回到未来:适应青春期和青春期的组织激活假设(2009)

Horm Behav。 2009 May;55(5):597-604. doi: 10.1016/j.yhbeh.2009.03.010.

Schulz KM1, Molenda-Figueira HA, Sisk CL.

  • 1科罗拉多大学精神病学与发育心理生物学系,丹佛安舒茨医学校,美国科罗拉多州奥罗拉市,80045。 [电子邮件保护]

抽象

Phoenix,Goy,Gerall和Young首先在1959中提出激素驱动的大脑和行为性别差异的组织激活假说。 最初的假设认为,在发育早期接触类固醇激素会使神经回路神经化并使其失灵,从而对成年期激素的行为反应进行编程。 这一假设启发了大量实验,证明围产期是对性腺类固醇激素最大敏感的时期。 然而,我们实验室和其他人最近的工作表明,类固醇依赖的行为组织也发生在青春期,促使重新评估组织效应可能的发展时间框架。 此外,我们提出的证据表明,青春期是一个单一的长期产后敏感期的一部分,类似于男性交配行为的类固醇依赖性组织,从围产期开始到青春期后期结束。 这些发现与组织/激活假设的原始表述一致,但扩展了我们对“早期”发展构成的概念。 最后,我们提出的证据表明,女性行为在青春期也经历了类固醇依赖性组织,并且社会经验调节了类固醇依赖的青少年大脑和行为发育。 还讨论了对人类青少年发育的影响,特别是关于动物模型如何帮助阐明青春期时间与人类成人精神病理学之间关联的因素。

凤凰城,Goy,Gerall和Young的1959标志性文章首先提出了激素驱动的大脑和行为性别差异的组织激活假设(Phoenix等人,1959)。 在这个假设的框架中,出生前或出生后早期发育过程中睾酮的短暂升高使男性的神经回路男性化和消失,而女性中缺乏睾酮导致女性神经表型的发展。 在青春期性腺成熟时,睾丸和卵巢激素作用于先前性别分化的回路,以促进特定社会环境中性别典型行为的表达。 1960-70s的研究确定了在产前晚期和早期新生儿发育过程中发生的激素依赖性性分化的最大敏感期(综述于 鲍姆,1979; Wallen和Baum,2002)。 因此,最初的概念是类固醇激素在早期发育敏感期组织脑结构,并在青春期和成年期激活行为。

在过去的50年中,激素组织激活和激活作用之间二分法的概念化已经发生了变化。 在1970s中,Scott及其同事为神经系统的进行性组织存在多个敏感期提供了理论基础,这是一个源于他们对狗敏感期和社会依恋的发展研究的框架(Scott等人,1974)。 Arnold和Breedlove在1980s中认为,组织和激活效应之间的区别并不总是明确的,组织效应的潜力不仅限于早期神经发育(Arnold和Breedlove,1985). 斯科特(1974) 他指出,行为发展的敏感时期最有可能发生在快速发展变化期间,并继续推测“人类发展的另一个明显关键时期是青春期,其中性行为成功或不成功地组织”尽管当时这种说法几乎没有经验基础。 在本文中,我们将审查我们实验室和其他人的工作,这些工作需要进一步完善组织激活假设,特别是因为它涉及青春期发生的大脑重塑。 首先,我们总结了行为数据,表明正在进行重塑的青春期大脑第二次被青春期分泌的性腺类固醇激素组织起来。 第二波大脑组织建立在并改进早期神经发育过程中性别差异的电路。 其次,我们将讨论青春期是否是由类固醇激素组成大脑的离散敏感发育期的问题,与性别分化的围产期分开。 第三,我们回顾了卵巢激素在女性青少年脑组织中发挥积极作用的证据。 虽然本评价的大部分内容都集中在青少年睾丸激素对成年男性行为的影响,但这主要反映了男性和女性在类固醇依赖行为组织领域的研究差异。 最后,我们讨论青春期青春期激素组织神经回路的一些结构机制,并比较激素依赖和经验依赖的神经回路组织的机制。

青春期和青春期的激素依赖性行为组织

社会行为

使用叙利亚仓鼠作为动物模型,我们已经确定了许多男性社交行为是由青春期激素组织的。 为了评估睾丸激素对成年期社交行为表达的贡献,我们采用了一种实验范例,其中睾丸从断奶仓鼠中移出,即在围产期性分化后和青春期开始之前。 在成年期,睾酮被替换,并且1-2数周后,与接受性女性或入侵者男性的社交互动被研究。 将这些受试者的行为与经过类似治疗的其他受试者进行比较,除了阉割和激素替代发生在成年期,在睾丸激素的青春期升高几周后。 在这些实验中,我们发现,与男性的行为相比,在青春期大脑发育期间(即青春期前阉割的雄性)睾丸激素不存在的男性中,性行为,攻击性行为和侧翼标记的水平均降低。在青春期脑发育期间存在内源性睾丸激素(即青春期后阉割的雄性,(Schulz等人,2006a; Schulz等人,2004a; Schulz和Sisk,2006)。 即使在成年期长期睾酮替代也未能使青春期前阉割的男性行为正常化(Schulz等人,2004a)。 此外,雄性仓鼠在青春期前阉割,在成年期用雌二醇和黄体酮治疗,并且与男性一起测试,显示出比在成年期阉割的雄性更短的假定脊柱前凸的潜伏期(Schulz等人,2004a)。 因此,青春期期间的睾丸激素增强了男性社交行为的后续激素激活,并且在成年期男性化和消除了行为反应,其结果类似于在围产期大脑发育期间接触睾酮的结果。 来自其他实验室的报告提供了相似类型的证据,证明青春期性腺激素的组织效应对树sh中男性的地域气味的影响(Eichmann和Holst,1999),雄性小鼠的攻击性(Shrenker等,1985)和沙鼠(Lumia等,1977),并在雄性大鼠中进行战斗(Pellis,2002).

与焦虑有关的行为

开放场地中的运动活动量用作啮齿动物中焦虑,仇外或抑郁的指标。 当在露天场地中测试时,成年雄性大鼠比雌性大鼠走动少,表明开放场对雄性比对雌性更致焦虑。 青春期睾丸激素在开放野外行走中组织这种性别差异,因为青春期开始时的阉割导致成年期男性的行走增加(品牌和Slob,1988; 但也见 Stewart和Cygan,1980)。 类似地,与熟悉的环境相比,男性 - 男性社交互动在新环境中减少,表明新环境对男性的致焦虑作用。 这种新环境的影响在青春期发展(Primus和Kellogg,1989)。 青春期阉割可以防止青春期出现新的环境效应,而青春期(但不是成年期)的睾酮替代在成年期恢复新的环境效应(Primus和Kellogg,1990)。 性腺激素似乎通过改变苯二氮卓 - GABA受体复合物对环境挑战的反应来组织这种与焦虑相关的行为(Primus和Kellogg,1991).

认识

在空间认知测试中,男性平均表现优于女性。 人类空间认知的性别差异可以通过青春期激素来组织。 这方面的证据来自一项研究,其中男性患有特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(IHH)的男性在青春期前开始和成年期患有IHH的男性(Hier和Crowley,1982)。 前一组在青春期和青春期的正常时间内具有低水平或不可检测的循环性腺类固醇水平,而后一组在青春期经历了正常水平的青春期性腺激素。 与健康对照组和成年期获得性IHH的男性相比,未接触青春期类固醇的男性的空间认知受损(Hier和Crowley,1982),表明青春期期间睾丸激素的存在组织了空间认知的电路。 另一项关于人类空间认知的研究包括女性受试者先天性肾上腺增生变异,导致儿童期和青春期早期肾上腺雄激素水平轻微但长期升高。 与健康受试者相比,这些女性在虚拟Morris水迷宫(空间记忆测试)中表现更好,再次表明肾上腺雄激素对空间能力的青春期组织影响(Mueller等,2008)。 空间记忆依赖于海马,海马中的突触可塑性似乎是由青春期雄激素组织的。 具体而言,青春期前雄激素受体的激活导致CA1长期抑郁以应对成年期的强直刺激,而如果雄激素受体激活在青春期受阻,则长期强化发生在成年期对强直刺激的反应(Hebbard等,2003)。 这些结果提供了一种潜在的机制,通过这种机制,青春期睾酮可以组织海马依赖性学习和记忆,包括空间认知。

类固醇依赖的社会行为成熟的两阶段模型

青春期睾丸激素组织广泛的男性典型行为的证据的优势促使我们提出行为发展的两阶段模型,其中类固醇依赖性分化的围产期随后是第二波类固醇依赖性青春期和青春期的神经组织(Schulz和Sisk,2006; Sisk等,2003; Sisk和Zehr,2005, 图1)。 在第二波期间,青春期激素首先在发育中的青少年大脑中组织神经回路,然后通过激活那些回路促进成人性别典型行为在特定社会环境中的表达。 我们将激素驱动的青少年组织视为围产期神经发育过程中发生的性别分化的改进。 也就是说,在围产期大脑组织期间发生的事情决定了青春期组织中青春期激素作用的基质。 在组织的青春期阶段,神经回路的类固醇依赖性细化导致长期结构变化,这决定了成人对激素和社会相关感觉刺激的行为反应,结果再次类似于围产期组织的结果。

图1 

类固醇依赖性行为组织的两阶段模型。 围产期和青春期的睾酮分泌物组织成人交配行为。 虚线近似于整个发育过程中的睾酮分泌物和阴影 ...

这两个激素依赖性组织是否涉及两个不同时期对激素的敏感性增强? 我们知道,在晚期胚胎发育过程中,啮齿动物会打开一个敏感窗口,以便通过睾丸激素组织大脑的初始性分化(Wallen和Baum,2002)。 此外,从我们的工作中可以明显看出,在青春期结束时,对激素依赖性组织的发育敏感性窗口关闭(或几乎如此),因为延长睾酮替代时间不会逆转或改善缺乏的不良后果。青春期睾酮对成人社会行为的影响(Schulz等人,2004a)。 不明确的是围产期和青春期前窗口重叠的程度(图1)。 在青春期前窗口打开之前,围产期窗口是否关闭? 或者,围产期和青春期后的窗口重叠到足以被认为是对神经系统激素依赖性组织的单一敏感期吗? 睾丸激素分泌的青春期上升时间与推定的青春期窗口开放之间的关系是什么? 下一节将回顾我们解决这些问题的工作,并提供有关青春期大脑发育的性腺激素分泌的青春期增加的时间如何促成成人社会行为的个体差异的发展的见解。

对睾丸激素敏感的窗口

如上所述,出生后睾酮分泌增加的时间由下丘脑 - 垂体 - 性腺(HPG)轴的内源活性决定,并且在新生儿和青少年时期的睾酮分泌驱动成年男性行为的男性化和失败。 然而,如果HPG轴活动的时间受到干扰并且睾丸分泌物在青春期正常发生的年龄范围之外开始,则会发生不太清楚的情况。 在这种情况下,睾丸分泌物会有类似的组织效应或任何影响吗? 如果有特定的产后窗口对睾丸激素的组织行为敏感,那么有多少窗口存在? 之前的研究表明,睾丸激素组织行为的可能性在出生后早期就会降低,这表明敏感窗口可能会在出生后10周围关闭(Wallen和Baum,2002)。 然而,最近才进行了关于青春期是否标志着与新生儿性分化期不同的第二个敏感窗的开放的适当测试。 通过在出生后第10天阉割雄性仓鼠,并在(P19-10)之前的29天(P29-48)植入睾酮或空白填充的硅橡胶胶囊来模拟早期,准时和晚期青春期睾丸激素分泌的增加。或(P63-82)青春期和青春期的正常时间。 在成年后,在去除睾酮或空白颗粒后28天,所有雄性植入睾丸激素颗粒,以刺激在性接受的雌性7测试期间的交配行为。

如果青春期标志着睾酮依赖性行为组织独特敏感期的开放,那么只有那些在青春期和青春期正常时间接受睾酮植入的男性应该表现出成人典型的交配行为。 然而,与这一预测相反,我们发现早期和准时睾酮治疗,而不是晚期治疗,促进了成年期的交配行为(Schulz等人,正在审查中, 图2)。 此外,早期睾酮治疗最有效地促进了成年人的交配行为,这一发现得到了之前青春期前类固醇依赖行为组织研究的支持(Coniglio和Clemens,1976; 伊顿,1970)。 这些发现扩展了我们对神经行为发育的认识,通过证明:1)青春期不是睾酮依赖性行为组织的敏感期,不同于新生儿期,而是青春期是可能在围产期开始并在晚期结束的长期敏感期的一部分。青春期; 和2)这个出生后窗口内睾酮分泌的时间表示成人交配行为的表达。 早期暴露于睾酮对行为的影响大于后期暴露。 因此,这些数据促使我们修改2阶段模型,以包括一个大的产后窗口,对睾酮的组织行为敏感度降低(图3)。 重要的是,激素依赖性组织的原始两阶段模型仍然是相关的,但阶段不是由对类固醇激素的敏感性的不同窗口定义,而是在延长的出生后窗口中对激素降低敏感性的两个时期内激素分泌增加。类固醇激素。

图2 

早期,准时和晚期青少年治疗(空白或睾酮填充胶囊)对成人交配行为的影响。 在行为测试之前,所有动物在成年期进行睾酮治疗。 及早和准时的青少年睾丸激素治疗, ...
图3 

插图描绘了我们研究的整体发现,研究早期,准时和晚期青少年睾酮治疗对成人交配行为的影响。 鉴于早期青少年睾酮治疗立即开始 ...

青春期激素分泌上升时间变化的行为后果

人类在青春期成熟的时间表现出显着的变异性(Dubas,1991; Tanner,1962正常青春期时间的偏差与各种心理健康问题有关(综述 Graber,2003)。 例子包括负面自我形象(McCabe和Ricciardelli,2004)增加抑郁症的发生率(Ge等人,2003; Graber等,2004; Michaud等,2006),焦虑(Kaltiala-Heino等,2003; Zehr等,2007b),饮食失调的症状(Striegel-Moore等,2001; Zehr等人,2007a), 品行障碍 (Burt等人,2006; Celio等,2006)和增加酒精和烟草使用(Biehl等人,2007; Bratberg等,2007)。 青春期时间的许多心理结果已经证明可以持续到青年时期(Graber等,2004; Zehr等人,2007a).

青春期时间的偏差影响人类心理健康结果的机制可能是早期或晚于同龄人的身心成熟的心理社会影响,对大脑的直接激素行为和个体独特环境之间的复杂相互作用。 例如,社会和环境因素,如青少年同伴群体(Cavanagh,2004; Ge等人,2002),养育方式(Ge等人,2002),浪漫的伴侣(Halpern等,2007)和压力大的生活事件(Ge等人,2001)已经发现所有人都能缓和青春期时间对心理健康的影响。

图4 基于我们在仓鼠中的研究结果是一个理论说明,描述了青春期大脑在不同时间点如何被青春期激素分泌物截获,从而导致大脑和行为发育的差异。 在仓鼠交配行为的情况下,性腺激素拦截发育中的大脑 导致成年期的行为水平更高。 鉴于性腺激素在青春期组织社会和认知行为,我们发现青春期激素暴露的时间决定成人性行为可能会推广到青春期性腺激素组织的其他行为。 然而,对于青春期由性腺激素组织的许多这些行为,我们只知道完全没有性腺激素的行为影响。 我们还不知道每种行为的敏感期的持续时间或性质(例如,在敏感期内增加,减少或相等的敏感性),因此无法评估早期或晚期青春期时间的具体影响。这些行为。 例如,如果给定行为的敏感期在青春期期间持续时间非常短,则青春期晚期开始存在完全错过敏感期的风险。 敏感期的性质也可以决定青春期时间对行为结果的影响。 如果对性腺激素的敏感性在敏感期内保持不变,那么青春期晚期发病可能不会如此具有破坏性,只要青春期分泌物确实与敏感性窗口重叠。 一旦确定了敏感期的持续时间和性质,动物模型就有巨大的潜力来研究调节青春期时间对行为组织影响的因素。 这些研究将填补我们对性腺激素,青春期大脑成熟和环境之间的相互作用如何驱动青少年和成人行为的个体差异的理解。

图4 

描述早期或晚期青春期发病如何在不同时间点与发育中的大脑相交的理论图示。 由于对T的组织作用的敏感性随时间降低,因此可能导致青春期发作的时间差异 ...

什么关闭了性腺类固醇激素对组织敏感性的窗口?

我们还不知道类固醇依赖组织交配行为的敏感期关闭的机制,但如果这个敏感期与其他众所周知的敏感期具有共同特征,它可能会因青少年期间的电路重组或整合而结束。 (Bischof,2007; Hensch,2004; Knudsen,2004)。 具体而言,在青春期期间发生的特定经历(例如,睾酮的存在或不存在)可以组织电路并使它们抵抗进一步的修改或改变。 例如,突触连接的模式在仓鼠内侧杏仁核内的青春期发生变化,伴随着性腺激素的青春期升高(Zehr等,2006)。 树突,脊柱密度和spinophilin蛋白的这些减少可以反映在青少年敏感期期间由睾酮诱导的组织变化,最终限制进一步的类固醇依赖性组织的能力。 树突状形态的变化与斑马鱼的性印记和歌曲学习敏感期的结束有关(Bischof,2003; Bischof,2007; Bischof等,2002)。 MePD树突分支和脊柱密度的时间依赖性减少是否反映了睾酮的组织影响以及敏感期的结束仍有待确定。

青春期的卵巢激素暴露组织女性行为

虽然我们对青春期女性卵巢激素诱导的行为组织的了解落后于我们对男性睾丸激素依赖性行为组织的理解,但正在出现一个有趣的图景。 根据行为,青春期的卵巢激素女性化(增强女性典型属性),男性化(增强男性典型属性)或摧毁(抑制女性典型属性)成人行为。 例如,食物保护是大鼠的性别二态行为,男性和女性表现出不同的姿势策略来保护他们的食物来源(Field等,2004)。 新生儿或青春期卵巢切除术显着改变防御策略更“男性样”,而成人卵巢切除术没有效果。 因此,这些数据表明,在新生儿和/或青少年时期的卵巢激素积极地使姿势性食物防御策略女性化。 最近的另一份报告表明,青春期雌二醇对大鼠代谢信号的摄食反应有女性化作用(Swithers等,2008)。 用巯基乙酸盐(一种干扰脂肪酸氧化的药物)治疗会导致雄性大鼠,而非雌性大鼠的食物摄入量增加。 成年期的卵巢切除术不会影响这种性别差异。 然而,在青春期之前切除卵巢的雌性对巯基乙酸盐显示出对雄性的反应(即增加食物摄入),并且在青春期期间用雌二醇治疗可以预防青春期卵巢切除术的这种效果。 这些报告指出了卵巢激素在青少年大脑组织中的积极作用。

与青春期卵巢激素对食物防护和摄食行为的女性化影响相反,卵巢激素似乎驱动物种特异性的失败和交配行为的男性化。 在女性叙利亚仓鼠,青春期前,但不是青春期后,卵巢切除术减少脊柱前凸潜伏期,并增加成人雌二醇和黄体酮治疗后的整体脊柱前凸持续时间,表明青春期卵巢激素暴露使成人脊柱前凸行为失效(Schulz等人,2004b)。 此外,青春期卵巢切除术后青春期雌二醇治疗也可以实现行为失调,这表明雌二醇是青春期行为失调的卵巢激素(Schulz等人,2006b)。 重要的是,青少年雌二醇治疗后成人脊柱前凸行为的减少似乎不是运动活动普遍增加的结果。 相反,当女性不参与脊柱前凸的姿势时,他们正在积极调查他们的男性伴侣,无论青春期激素治疗如何(Schulz等人,2006b)。 因此,虽然青春期的卵巢激素减少了从事脊柱前凸姿势所花费的时间,但这一时间被目标导向而非非特异性运动行为所取代。

虽然卵巢激素在青春期摧毁女性脊柱前凸行为似乎违反直觉,但在围产期敏感期也会发生雌激素受体介导的行为失败(Clemens和Gladue,1978; Coniglio等,1973; Paup等人,1972; 审查见 Wallen和Baum,2002)。 雌二醇诱导的发育过程中脊柱前凸行为的失败是否会对女性生殖成功产生负面影响尚不清楚。 一种可能性是,脊柱前凸行为的失败是雌二醇依赖性组织促进生殖成功的其他行为的权衡。 例如,青春期卵巢激素暴露可能会增加雌性仓鼠的社会优势/攻击性,正如雄性仓鼠中青春期睾丸激素暴露所证明的那样(Schulz等人,2006a; Schulz和Sisk,2006)。 雌性仓鼠以其攻击性行为而闻名(例如 Payne和Swanson,1970),以前的研究表明,社会主导的女性比社会下属的女性产生更大的窝(Huck等,1988)。 因此,尽管在青春期期间雌二醇对脊柱前凸行为的贬低可以减少与雄性交配的相互作用的持续时间,但是其他行为系统的组织可以确保整体繁殖成功。

在大鼠中也发现了青春期性腺类固醇激素的组织作用。 青春期早期外源性睾酮给药使征求行为失效(Bloch等,1995)。 此外,在青春期前切除卵巢的雌性大鼠显示较低水平的睾酮诱导的安装,并且在伴侣偏好测试期间与女性相比花费的时间明显少于在青春期后卵巢切除的女性,这表明青春期卵巢激素使交配行为男性化(de Jonge等,1988)。 此外,新生儿荷尔蒙环境似乎决定了青春期卵巢激素的男性化行为:青春期卵巢激素暴露对新生雄激素雌性大鼠的生殖行为几乎没有影响(de Jonge等,1988)。 因此,新生儿发生的发育过程改变了青春期时性腺激素作用的神经基质,突出了发育过程中类固醇​​依赖性行为组织时期的复杂性和相互作用性。

在青春期,卵巢激素明确地组织了一些女性行为。 不太清楚的是卵巢激素对组织效应的相对敏感性是否在出生后发育过程中是不同的,因为尚未进行比较卵巢激素在多个发育时间点的影响的实验。 早期(新生儿)卵巢切除术必然会消除青春期卵巢激素的任何影响,除非系统地改变激素替代的时机,否则无法确定新生儿和青春期卵巢激素对成人行为组织的独特贡献。 在进行这样的实验之前,我们不知道青春期对于卵巢激素对成人行为的组织行为是否是特别敏感的时期。

青少年大脑激素依赖组织的神经生物学机制

到目前为止,我们主要关注青春期内类固醇激素依赖性神经回路组织的令人信服的行为证据。 在细胞水平上,青春期激素调节哪些发育事件和过程来模拟神经回路结构? 也许并不奇怪,青少年脑组织似乎涉及围产期组织中结构性分化的许多相同过程,并且青春期激素影响这些过程,包括细胞数量和细胞群体积,细胞死亡和白质体积。

细胞数和细胞群体积

我们最近发现,性腺激素调节细胞数量和细胞群体积是青少年发育过程中主动维持性二态性的潜在机制(艾哈迈德等人,2008)。 这项研究的重点是大鼠脑中的一个女性偏向细胞群,下丘脑的前脑室周围核(AVPV)和两个男性偏向的细胞群,视前区的性二态核(SDN)和内侧杏仁核。 细胞出生日期标记溴脱氧尿苷(BrdU)用于鉴定在青春期出生的成年AVPV,SDN和内侧杏仁核中的细胞。 与雄性相比,雌性AVPV中的BrdU免疫反应细胞更多,而雄性SDN和内侧杏仁核中的BrdU免疫反应细胞数量多于雌性; BrdU细胞中的这些性别差异与细胞群体积的性别差异相平行。 青春期前性腺切除术消除了成年期BrdU免疫反应细胞数量的性别差异,并导致细胞群体积的相应变化。 也就是说,青春期前卵巢切除术减少了AVPV BrdU细胞和体积但不影响SDN和杏仁核BrdU细胞,青春期前阉割减少了BrdU细胞和SDN和内侧杏仁核的体积,但没有AVPV。 两种性别的一些BrdU细胞也表达NeuN或GFAP,表明在青春期期间添加到性二态区域的细胞分化成功能性神经元和神经胶质细胞。 因此,青春期激素以性和大脑区域依赖的方式调节性二态细胞群中的细胞增殖或存活,并且以这种方式有助于在青少年脑的重塑期间维持结构和功能性别差异。

细胞死亡

激素调节细胞死亡似乎是造成大鼠初级视皮层体积性别差异的原因。Nunez等人,2001; Nunez等人,2002)。 成年视觉皮层中的细胞数量在雄性中高于雌性大鼠,这是由于女性青春期早期细胞死亡率较高。 青春期前卵巢切除术消除了成年期神经元数量的性别差异,表明在青春期发挥作用的卵巢激素促进视觉皮层细胞死亡。

白质量

睾丸激素可能影响青少年大脑发育过程中白质体积的变化。 人类大脑的成像研究揭示了青春期白质体积的线性增加,男孩的变化率和总体积大于女孩(Giedd等人,1999; Lenroot和Giedd,2006)。 最近男性白质体积的增加与睾酮雄激素受体(AR)活性有关(Perrin等,2008)。 在青春期男性中测量白质体积,其中一些人携带具有更高数量的CAG重复的AR基因变异,这降低了AR转录活性。 该研究发现,男孩的睾丸激素水平和白质体积之间存在更强的正相关性,其中AR的效率更高。 因此,雄激素受体功能的个体差异可能导致神经传递和传导的个体差异。 值得注意的是,睾丸激素似乎通过增加轴突口径而不是髓鞘形成来影响白质体积(Perrin等,2008).

激素和经验

从上面的例子可以清楚地看出,青春期类固醇激素可以通过神经系统内的直接作用影响青春期大脑的发育。 激素也可能通过改变社会互动和经验间接地影响青少年的大脑。 经验是大脑和行为发展的强大塑造者,并通过激素对大脑发育影响的许多相同机制进行操作。 在本节中,我们比较了激素依赖和经验依赖的神经回路组织的机制。

一些物种的所有成员都有一些经验,并提供有关物种进化的环境的感官信息。 在“经验 - 期待”的大脑发育中,经验是必不可少的,必须在特定的发展阶段遇到适当的和适应性的神经系统发育(Greenough等,1987)。 经验 - 期待发展的例子包括暴露于光线和视觉模式以正确发展视觉皮层的要求(Borges和Berry,1978; Timney等人,1978),以及在正常语言发展的特定发育时间接触语言的要求(Fromkin等,1974; Kenneally等人,1998)。 许多经验预期形式的神经模式发生在发育的关键时期,并通过主动消除或修剪过度产生的突触和加强相关神经回路而产生(Black和Greenough,1997; Greenough等,1987)。 与普遍的经验相反,某些类型的经验对于个体而言是特定的,并且调节“经验依赖的”大脑发育(Greenough等,1987)。 依赖经验的发展不一定发生在关键时期,并且随着新的突触形成以响应个体生命中的重大事件而发生。 通过经验激活和加强的突触连接被选择性地集成到神经回路中。

青春期激素对青春期大脑的影响,无论是直接还是间接通过改变社会经验,都很可能是一种依赖经验的发展,因为激素暴露的时间和数量可能因人而异。 我们与雄性叙利亚仓鼠的合作表明,性腺激素分泌的青春期增加的时间是影响成年期社会行为表达的变量。 此外,激素的这种影响必须通过大脑中的直接激素作用,因为在这些实验中没有操纵社会经验。 然而,在人类青春期发育期间,激素分泌的变化和社会经验的变化是伴随的,并且不可能剖析激素对行为发展的直接和间接影响。 为了开始以实验方式解决这个问题,我们询问青春期的社交经历是否可以改善青春期睾丸激素缺乏对雄性仓鼠性行为的不良后果。

仓鼠在三周龄前的青春期前进行了性腺切除术。 在4和8周龄之间,在青春期和青春期的正常时间期间,受试者被重复(3x /周)15-min非接触暴露于雌二醇和孕酮引发的雌性包裹在网状盒中(NoT +女性),反复暴露于空网箱(NoT +网箱),或没有经验(NoT +Ø)。 在8周龄时停止经验操作,然后在11周龄(性腺切除术后7周),所有受试者在行为测试前一周接受皮下睾酮植入,接受女性接受。 将这些3受试者组的性行为与在青春期(T)期间经历内源性睾酮的第四组男性的性行为进行比较。 该组中的男性作为成人进行了性腺切除术,在性腺切除术后7周接受了睾酮替代,并在一周后接受了接受性的女性测试。 在青春期,NoT男性与发情女性的非接触性暴露部分恢复了几种生殖行为,包括生殖器修饰和射精。 射精数(图5)和NoT +女性和T男性之间的射精潜伏期没有差异。 相比之下,T组射精比NoT +Ø和NoT +网箱组更多(图5)。 在该实验中,与NoT +网格盒(2.82±0.36 ng / ml)和T组相比,NoT +雌性动物的植入物产生的血浆睾丸激素水平出乎意料地低(0.038±3.86 ng / ml,p <0.17)。 (3.72±0.19 ng / ml)。 如果NoT +雌性动物的T水平与T组相似,它们的行为可能甚至更像T组,并且不同于NoT +Ø和NoT + Mesh盒组。 该实验的结果表明,青春期暴露于女性感觉刺激至少可以部分弥补青春期睾丸激素的缺乏,并表明激素对行为发展的直接和间接作用可能在相同的神经底物上并通过相同的机制起作用。 青春期的激素和经验可以协同作用,巩固青春期发生的神经重塑。

图5 

青少年社交经验恢复了缺乏青春期睾丸激素的雄性叙利亚仓鼠的成人射精行为。 在缺乏社会经验的情况下,青春期前男性切除术(GDX)显示的射精明显少于阳性 ...

总结和未来方向

在这里,我们回顾了青春期大脑第二次被青春期分泌的性腺激素激素组织起来的证据,并描述了我们最近的实验,该实验解决了青春期激素交配行为的青少年组织是否受到在开放和关闭的离散敏感期的调节。青春期的发病和偏移分别为。 我们发现,雄性交配行为的睾酮依赖性组织的敏感期很可能与新生儿期无法分离,因为我们的“早期青春期”睾丸激素治疗是在出生后围产期广泛接受的终点后开始的.10并有效地组织成人行为。 这些数据表明,应对类固醇作用的组织和激活机制的经典观点进行修订,以包含延迟产后对青春期和青春期结束的类固醇激素对雄性交配行为组织的敏感性的延伸窗口。

对类固醇激素的组织和激活作用的经典观点的修订必然导致新的问题。 在经典观点中,卵巢激素在大脑和行为性分化中几乎没有作用,但有证据表明,青春期卵巢激素的暴露会永久性地改变女性的成年行为。 尚不清楚的是,成年女性行为是否受到离散的青少年敏感期的调节,或者行为组织是否可能在较早或较晚的时间点。 了解类固醇依赖性组织的敏感期调节将大大增强我们对女孩早期或晚期青春期发病后果的认识,这是一个及时的问题,考虑到近年来女孩的青春期发病率大幅提高(Parent等,2003).

另一个重要的调查领域是确定社会和环境因素调节性腺类固醇激素对行为影响的机制。 我们已经证明社会经验可以改善青春期缺乏性腺激素所引起的行为缺陷,这表明社交经验可能调节相同的神经回路,这些回路在青春期进行重新布线和微调,以便适当地显示成人行为。 未来的研究将集中在青春期社会经验和青春期激素相互作用以组织大脑的神经机制。 确定经验和青春期激素如何相互作用以影响其他类型的社会行为,如侵略和父母行为,也将是富有成效的。

最后,关于围产期和青春期组织期间的相似性,差异和关系还有很多东西需要学习。 很明显,男性的两阶段组织是生命中两次睾丸激素分泌升高的函数。 此外,睾酮似乎在两个时期都是男性化和消除神经回路。 在这些方面,围产期和青春期是相似的。 然而,目前尚不清楚睾丸激素的雄激素和雌激素作用是否在青春期前组织中起作用,因为它们是围产期的,并且如前所述,卵巢激素在女性青春期前组织中似乎比在围产期组织中更大。 。 在人类青春期之前的肾上腺中,肾上腺类固醇水平升高的潜在作用在很大程度上也未被探索过。 围产期和青春期之间的另一个显着差异,至少对于男性交配行为的组织而言,是发生的组织程度。 对于类固醇依赖性组织的敏感性在青春期比在出生后早期更少,这可能是因为围产期组织降低了组织的电路的未来延展性和可塑性。 除了这种数量差异之外,围产期和青春期激素对结构性二态性的影响机制是否存在质的差异,例如细胞增殖的调节,细胞存活,细胞表型,连接性,尚不清楚。 尽管对激素依赖性组织围产期和青春期之间关系的实验研究尚处于初期阶段,但似乎可以肯定地说,通过确定性分化的初始发育轨迹,围产期组织设定了青春期前激素运作的参数。并预示着青春期会发生什么。

致谢

我们实验室审查的工作得到了R01-MH068764,T32-MH070343,NIH F31-MH070125和NIH F32-MH068975的支持。

脚注

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