间差异生长的作用 [17]。 最后,有证据表明皮层折叠处于遗传控制之下 [56] 并且成熟皮质中存在性别差异 [57].

虽然目前的研究不允许深入了解青春期青少年糖化减少的机制,但与GM和WM参数的变化相比,对于观察到的皮质折叠变化是否受正在进行的解剖学修改影响的问题可能是重要的。 目前研究的一个重要发现是,lGI值的降低发生在皮质区域,这与GM的体积和厚度的减少大不相同。 然而,在明显的年龄依赖性降低和GM / WM参数表征的区域中的lGI值之间的相关性表明,皮质折叠的程度仍与GM体积和表面积相关。 具体而言,我们观察到增加的lGI值与表面积和GM体积之间存在正相关关系。 有趣的是,这不是GM厚度的情况。 最后,WM-volume也有助于5皮层区域的7中更高的lGI值。

Gyrification,行为和精神病理学

尽管青春期皮​​质折叠普遍减少,并且与lGI值降低相关的影响大,但青春期认知和行为变化的影响仍有待确定。 先前的研究表明,额叶区皮质折叠的个体差异会影响成人的执行过程 [58] 和行为修改,如冥想 [59],对gyrification的影响,表明皮质折叠在认知和经验依赖的可塑性中的作用。

此外,有大量证据表明gyrification模式与精神病理学有关,这突出了理解gyrification的发展变化以及与认知和行为的关系的潜在重要性。 一些神经发育障碍,例如威廉姆斯综合征(WS)和自闭症谱系障碍(ASD),与异常的皮质折叠模式有关。 具体而言,WS的参与者的特征是枕骨区的沟深度减少,这些区域显着地参与了视觉 - 建设性缺陷。 [60]。 相比之下,ASD中的gyrification模式的特征在于相对于正常发育的儿童,折叠增加 [61].

精神分裂症是一种严重的精神疾病,在从青春期到成年期的过渡期中具有典型的发作,其也涉及异常的gyrification。 尸体检验 [62] 和MRI研究 [63], [64] 观察到皮质折叠增加,尤其是前额叶皮层,这进一步预测了高危人群中精神分裂症的发展 [65]。 最近,折叠缺陷也被证明可预测首发精神病患者的治疗反应差 [66].

因为我们的数据强烈表明皮层折叠在青春期经历了重大改变,一种可能性是除了早期神经发育影响外,青春期的异常大脑发育导致新皮质的异常解剖和认知功能障碍和临床症状的表现。

总结

该研究结果支持这样的观点,即青春期涉及大脑皮层结构的根本变化。 具体而言,我们可以证明皮质折叠模式经历显着变化,其涉及大脑皮层的大面积区域的gyrification减少,特别是在前中心区,额叶区和颞区。 未来的研究需要通过与神经心理学数据和功能性脑成像方法(如fMRI和MEG)的相关性来确定这些修改对行为,认知和生理学的并发变化的功能相关性。

支持信息

图S1

非线性年龄对整个大脑中的局部gyrification指数(lGI)的影响,顶点到顶点的分析投射到平均模板大脑上。 顶行:年龄2 从侧面和内侧视图示出左半球(左)和右半球(右)的效果。 底行:年龄之间的相关性3 从侧视图和内侧视图显示左侧(左侧)和右侧半球(右侧)的lGI。 蓝色表示随着年龄的增加,lGI值显着降低,而较暖的颜色被编码为lGI的增加。 所有分析均通过控制性别,eTIV和年龄(线性)的影响来进行。 注意:年龄之间无显着相关性3 通过控制性别,年龄(线性)和年龄的影响来发现和lGI2.

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图S2

非线性年龄对整个大脑中GMV的影响,顶点到顶点的分析投射到平均模板大脑上。 左:年龄2 从侧面和内侧观察对左半球的GMV的影响。 右:年龄的影响3 从侧面和内侧视图示出了左半球。 蓝色表示GMV随着年龄的增加而显着下降,而较暖的颜色表示GMV的增加。 所有分析均通过控制性别,eTIV和年龄(线性)的影响来进行。 注意:年龄之间无显着相关性3 通过控制性别,年龄(线性)和年龄的影响来发现和GMV2.

(TIFF)

致谢

我们要感谢Sandra Anti对MRI数据采集的帮助。

资金声明

这项工作得到了马克斯普朗克协会(PJ Uhlhaas)和由教育,科学和技术部(R32-10142,CE Han)资助的韩国国家研究基金会的支持。 资助者在研究设计,数据收集和分析,决定发表或准备手稿方面没有任何作用。

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