青少年比成年人更容易吸毒成瘾吗? 来自动物模型的证据(2009)

精神药理学(Berl)。 2009的09 206(1):1 21。 EPUB 2009 6月23。
 

来源

杜克大学,美国北卡罗来纳州达勒姆。 [电子邮件保护]

抽象

背景和理由:

流行病学证据表明,在青春期早期开始尝试滥用药物的人更容易患上物质使用障碍(SUD),但这种相关性并不能保证因果关系。 动物模型,其中发病年龄可以严格控制,提供测试因果关系的平台。 许多动物模型解决了可能促进或阻碍药物摄入和药物诱导的神经可塑性的药物作用。

方法:

我们已经审查了临床前文献,以调查是否 青少年 啮齿动物对滥用药物的奖赏,强化,厌恶,运动和戒断诱导效应差别敏感。

结果与结论:

啮齿动物模型文献一致表明,滥用药物的奖励和厌恶效应的平衡倾向于青春期的奖励。 然而,增加的奖励并不总是导致自愿摄入增加:年龄对自愿摄入的影响是药物和方法特定的。 另一方面,青少年对戒断效应一直不太敏感,这可以防止强迫性药物寻求。 检查神经元功能的研究揭示了几种与年龄相关的影响,但尚未将这些影响联系起来 漏洞 对SUDs。 总之,这些研究结果表明可能促进青少年娱乐性药物使用的因素,但有关病理性药物寻求的证据 行为 是缺乏。 呼吁为将来的研究使用病理性药物寻求的行为模型和神经生物学研究来解决这一差距,以更直接地将年龄效应与SUD联系起来 漏洞.

关键词: 成瘾,酒精,可卡因,安非他明,尼古丁,大麻素

介绍

可卡因,安非他明,尼古丁,酒精和大麻等药物通常用于改变情绪和改变心灵的特性。 这些物质也有可能使人上瘾。 在一些人中,经常使用导致“成瘾”或“依赖”,即强迫和重复的寻求毒品的行为,尽管有负面的健康和社会后果。 但是,并非所有用户都会出现此类行为(请参阅 图。 1)。 许多试验药物的人都没有发现这些效果,并且将来会避免这些效果。 有些人喜欢药物的效果,并在不依赖的情况下休闲地使用它们。 然而,对于其他人来说,这些药物可以对他们的生活产生有力的控制,并可能取代所有其他健康的追求(见 图。 1)。 大多数自我管理滥用药物的人都是在青春期开始的。 流行病学研究表明,药物摄入的早期发作与物质使用问题发生的可能性更大有关。 然而,关于早期发作是否以促进病理行为的方式独特地影响大脑发育或者是否使得个体可能发展药物问题的相同遗传和环境因素也使得它们可能早期开始存在争论。 该综述总结了动物模型的结果,其中检查了发病年龄的影响。

图。 1

曾经尝试过指定药物的美国12年龄人口的百分比(最高号码, 浅灰色圆圈); 谁在过去一个月内使用了指定的药物(中间数, 较暗的灰色圆圈); 谁符合依赖标准 ...

术语“成瘾”,“药物滥用”和“药物依赖”在本地语中可互换使用,并且在心理学,社会学和神经科学文献中具有不同的定义。 为清楚起见,我们将参考两种物质使用障碍(SUD),药物依赖和药物滥用,因为它们是由精神疾病诊断和统计手册第IV版(DSM-IV 1994)定义的。

对于药物滥用的诊断,患者必须至少具有以下四个特征之一:

  1. 经常使用的物质导致无法履行工作,学校或家庭的主要职责
  2. 在物理危险的情况下使用经常性物质
  3. 经常性与物质有关的法律问题
  4. 尽管由于该物质的影响而导致或加剧了持续或经常发生的社会或人际关系问题,但继续使用该物质

对于药物依赖性的诊断,患者必须呈现以下七个特征中的三个:

  1. 公差
  2. 撤离
  3. 该物质的摄入量较大或比预期的时间长
  4. 对减少或控制物质使用有持续的渴望或不成功的努力
  5. 花费大量时间用于获取物质,使用该物质或从其效果中恢复所必需的活动
  6. 由于使用药物,重要的社交,职业或娱乐活动被放弃或减少
  7. 尽管知道可能由该物质引起或加剧的持续或反复发生的身体或心理问题,但仍继续使用该物质

药物依赖,戒断和耐受的两个标准涉及由重复服用药物引起的生理现象,并且在动物模型中相对容易测量。 新的行为方法在模拟增加的摄入量,摄入尽管有负面后果以及药物摄入和其他活动之间的选择方面取得了成功,如下所述。

DSM-IV标准提供临床医生在患者需要诊断或治疗时可以使用的“快照”。 然而,药物依赖实际上是一种进行性疾病,有几个确定的阶段往往与青春期重叠(Kreek等人。 2005; 看到 图 1and2)。2)。 药物依赖必然始于实验性药物的使用; 没有先服用药物,任何人都不能成为依赖者。 大多数人在他们生命的某个阶段尝试药物(至少是酒精或烟草),通常在青少年晚期和20早期进行试验(Chen和Kandel 1995)。 一些用户在休闲环境下重复使用药物。 娱乐性药物的使用可以有很大差异,但是由用户控制它来定义。 娱乐用户为其有益的财产寻求药物而不是强迫(Kalivas和Volkow 2005)。 当使用变得强迫时,药物滥用和依赖开始出现。 从实验到娱乐用途进展到依赖的可能性因药物而异。 图1 通过描绘美国人口超过年龄12的百分比来提供对这一点的直观解释,该年龄XNUMX曾服用过特定药物,经常使用或依赖。 尽管产生依赖性的百分比因药物而异,并且可能受到文化和法律因素的影响,但依赖人群代表了实验药物的一小部分。 因此,一个关键的研究问题是,为什么一些吸毒者会开发SUD,而另一些吸毒者可以保持纯粹的娱乐性?

图。 2

进展为药物依赖的阶段(矩形)和每个阶段相关的动物模型(椭圆形; 自艾德明,自我管理)

流行病学研究提供了一些解释娱乐用户和SUD之间差异的因素。 一个经常观察到的相关性是,在年轻时开始使用的人更有可能发展SUD(罗宾斯和Przybeck 1985; 迈耶和尼尔1992; Lewinsohn等。 1999; 普雷斯科特和肯德勒1999; DeWit等。 2000; Lynskey等人。 2003; 布朗等人。 2004; Patton等人。 2004并且从实验到问题使用往往更快进步(Chen和Kandel 1995; 陈等人。 1997)。 这种相关性是本综述的重点。 其他因素包括SUD的家族史(霍夫曼和苏1998; 希尔等人。 2000)和精神病理学,如抑郁,焦虑,注意力缺陷障碍,精神分裂症和行为障碍(Deykin等。 1987; 拉塞尔等人。 1994; 伯克等人。 1994; 亚伯拉罕和法瓦1999; 康普顿等人。 2000; Shaffer和Eber 2002; Costello等。 2003)。 所有这些因素都是 相关 随着SUD发展风险的增加,人类群体难以解决因果关系。 在这篇综述中,我们将研究动物模型中的尝试,以解决年轻时服用药物的问题 因果 或仅仅是SUD开发中的巧合。

在这一点上,定义“年轻人”的含义至关重要。酒精,烟草和大麻的实验通常在青少年时期开始(SAMHSA 2008)。 使用酒精峰值在18-20年龄附近并且下降到成年期(Chen和Kandel 1995)。 大麻和烟草使用量稍晚,在19和22之间(Chen和Kandel 1995)。 可卡因在20早期到中期使用达到峰值并且也逐渐下降到成年期(Chen和Kandel 1995)。 典型的与年龄相关的吸毒模式涉及青少年晚期和早期20s的实验,因此那些在这些典型时期之前进行实验的人(儿童晚期或青少年早期的酒精和卷烟或十几岁的非法药物)的风险最大。 虽然许多研究使用15年之前的发病年龄作为“早发”的临界值,但通常存在反向相关性:年轻用户更可能发展SUD。

虽然发病年龄与SUD负担之间的反比关系已在人类中得到很好的证实,但它并未告诉我们早期使用是否是因果关系。 用于检验因果关系的流行病学研究需要双重或纵向研究,这些研究是困难和罕见的。 两项双胞胎研究导致了相互矛盾的结果,尽管有不同的物质。 一项关于酒精滥用和依赖风险的大型研究报告说,发病年龄与酒精使用障碍的发展有关但不是因果关系(普雷斯科特和肯德勒1999)。 相比之下,一项针对早发大麻使用不一致的双胞胎的较小研究报告说,发病年龄是后来吸毒和滥用问题发展的原因(Lynskey等人。 2003)。 因此,流行病学文献中关于早发药物使用的因果关系的证据很少且争论不休,因为它与后来的药物问题有关。 人体研究表明,家族史和精神病理学都增加了早期发病的可能性(Tarter等。 1999; 弗兰肯和亨德里克斯2000; McGue等人。 2001a, b)。 因此,这些生物和环境影响是否会通过早期启动来增加对SUD的脆弱性? 或者,具有家族病史和/或精神病理学的用户是否会开发SUD,无论他们何时开始? 人类研究中很难解决这些问题。 为了完全解决早期药物暴露于后期SUD的因果关系,动物模型是必要的。

动物模型具有实验控制的独特优势。 实验者可以随机分配初始暴露的年龄,以及药物,剂量,持续时间和暴露时间,而在人类研究中,这些条件由用户确定。 因此,动物模型提供了许多有价值的信息。 然而,动物使用的一个缺点是没有模型完全概括了SUD发展的阶段。 因此,我们必须整合来自多种行为和神经生物学模型的结果,以实现全面理解。

物质使用障碍的啮齿动物行为模型

啮齿动物行为任务模拟基本过程,这些过程是SUD病理学的组成部分,但不能完全模仿疾病。 已经使用了多种模型,其在有效性和与人类状况的相关性方面有所不同,并总结如下 图。 2.

条件的地方偏好

条件性地点偏好(CPP)旨在评估药物是否有益。 训练动物将一个地方与实验者注射的药物诱导的感觉的奖赏效果联系起来。 如果动物后来自由地接近药物相关的地方,那么该药物被认为是有益的(Carr等人。 1989; Bardo和Bevins 2000)。 据推测,奖励药物比非药物更有可能被追捧。 该测试可用于测量药物诱导的奖赏的水平和持久性。 它不是病理性药物寻求或服用的有用模型。 该测试也是高度剂量敏感的:滥用药物通常在低至中等剂量下有益,在高剂量时有厌恶。

条件的地方和味觉厌恶

这些测试旨在评估滥用药物的厌恶效应。 假设厌恶效应阻碍摄入。 在这些任务中,训练动物将地方或其他可口的风味与实验者注射的药物引起的感觉联系起来(Welzl等人。 2001)。 随后避免地点或味道表明厌恶效果。 这些测试测量滥用药物的使用限制效果,但不模拟病理性药物寻求或服用。

撤离

戒断是在停止摄入某些滥用药物后发生的情感和生理变化的星座。 症状因药物消耗,持续时间和接触程度而异,通常反映了初始药物作用的逆转。 许多这些行为很容易在动物模型中量化。 例如,乙醇戒断的标志是自主觉醒和行为激活,如毛发直立,运动激活,震颤和癫痫发作(Majchrowicz 1975)。 从鸦片制剂中撤出引起行为和自主激活,如上睑下垂,牙齿颤动,流泪,湿狗晃动和跳跃(拉斯穆森等人。 1990)。 从尼古丁中撤出包括自主和行为迹象,如身体震动,震颤,扭动,逃避尝试,咀嚼,喘气,眼睑下垂,牙齿喋喋不休和打哈欠(奥戴尔等人。 2007b)。 所有这些迹象都类似于人类的影响(DSM-IV 1994)。 对于诸如可卡因和安非他明的精神兴奋剂,很少观察到诸如此类的生理戒断症状(DSM-IV 1994)。 退出精神兴奋剂和大多数其他滥用药物会引发一种广泛的“消极动机状态”,其特征是奖励阈值升高,可以使用颅内自我刺激进行评估(奥戴尔等人。 2007b)。 退出还会引发焦虑状态,可以使用多种模型进行评估,例如社交互动测试,高架加迷宫,光暗任务等(见下文)。

运动行为

大多数滥用药物通过激活多巴胺能回路刺激运动行为,这有助于其增强作用(明智的1987; Di Chiara 1995)。 可卡因和安非他明通常以两种方式增加运动活动。 在较低剂量下,走动活动增加,这通常被测量为基质横穿或行进距离的增加。 在较高剂量下,运动下降并且可出现刻板行为,这表现为嗅闻,梳理,头部摆动或其他重复行为的增加以及随之而来的行进距离的减少。 在人类中,乙醇倾向于以低剂量(可能由抑制减少导致)和高剂量镇静剂(DSM-IV 1994)活化。 在大鼠中,据报道乙醇增加或减少运动,但剂量效应并不总是与人类模式平行(见下文)。 同样,尼古丁可以增加或减少啮齿动物的运动(见下文)。 鸦片制剂也可引起运动激活(Buxbaum等。 1973; Pert和Sivit 1977; Kalivas等。 1983)。 Mu阿片受体激动剂在小鼠和大鼠中引起运动刺激,并且重复治疗引起致敏(Rethy等人。 1971; 巴比尼和戴维斯1972; Stinus等人。 1980; Kalivas和Stewart 1991; Gaiardi等。 1991)。 总之,急性运动反应是药物敏感性的一个指标,但变化很大。

反复接触任何这些药物都可能导致一种称为致敏的现象,其中对重复低剂量的动态或刻板反应得到增强(舒斯特等人。 1975a, b, 1977, 1982; Aizenstein等人。 1990; Segal和Kuczenski 1992a, b)。 致敏作用是反复接触反应中神经发生变化的一种表现,一些研究人员假设它是药物渴望增加和依赖发展的行为相关因素(罗宾逊和贝里奇1993, 2000, 2001, 2008),虽然其他人辩论这个断言(Di Chiara 1995)。 显然,致敏代表了一种易于测量的持久的神经发生变化。 它与药物依赖的相关性仍有争议。

自我管理

由于成为吸毒成瘾者的人自愿消耗药物,因此检查动物自愿给予(或“自我管理”)药物的动物模型是很重要的。 对于诸如可卡因和尼古丁的药物,啮齿动物中的自我给药(SA)通过留置颈静脉导管的静脉内给药来实现(因为啮齿动物不能可靠地吸入或吸食这些化合物)。 不可否认,虽然大多数青少年人不使用静脉注射途径来施用可卡因和尼古丁,但他们确实利用了导致药物迅速吸收到血液中的途径(可卡因吹入,吸食可卡因和尼古丁)。 乙醇提供了一个更简单的模型,因为只要口味,热量摄入和液体平衡得到适当控制,口服摄入很容易在啮齿动物中进行。 口服和静脉内方法均已用于评估动物模型中自愿摄入的年龄依赖性。

更快速地获得寻求药物的行为或更频繁地执行它的动物被认为类似于人类吸毒成瘾者。 然而,即使迅速获得药物,服用药物并不等同于药物依赖性。 在没有任何滥用责任的情况下,实验动物也将努力获得食物和其他环境条件。 类似依赖性的行为需要更复杂的测试,并且目前使用的几种更复杂的操作性调节方法提供了更好的SUD模型。 一个这样的例子是渐进比率响应,其中每次连续输注需要比前一次更多的杠杆按压。 该计划旨在评估寻求药物的动机(Hodos 1961; 罗伯茨等人。 1989; Depoortere等人。 1993)。 灭绝和恢复范式用于模拟复发(德威特和斯图尔特1981; 沙姆等人。 2003)。 超时和惩罚响应用于模拟强迫使用(Vanderschuren和Everitt 2004; Deroche-Gamonet等。 2004)。 扩展访问或长访问(LgA)培训计划用于模拟高级别或狂欢使用(Knackstedt和Kalivas 2007; 奥戴尔等人。 2007a; 乔治等人。 2008; Mantsch等人。 2008)。 在一个全面的自我管理模型中, Deroche-Gamonet等。 (2004) 结合其中几项措施,观察到一小部分自我给药大鼠表现出多种类似依赖性的行为,类似于人群中所获得的结果。 图。 1。 这些模型刚刚开始出现在比较青少年和成年人的研究中。

对行为模型进行排名

可以讨论这些啮齿动物模型中每一种与人类SUD的相关性。 在接下来的分析中,我们为最接近人类SUD建模的方法赋予更大的权重,而对于与病理性药物摄入没有明显联系的模型,分配的权重更小。 因此,使用更复杂的自我管理方法(渐进比率,灭绝,恢复,惩罚,LgA等)的研究可能是关于SUD易感性最多的信息。 然而,这些是最新的技术,在发育研究中最难应用,因此在青少年与成年啮齿动物中检查最少。 接下来,我们将大致相等的权重分配给研究这些药物的强化,奖赏,厌恶和戒断相关的影响(简单的自我管理,条件性地点偏好,条件性味觉/地方厌恶和戒断措施)。 所有这些措施都与促进或阻止吸毒的现象有关,因此是吸毒倾向的有用间接措施。 我们将滥用药物的运动效应评定为其有效性不那么引人注目。 急性运动效应是药物敏感性的有用指标,并且致敏作用被广泛用作强化的替代物。 然而,运动和强化涉及重叠但不相同的过程(Di Chiara 1995; 罗宾逊和贝里奇2008; Vezina和Leyton 2009).

除了与人类SUD不同的相关性之外,这些模型在他们建模的SUD的发展阶段也有所不同。 自我管理模拟疾病的早期和晚期阶段。 CPP,条件性地方厌恶症(CPA),条件性味觉厌恶症(CTA)和急性运动效应模型早期药物摄入,敏感模型反复摄入,以及戒断模型长期使用和尝试禁欲。 看到 图。 2.

在这篇综述中,我们将总结动物模型的结果,其中已经在青少年与成年啮齿动物中检查了药物暴露发作年龄的影响。 这种比较至关重要:许多研究已经研究了仅在青少年或成年人中作为青少年预先暴露的效果,但是这些研究没有检验结果的年龄特异性。 该评论侧重于尼古丁,乙醇,大麻和精神兴奋剂,因为有一些重要的文献比较了这些药物在青少年和成人中的作用。 不幸的是,只有少数研究检查了青少年的麻醉品(例如,见 张等人。 2008)。 评论大纲将遵循从最初使用到成瘾的路径。 我们将首先检查一个或几个药物管理局的效果,其中已经检查了奖励,厌恶和运动效应。 然后,我们将讨论通过口服和静脉内自我给药长期自愿摄入的效果。 最后,我们将讨论退出研究的证据,这些研究模拟了戒烟尝试的可能后果。

一般而言,从啮齿动物模型获得的结果表明:

  1. 青少年发现一些成瘾药物比成人更有益
  2. 青少年啮齿动物一直不太可能表现出滥用药物的厌恶效应
  3. 在某些情况下,青少年啮齿动物可能会自行施用较高剂量的某些滥用药物
  4. 青少年啮齿动物持续经历不太严重的戒断效应

这些结论,我们将在下面提供证据,表明青春期的发育阶段本身可以增加早期服用药物,因为成瘾药物总体上更有回报,更少厌恶。 然而,这些研究并未提供任何支持,当药物使用开始于青春期时,更有可能进展为强迫性使用:尚未进行批判性研究。

该评论将首先描述啮齿动物与人类相比的青少年发育情况。 然后,我们将研究每种模型用于比较青少年和成人暴露的研究结果。

青少年啮齿动物作为青少年人类的模型

由于使用这些模型发布的大量数据以及比较青少年和成年啮齿动物相对简单,我们专注于成瘾相关行为的啮齿动物模型。 虽然灵长类动物模型将提供非常丰富的信息,但我们发现只有一项研究直接比较了青少年与成年灵长类动物的药物效应(施万特等人。 2007)。 基于其他地方广泛审查的数据(Spear 2000),我们会认为28-42天的年龄范围是啮齿类动物的“青春期”。 通过激素,身体和社会成熟标准,这一发展阶段对应于人类年龄12-18年(Spear 2000)。 值得一提的是,在这段时间内动物并不统一。 事实上,下面讨论的一些行为测量在28-和42-日龄啮齿动物之间存在显着差异,就像12-和18-岁人类之间的成瘾易损性显着不同。

越来越多的证据表明,青少年人类和啮齿动物在进入成年期时会在大脑中经历许多类似的结构和功能变化。 例如,前脑多巴胺神经支配在人类中仍然成熟(Seeman等人。 1987)和啮齿动物。 多巴胺D1和D2受体水平达到峰值,然后在青春期下降(Gelbard等。 1989; Teicher等人。 1995; Andersen和Teicher 2000)。 此外,杏仁核和前额皮质之间的联系在此阶段成熟,如啮齿类动物的显微镜研究所示(坎宁安等人。 2002, 2008)和人体功能磁共振成像研究(恩斯特等人。 2005; Eshel等。 2007)。 因此,青春期的大脑发育在人类和啮齿动物之间可能在许多方面相似。

早期药物暴露

如图所示 图。 2,药物依赖的必要的第一步是药物摄入。 第一种药物体验的质量对于确定未来的摄入量至关重要:对于大多数药物,喜欢其初始体验的人更有可能重复摄入药物(Haertzen等。 1983)。 滥用药物既有益又有厌恶效果(Wise等人。 1976),早期吸毒期间这些经历之间的总体平衡决定了个人是否会在将来重复吸毒。 在啮齿类动物中,如上所述,CPP,CPA和CTA用于评估初始奖励和厌恶,并且提供了对这些效应的年龄依赖性的有价值的见解。

奖励效应

一些人推测青春期药物使用量增加是因为年轻用户发现药物更有价值(Vastola等。 2002; Belluzzi等。 2004; Badanich等。 2006; O'Dell 2009)。 有证据表明年轻人和啮齿动物从天然物质中获得更大的回报(Vaidya等。 2004),可以推广到成瘾物质。 如果是这样,那么年轻用户可能会更频繁地或更高剂量地服用药物,这可以解释青少年中更快地发展为依赖性。 解决这一关键问题的证据不一,但表明青少年对至少某些药物的奖励效果更为敏感。

尼古丁 在青少年中一直更有价值(Vastola等。 2002; Belluzzi等。 2004; 托雷拉等人。 2004; Shram等人。 2006; Kota等人。 2007; Brielmaier等。 2007; 托雷斯等人。 2008)。 一项研究表明 乙醇 在青少年中更有价值(Philpot等人。 2003)。 精神兴奋剂奖励研究(可卡因, 安非他明, 甲基安非他明)更加混合,但往往表明青少年的奖励敏感度更高,特别是在较低剂量时(Badanich等。 2006; Brenhouse和Andersen 2008; Brenhouse等人。 2008; Zakharova等。 2008a, b; 但是看 Aberg等。 2007; Adriani和Laviola 2003; Balda等。 2006; 坎贝尔等人。 2000; Schramm-Sapyta等人。 2004; 托雷斯等人。 2008)。 四氢大麻酚(THC)在啮齿动物中不引起强烈的条件性位置偏好。 看到 表1。 总体而言,条件性地方偏好研究表明,青少年可能会发现许多滥用药物更有价值,特别是在阈值剂量下。 文献中需要更系统的剂量 - 效应比较。

表1

年龄依赖于奖励,厌恶,自我管理和退出

厌恶效果

在文献中有一个明确的共识,即青少年啮齿动物不太容易受到每种被测试的滥用药物的厌恶效应。 这是真的 尼古丁 (威尔茅斯和斯皮尔2004; Shram等人。 2006), 乙醇 (Philpot等人。 2003; 和Schramm-Sapyta等人,未发表的观察结果), THC (Schramm-Sapyta等人。 2007; Quinn等。 2008), 安非他明 (Infurna和Spear 1979), 可卡因 (Schramm-Sapyta等人。 2006); 看到 表1。 事实上,对非致命物质的条件性厌恶, 氯化锂,青少年大鼠也减少(Schramm-Sapyta等人。 2006),表明对厌恶效应的不敏感可能是青春期的一个普遍特征。 除了对厌恶效应的这些直接测试之外,与成人相比,青少年中许多滥用药物的其他潜在使用限制效应减少了。 例如, 尼古丁 在青少年雄性大鼠中是抗焦虑的,但在成年人中是致焦虑的(艾略特等人。 2004)。 青春期大鼠不太敏感 乙醇的 社会抑制作用(Varlinskaya和Spear 2004b),宿醉引起的焦虑(Doremus等。 2003; Varlinskaya和Spear 2004a)和镇静作用(Little等人。 1996; Swartzwelder等。 1998)。 中药的致焦虑和镇静作用 THC 在青春期也减少(Schramm-Sapyta等人。 2007)。 总体而言,无论是厌恶效应的严重程度还是从厌恶经验中学习的能力,在青春期都会全面减少,这可能会促进青少年与成人相比更高或更频繁地摄入药物。

运动效应

如上所述,滥用药物的运动作用可用于检查与药物敏感性和药物诱导的神经可塑性有关的年龄相关影响。 大量已发表的研究已经研究过这些现象,我们现在将对此进行总结。

急性运动

滥用药物的急性运动作用是高度可变的,年龄,药物和实验室特异性。 尼古丁 可以增加或减少运动。 关于确定尼古丁运动效应方向的因素,文献中存在争议(杰罗姆和桑伯格1987因此,年龄的作用也有争议也就不足为奇了。 两项研究观察到青少年运动增加但成人运动减少(Vastola等。 2002; 曹等人。 2007a)。 另一项研究发现成人和中年人的运动减少(45天),但对青少年没有影响(28天; Belluzzi等。 2004)。 两项研究观察到两个年龄段的运动减少,对青少年的影响更大(洛佩兹等人。 2003; Rezvani和Levin 2004)。 其他四项研究均观察到两个年龄段的运动增加程度相同(法拉第等人。 2003; Schochet等人。 2004; 柯林斯等人。 2004; 克鲁兹等人。 2005)。 一项研究报告了青少年更严重的急性运动(柯林斯和Izenwasser 2004)。 尽管各研究中尼古丁剂量范围相似,但仍获得了这些相互矛盾的结果。 报告 乙醇 尽管在研究中检测了相似的剂量,但同样没有结论 一项研究报告成年小鼠的运动减少更多(洛佩兹等人。 2003),另一项研究报告两个时期的运动减少相同(Rezvani和Levin 2004)。 另一项研究报道了两个年龄段的运动激活,对青少年的影响更大(史蒂文森等人。 2008)。 在灵长类动物中,乙醇的共济失调效应随着年龄的增长而减少,而跳跃能力和运动刺激的损害随着年龄的增长而增加(施万特等人。 2007). 安非他明可卡因 都增加了运动。 青少年持续低反应(在走动和刻板活动方面) 安非他明甲基安非他明 与成人相比(Lanier和Isaacson 1977; Bolanos等。 1998; 拉维奥拉等人。 1999; Zombeck等。 2009)。 但是,作出回应 可卡因研究将生命第三周或第四周(青春期前至青春期早期)的大鼠与生命的第五周或第六周(青春期至青春期后期)的大鼠进行比较,通常报告早期青少年的行走和陈规定型更多(Spear和Brick 1979; 斯奈德等人。 1998; Caster等。 2005; Parylak等。 2008)。 大多数研究者观察到从青春期后期到成年期没有变化(拉维奥拉等人。 1995; 马尔多纳多和基尔斯坦2005; Caster等。 2005; Parylak等。 2008),与其他人相比,其他人观察到青少年的行走和陈规定型减少的轻微趋势(拉维奥拉等人。 1995; 弗兰茨等人。 2007),尤其是女性(拉维奥拉等人。 1995). 吗啡 刺激青少年运动激活比成人更强(Spear等人。 1982)。 总体而言,文献中没有就年龄与滥用药物的急性运动效应之间的关系达成共识。

许多报道研究了年龄对精神兴奋剂的运动致敏作用。 致敏性在发育上明显改变。 它在新生儿早期不存在,随着动物的成熟而出现(Kolta等。 1990; 麦克杜格尔等人。 1994; Ujike等。 1995)。 对于可卡因,安非他明,甲基苯丙胺和苯环利定,在新生儿晚期发育和青春期早期,出生后第3周和第4周之间,可检测到的致敏水平变得明显(蒂雷利等人。 2003)。 一旦发现致敏,就会对青春期是否发生变化进行争论。

尼古丁一些实验者观察到青少年的致敏性降低(Schochet等人。 2004; 柯林斯等人。 2004; 柯林斯和Izenwasser 2004; 克鲁兹等人。 2005); 有些人观察到青少年更敏感(Belluzzi等。 2004; Adriani等。 2006); 和其他人观察到没有年龄影响(法拉第等人。 2003),尤其是女性(柯林斯等人。 2004; 柯林斯和Izenwasser 2004)。 因此,文献表明尼古丁在青少年中并不比成人更敏感。 一项研究检查了敏感性以应对 乙醇 并发现青少年小鼠不太敏感(史蒂文森等人。 2008).

安非他明两份报告得出的结论是,青少年比成年人更敏感(Adriani等。 1998; 拉维奥拉等人。 2001)。 对于 可卡因三项研究报道青少年大鼠的致敏性降低(拉维奥拉等人。 1995; 柯林斯和Izenwasser 2002; 弗兰茨等人。 2007)。 其他研究报道青少年大鼠的致敏性更高(Caster等。 2005, 2007)和老鼠(Schramm-Sapyta等人。 2004)。 两项研究报告青少年中可卡因致敏程度较高(Caster等。 2005, 2007)利用敏化的快速评估(在重复剂量暴食内和单次高剂量后24 h)。 因此,青少年可能会更快地发展致敏。

在青少年和成年啮齿动物中,这些药物的行为可塑性显然是可能的,但两个年龄段的相对程度可能取决于药物,剂量和暴露持续时间。 总体而言,证据的重要性表明,青少年对于这些药物的间歇性反复接触,对于运动行为回路中的神经发生变化并不比成人更容易受到影响。

药物暴露时间延长

自我管理

精神兴奋剂,尼古丁和乙醇的SA有可能成为人类服用药物和进展依赖的优秀模型(THC不能由啮齿动物自行管理)。 迄今为止发表的大部分研究都集中在最初获得SA,这表明了所研究药物的强化作用。 一些研究已经研究了长期SA和排列,例如进行比率,LgA,消退和恢复,这些都是关于依赖性进展的最有用的信息。

的频率 尼古丁 尽管结果各不相同,青春期的自我管理可能会更大。 莱文等人。 (2003, 2007) 已经表明,青少年大鼠在连续加强计划(每个杠杆按压一次输注)下比成年大鼠服用更多的尼古丁(每小时输注更多)。 这种影响在很大程度上取决于青春期初始训练的年龄。 每次输注的平均次数随着青春期年龄和成年早期的发病年龄的增加而降低。 随着动物成熟,多周的自我管理,性别差异出现。 男性青少年发病大鼠最初表现出较高的尼古丁自我给药率,但随着年龄的增长,其摄入量会降低至成人发病水平(莱文等人。 2007)。 相比之下,青春期发病的雌性大鼠表现出更高水平的尼古丁自我管理,并在成年后保持这种状态(莱文等人。 2003)。 另一组还表明,青春期雌性大鼠比成年雌性大鼠更快地获得尼古丁自我给药(陈等人。 2007)。 相比之下,Shram等人。 已经表明,在高响应率下(每次输注五次杠杆按压),青少年雄性大鼠比成人自我给予更少的尼古丁(Shram等人。 2007b)。 本研究中的青春期大鼠也表现出以渐进比例计划寻找药物的动机较少,并且当用盐水代替尼古丁时对灭绝的抵抗力较弱。 总之,这些研究表明,青少年可能更有可能参与高水平的初始摄入,但不太可能表现出类似尼古丁依赖的行为。 看到 表1.

乙醇,有一些研究比较了青少年与成年啮齿动物的自愿饮酒。 有证据表明青春期大鼠消耗更多的乙醇(Doremus等。 2005; Brunell和Spear 2005; Vetter等。 2007),但这在所有研究中都不明显(Siegmund等人。 2005; 贝尔等人。 2006; 特鲁西尔等人。 2007)或在老鼠(Tambour等人。 2008)。 两项研究检查了年龄对复发的影响,发现青少年饮酒者在长期饮酒后在成年期进行检查时更容易受压力引起的饮酒恢复(Siegmund等人。 2005; Fullgrabe等。 2007),取决于使用的压力源(Siegmund等人。 2005)。 与尼古丁不同,无论摄入水平如何,乙醇都可能在青春期大鼠中诱发更多依赖性行为。 看到 表1.

大多数研究发现,青少年和成年人之间没有差异 可卡因 自我管理(莱斯利等人。 2004; Belluzzi等。 2005; Kantak等人。 2007; Kerstetter和Kantak 2007; 弗兰茨等人。 2007)。 然而,一项研究表明,年龄差异可能取决于遗传。 佩里等人。 (2007) 观察到,与糖精摄入量低的成年人相比,青春期大鼠因糖精摄入量低而获得自我给药的速度更快。 相比之下,青少年和成年人以相同的速度饲养高糖精摄入自我管理的可卡因。 在这一点上,有证据表明青少年不是自给自足,而是成年人,但遗传差异可能与年龄相互作用,以确定可卡因自我管理的水平。 看到 表1。 我们实验室的初步研究表明,青少年和成年大鼠的可卡因寻求的进行比例,消退和恢复没有差异。

关于可卡因,尼古丁和乙醇自我管理的这些相互矛盾的报告表明,这些药物的自愿摄入量并不是始终与年龄有关。 根据所检查的药物,青少年可能更多(乙醇)或更少(尼古丁,可卡因)易受依赖性行为的影响。 依赖性自我管理行为的详细研究是了解青少年是否更快进入强迫药物摄入模式的关键。 未来的工作应该更加强调渐进比率,LgA,抵抗灭绝,惩罚或强迫性药物寻求。 这些技术有可能揭示青少年是否更容易出现类似成瘾的行为,这与他们的吸毒倾向不同。

撤离

戒断是在停止摄入许多滥用药物后发生的行为和生理变化的星座。 如上所述,其特征在于生理(腹泻,癫痫发作等)和心理反应(焦虑,烦躁,渴望等),其可包括药物特异性反应和可反映“核心”厌恶反应的行为(Koob 2009)。 戒断对随后服用药物和进展至SUD的影响随着药物摄入的持续时间和使用者的经验而变化。 在单次服用药物后,停药可以减少或增加未来的使用。 一个糟糕的宿醉导致一些人暂时避免酒精(Prat等人。 2008),但一直有更严重的宿醉和饮酒以缓解宿醉症状的人更有可能进展为酒精依赖(Earleywine 1993a, b)。 在反复摄入许多不同的滥用药物后,诸如负面影响,提高的奖励门槛和渴望等症状持续吸毒(Koob 1996; Koob和Le Moal 1997)。 一些研究表明,与成人相比,青少年啮齿动物的尼古丁和乙醇戒断症状减少,如下所述。 青少年与成年啮齿动物尚未比较可卡因,苯丙胺和四氢大麻酚的戒断情况。

很多症状 尼古丁 青少年大鼠戒断减少,如戒断相关的条件性地方厌恶(奥戴尔等人。 2007b),焦虑样行为(威尔茅斯和斯皮尔2006; 但是看 Kota等人。 2007)和奖励减少(奥戴尔等人。 2006)。 青少年也表现出较少的尼古丁戒断躯体症状(奥戴尔等人。 2006; Kota等人。 2007)。 看到 表1。 最 乙醇 与成年啮齿动物相比,青少年的戒断症状也减轻了。 这些包括戒断引起的社会抑制(Varlinskaya和Spear 2004a, b),焦虑样行为(Doremus等。 2003)和癫痫发作(Acheson等。 1999)。 相比之下,至少有两种退缩措施,皮质脑电图活动(Slawecki等人。 2006)和体温过低(Ristuccia和Spear 2005)如果通过蒸气吸入输送乙醇,则在青少年中更明显。 看到 表1.

从这些数据中很难推断出这种效应会如何推广到人类服用药物。 长期接触后相对缺乏戒断症状预计会减缓强迫使用的进展。 相反,在初始实验后没有戒断症状可能由于认为药物无害而促使使用增加。

认知效应

药物的许多影响可能与其滥用潜力有很强的关系,尚未得到充分的探索。 例如,已知成瘾者患有认知障碍,影响他们在药物治疗方面的成功(Volkow和Fowler 2000; Kalivas和Volkow 2005; Moghaddam和Homayoun 2008)。 目前尚不清楚认知障碍是否在吸毒之前或之后产生。 此外,临床数据表明青少年和吸毒成瘾者的执行功能可能受损,促进了两者之间的联系(钱伯斯等人。 2003; Volkow等人。 2007; 贝弗里奇等人。 2008; Pattij等人。 2008)。 其中一些影响已在青少年与成年啮齿动物中进行了检查,我们现在将对此进行总结。

学习和记忆

滥用药物可以严重影响学习和记忆,也可能导致无毒状态下明显的持续影响。 这种损伤很重要,原因有几个,可能会对青少年和成年人产生不同影响。 首先,虽然人们受到酒精和四氢大麻酚等抑制剂的影响,但他们的反应时间和判断可能会受到影响(DSM-IV 1994),这可能会使个人和其他人处于危险之中。 相比之下,尼古丁和安非他明等兴奋剂可以敏锐地增强记忆力(Martinez等人。 1980; 教务长和伍德沃德1991; 莱文1992; Soetens等人。 1993, 1995; Le Houezec等。 1994; 李和马1995; 莱文和西蒙1998)。 长期使用后,成瘾药物可能会降低认知能力,使恢复和治疗工作更加困难(尽管预先存在认知能力下降的人也可能是最难治疗的; Aharonovich等人。 2006; Teichner等人。 2001)。 啮齿类动物的一些研究比较了青少年和成年人的认知任务,包括急性和长期暴露和禁欲后。 急性地,抑郁药物似乎比成年人更能损害青少年。 长期接触后,发病年龄的影响是药物和任务特定的。

急性中毒 乙醇 or THC 莫里斯水迷宫中的空间学习在青少年中受到更大程度的损害(Acheson等。 1998, 2001; Cha等人。 2006, 2007; Markwiese等。 1998; Obernier等。 2002; Sircar和Sircar 2005; 怀特等人。 2000; 白色和Swartzwelder 2005; 但是看 Rajendran和Spear 2004)。 出于食欲动机的气味歧视,青少年也比成人更容易受到乙醇的影响(Land and Spear 2004)。 青少年暴露后的长期损害似乎也比成人暴露前更大。 一项研究表明,由...引起的损伤 乙醇 在乙醇暴露停止后的25天内,青少年持续存在但不是成年人(Sircar和Sircar 2005)。 同样,青少年预暴露后,物体识别的表现也会受到更大的影响 THC (Quinn等。 2008)和合成大麻素(施耐德和科赫2003; 奥谢等人。 2004)比成人预曝光。 有一项对比研究表明,由此引起的损伤 THC 空间学习在两个年龄段的4禁欲周消失(Cha等人。 2007).

已经针对一些精神兴奋剂检查了青少年暴露的长期影响。 延长后 可卡因 自我管理和禁欲,依赖杏仁核的学习在青少年发病中受到的影响程度小于成年发病的大鼠(Kerstetter和Kantak 2007),建议青少年可能受到保护,免受一些长期的认知影响。 在另一项研究中,管理 可卡因 在青春期早期,莫里斯水迷宫学习出现了长期可卡因戒断的逆转(Santucci等。 2004)。 然而,该研究并未比较成人接触的影响。 相比之下,神经毒性剂量 甲基安非他明 如果在41和50天龄(青春期后期)之间施用,则在Morris水迷宫和辛辛那提水迷宫中产生小但持久的空间学习缺陷。 51-60天的管理没有效果(Vorhees等。 2005).

综上所述,抑制药物是乙醇和四氢大麻酚 急性 比成年人更能损害青少年。 这可能会影响决策,同时用户受到药物的影响。 研究兴奋剂对认知能力的急性影响将是有益的。 持久 效果似乎是药物特异性的:已经描述了酒精,四氢大麻酚和神经毒性剂量的甲基苯丙胺的持续影响,尽管有相互矛盾的报道。 这些研究引起了人们的关注,即青少年药物暴露,特别是抑郁症患者的长期认知障碍可能会增加未来吸毒的可能性。

冲动性和执行功能

SUD通常被概念化为冲动控制或执行功能的失败:尽管有不良后果,但成瘾者无法控制服用药物的冲动。 他们也未能提前计划并为他们的最佳利益做出决定(Kalivas和Volkow 2005)。 成瘾中执行控制的丧失被认为是由于从前额叶皮层到伏隔核的谷氨酸能驱动减少,以响应自然奖励和对药物相关刺激的过度驱动(Kalivas和Volkow 2005)。 众所周知,青少年减少了“监督系统”的活动,即前额叶皮质(恩斯特等人。 2006),青少年人有不成熟的前额皮质电路(Lenroot和Giedd 2006)。 从这个意义上讲,即使没有药物暴露,青少年也可能缺乏执行功能。 THC 已被证明会损害执行功能(Egerton等。 2005, 2006)依赖于前额叶皮质的任务(McAlonan和布朗2003但是,迄今为止没有发表的实验已经检验过这种效应是否与年龄有关。

冲动是一个复杂的概念,大多数研究人员将其划分为多个领域(Evenden 1999)。 在啮齿动物中,冲动性通常使用三种类型的任务来建模。 首先,延迟折扣程序要求动物在小的立即强化物和较大的延迟强化物之间进行选择。 在这样的模型中, 可卡因安非他明 增加冲动选择(潘恩等人。 2003; 赫尔姆斯等人。 2006; Roesch等。 2007),老鼠繁殖高 酒精 消费往往表现出更强的冲动性(Wilhelm和Mitchell 2008)。 在基线时,青少年在这些任务中更加冲动(Adriani和Laviola 2003). 尼古丁 在成年期进行测试时,青春期暴露不会对此任务的表现产生不利影响(Counotte等。 2009)。 冲动性的另一个方面是由固定连续数(FCN)任务和Go / No-go任务建模。 这些任务评估在执行适当的响应时抑制不正确响应的能力。 乙醇安非他明 增加FCN任务的冲动性(Evenden和Ko 2005; Bardo等。 2006). 可卡因 不会影响Go / No-go任务中的行为(潘恩等人。 2003)。 小鼠繁殖高 酒精 消费在Go / No-go任务中表现出更强的冲动性(Wilhelm等人。 2007)。 第三种类型的冲动性在低响应率(DRL)任务的差异强化中建模。 它模拟了在寻求强化之前等待的能力。 可卡因 (温格和赖特1990; Cheng等。 2006), 安非他明 (温格和赖特1990), 乙醇 (Popke等人。 2000; Arizzi等。 2003)增加DRL任务中的冲动性。 在所有这些任务中,青春期对药物反应的影响是未来研究的关键领域,因为发育阶段本身可能是该领域的重大脆弱性。

药代动力学在行为测量中的作用

滥用药物的几种药代动力学特性可能有助于依赖性的发展。 药物在大脑(及其分子靶点)的出现和清除率,峰值浓度和接触持续时间都会影响药物的成瘾作用(Sellers等人。 1989; de Wit等。 1992; Gossop等人。 1992)。 大脑中的快速积累增强了药物的大戟效应(de Wit等。 1992; Abreu等人。 2001; 尼尔森等人。 2006)。 虽然研究较少,但滥用药物的厌恶,强化和认知作用可能同样受这些药代动力学变量的影响。 药物递送速率由药物本身,制剂和所选择的给药途径决定。 比较常见滥用药物的成人和青少年药代动力学的研究很少,并且在剂量,给药途径和时间方面尚不全面。 最具信息性的研究同时检测了行为效应和药代动力学,并且通常表明行为的年龄差异与不同的药物水平无关。

尼古丁 及其代谢产物, 丁宁,也可能具有生物活性(特里等人。 2005),在青少年中比在成年大鼠中代谢更快(Slotkin 2002)。 然而,在调整尼古丁剂量以达到相当的血浆水平的两项研究中,青少年仍然表现出减少的戒断症状(奥戴尔等人。 2006,b). 乙醇 似乎在青少年和成人中以相似的速度和程度进入大脑和血液(超过5-30 min的范围; Varlinskaya和Spear 2006但是在2-18 h的范围内,从青少年中比从成年啮齿动物中更快地清除它(Doremus等。 2003)。 然而,镇静的差异不是由于清除率的差异。 Little等人。 (1996) 结果表明,青少年大鼠失去正常反射的持续时间比成人短,但在醒来时,血液中的酒精含量较高。 同样,运动对乙醇致敏的年龄差异与血液酒精浓度无关(史蒂文森等人。 2008). 甲基安非他明 尽管达到了相当的脑浓度,青少年的运动活动在成年小鼠中的刺激程度较小(Zombeck等。 2009)。 对于 可卡因一组观察到青春期小鼠在注射后15分钟时血液和脑中的水平低于成人(麦卡锡等人。 2004)。 相比之下,另一组人在5分钟时表现出更高的水平(Zombeck等。 2009尽管观察到运动刺激减少。 尽管我们观察到青少年大鼠的运动反应增加,但我们小组已经测量了青少年脑组织中的等效水平和青少年血液中的水平。Caster等。 2005)。 总之,有报道称青少年与成年啮齿动物的药代动力学特征不同,但它们并未考虑与年龄相关的行为差异。

神经生物学考虑

上文总结的行为研究表明,青少年可能会耐受更高和更频繁的药物暴露,但目前还没有足够的数据显示他们是否更有可能形成强迫性吸毒模式和依赖性行为。 需要进一步研究更全面的药物依赖模型来证实或反驳这种推测。 此外,了解药物依赖的分子和神经生理学基础是确定该过程是否在青少年中更快或更广泛地发生的关键。 大量研究旨在了解药物依赖的生理基础。 这些发现在其他地方得到了广泛的评论(罗宾逊和贝里奇1993; 2000; Nestler 1994; Fitzgerald和Nestler 1995; Nestler等。 1996; Volkow和Fowler 2000; Koob和Le Moal 2001; Hyman和Malenka 2001; Shalev等。 2002; Winder等。 2002; Goldstein和Volkow 2002; Kalivas和Volkow 2005; Yuferov等。 2005; 格鲁特等人。 2007; Kalivas和O'Brien 2008)。 它们为评估分子和神经生理机制提供了框架,这些机制可能调解青少年滥用药物的脆弱性。

一些研究已经测试了青少年和成年人之间是否存在分子和生理上的差异,这些差异可能构成对药物依赖的差异性脆弱性(见(Schepis等人。 2008)进行审查)。 一般而言,分子和生理学研究揭示了可能与药物奖赏敏感性的年龄差异相关的机制,但尚未存在与向强迫性药物使用过渡相关的神经发生事件的证据。 滥用药物的最初奖励效果取决于多巴胺能信号传导。 就突触前和突触后功能(如多巴胺转运蛋白和受体表达)而言,青少年在与药物奖赏相关的领域中具有快速成熟的多巴胺能神经回路(Seeman等人。 1987; Palacios等。 1988; Teicher等人。 1995; 塔拉齐等人。 1998a, b, 1999; 孟等人。 1999; 蒙塔古等人。 1999; Andersen等人 2002; 安徒生2003, 2005)和脑组织中的多巴胺含量(安徒生2003, 2005)。 这些研究表明,前脑的神经支配持续到青春期,终末标志物如多巴胺含量,转运蛋白和合成酶的水平在青春期后期达到峰值。 随着神经支配变得完整,突触后受体数量达到峰值然后下降到成人水平。 大多数研究表明,在这个发育阶段,突触多巴胺的基础水平较低(Andersen和Gazzara 1993; Badanich等。 2006; 拉维奥拉等人。 2001; 但是看 卡马里尼等人。 2008; 曹等人。 2007b; 弗兰茨等人。 2007)这与不完全的神经支配是一致的。 青少年也因成人胺和可卡因释放的多巴胺量而与成人不同:青少年细胞外多巴胺水平的百分比变化大于成人(拉维奥拉等人。 2001; 沃克和库恩2008; 但是看 Badanich等。 2006; 弗兰茨等人。 2007),青少年的增长率可能更快(Badanich等。 2006; 卡马里尼等人。 2008)。 在这些研究中,实验结果的一个关键决定因素是进行实验的年龄:青春期早期(28天)的多巴胺系统与青春期后期(42天)和成年期(白天)的多巴胺系统有很大不同。 60)。

青少年和成人之间的这些神经生物学差异往往与行为测量不一致。 例如,尽管多巴胺增加更多,但青少年的精神兴奋剂敏感性降低(拉维奥拉等人。 2001; 弗兰茨等人。 2007虽然多巴胺的比例增加,但青少年的条件性位置偏好更大(Badanich等。 2006)。 一项研究确实观察到多巴胺释放与静脉内自我给药之间的一致性,报告两种测量均无年龄差异(弗兰茨等人。 2007).

同样,关于长期服用药物的分子和生理反应也有类似的不确定结果。 长时间暴露导致立即早期基因(如c-fos)的诱导减少,其他基因的上调,以及持续数天或数周的长寿蛋白如delta Fos B的积累(Kalivas和O'Brien 2008)。 这些变化伴随并可能介导皮质回路中的突触重排和失调的谷氨酸能信号传导,这被认为是病理性药物寻求的基础。 一些研究已经研究了对青少年与成人滥用药物的c-fos的诱导,结果变化很大,并且取决于所检查的大脑区域,使用的兴奋剂和剂量。 Shram等人。 观察到低剂量(0.4 mg / kg)但不是高剂量(0.8 mg / kg) 尼古丁,青少年在伏隔核内侧表达更大的c-fos(Shram等人。 2007a)。 据报道,可卡因的年龄效应的剂量特异性相似。 三项研究表明,高剂量(30-40 mg / kg)后成人在少数纹状分区域产生的c-fos表达高于青少年 可卡因 (科索夫斯基等人。 1995; 曹等人。 2007b; Caster和Kuhn 2009)。 相比之下,青少年对伏隔核的背侧纹状体和内侧壳体的响应较低剂量可卡因(10 mg / kg; Caster和Kuhn 2009)。 然而,在许多大脑区域,两个年龄段的fos诱导相似(对于 尼古丁 杏仁核,蓝斑,侧隔,上丘(曹等人。 2007a; Shram等人。 2007a)和 可卡因 纹状体的床核(曹等人。 2007b),皮质和小脑(科索夫斯基等人。 1995))。 fos基因的稳定蛋白质产物delta Fos B也以药物和区域特异性方式调节。 经过治疗 尼古丁,一组报告没有年龄影响(Soderstrom等人。 2007)。 后 可卡因 or 安非他明,青少年在伏隔核和尾状核中表达更多的三角洲Fos B(Ehrlich等。 2002)。 一般而言,目前的研究对于青少年是否夸大分子变化被认为对强迫性服用药物过渡的重要性尚无定论。

重复服用药物的长期行为影响可能是由结构和生化机制带来的突触功效改变所介导的。 伏隔核和前额叶皮质中的树突状乔木在长期后会发生变化 可卡因安非他明 暴露(Robinson和Kolb 2004),但这些改变尚未在青少年与成年人之间进行比较。 接触后 尼古丁,树突长度在前肢皮质的青少年与成年大鼠中受到不同程度的影响(Bergstrom等人。 2008)和伏隔核(麦当劳等人。 2007)。 这些差异的功能意义仍有待阐明。

滥用药物也可以改变电生理反应。 例如,成年啮齿动物的研究表明,反复自我管理或实验者施用 可卡因 降低伏核中的谷氨酸能突触强度(托马斯等人。 2001; Schramm-Sapyta等人。 2005)并减少纹状体末端床核的长期抑郁(格鲁特等人。 2006)。 这些改变平行改变了表达水平 α- 氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑 - 丙酸酯和 N- 甲基-D-天冬氨酸受体(Lu等人。 1997, 1999; Lu和Wolf 1999)。 青少年大鼠通常更容易受到伏隔核的可塑性影响(Schramm等人。 2002)和许多其他大脑区域(Kirkwood等。 1995; Izumi和Zorumski 1995; Crair和Malenka 1995; 廖和Malinow 1996; 帕特里奇等人。 2000)响应电刺激,因此可能更容易受到可卡因的影响。 该回路对滥用药物的电生理反应提供了一种增强青少年对SUD易感性的潜在机制,但尚未在青少年与成年动物中进行直接比较。 目前青少年与成年人尚未发现许多其他潜在机制,如谷氨酸受体表达(Lu等人。 1999; Lu和Wolf 1999)和染色质重塑(库马尔等人。 2005)。 如果行为研究最终揭示青少年的发病是进展为强迫性药物寻求的原因,则应探索这些机制。

未来的研究应侧重于将分子和生理学研究与相关的行为模型联系起来,以解决哪些分子变化与药物依赖性最相关,并询问目前发现的青少年与成人之间的差异是否可能导致与SUD相关的行为差异。

总结

在这篇综述中,我们通过总结动物研究的结果,解决了青少年是否比成人更容易吸毒成瘾的问题。 这些研究提出了四个结论:

  1. 滥用药物的奖励与厌恶效应的平衡倾向于青少年的奖励,如地点偏好,地方厌恶和味觉厌恶研究所示。 这可能会增加青少年滥用药物的消费量。
  2. 青少年对退缩效应一直不太敏感。 这既可以促进早期使用药物,又可以防止长期使用后强迫药物的发展。
  3. 如自我管理和致敏研究所示,青少年对滥用药物的强化或运动作用并不总是更敏感。
  4. 青少年正在经历与奖赏和习惯形成相关的大脑区域的神经元结构和功能的变化,这可能影响对药物依赖的易感性,尽管目前缺乏证明因果关系的研究。

这些研究表明,青少年在滥用药物的奖励和厌恶效应方面经历了不同的“平衡”。 这种平衡可能代表了增加实验的潜在脆弱性。 然而,我们评估青少年对SUD易感性风险的能力缺少一个关键因素。 关于强迫性药物寻求的进展的数据很少,这是药物依赖的标志。 必须更充分地探索药物依赖进展的动物模型,以解决青少年是否比成人更频繁或更快地发展强迫性使用,以及青少年是否或多或少地对灭绝和恢复服用药物有抵抗力。 其次,有必要进行更多关于青少年接触对认知功能影响的研究,特别是与执行控制有关的研究。 第三,针对青少年与成人滥用药物的分子改变的研究是不完整和不确定的。 随着对成瘾进展的动物模型变得更好理解和发展,可以更深入地探索这种转变背后的分子改变,并且可以确定这些效应的功能意义。

最后,未来研究的一个关键方向是年龄相关和个体差异的交叉点。 人体研究(道斯等人。 2000)和一些动物研究(巴尔等人。 2004; 佩里等人。 2007)表明遗传,环境和精神病理学有助于早期吸毒和成瘾的发展。 更好地理解这种关系将极大地有益于预防和治疗工作:当我们能够确定谁最容易上瘾以及为什么,那么我们可以最成功地预防和治疗这些人的药物问题,无论他们何时开始吸毒。

贡献者信息

Nicole L. Schramm-Sapyta, 杜克大学,美国北卡罗来纳州达勒姆。

问:大卫沃克, 杜克大学,美国北卡罗来纳州达勒姆。

Joseph M. Caster, 杜克大学,美国北卡罗来纳州达勒姆。

爱德华·莱文, 杜克大学,美国北卡罗来纳州达勒姆。

辛西娅·库恩, 杜克大学,美国北卡罗来纳州达勒姆。

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