有关青少年大脑易受发展成瘾影响的争议（2013）

前Pharmacol。 2013; 4：118。

在线发布Nov 28，2013。 DOI：  10.3389 / fphar.2013.00118
 

抽象

青春期被定义为自治和独立的过渡阶段，是学习和调整的自然时期，特别是在制定长期目标和个人抱负方面。 这也是一个高涨的感觉追求时期，包括冒险和鲁莽行为，这是青少年发病率和死亡率的主要原因。 最近的观察表明，额叶皮质神经系统的相对不成熟可能是青少年不受约束的风险和危险行为倾向的基础。 然而，融合临床前和临床研究并不支持一种简单的额叶皮质不成熟模型，并且有大量证据表明青少年参与危险活动，包括药物滥用，尽管他们了解并了解所涉及的风险。 因此，目前的共识认为，青春期大量的大脑发育发生在大脑区域和系统中，这些区域和系统严重参与风险和回报的感知和评估，导致社会和情感处理的重要变化。 因此，青春期大脑，特别是前额叶皮层，应该被认为是预期新奇体验的预先连接，而不是幼稚，不成熟和脆弱。 从这个角度来看，寻求刺激可能并不代表危险，而是一个允许通过多种体验发展认知控制的机会之窗。 然而，如果涉及自我调节的大脑系统的成熟是依赖于上下文的，那么理解哪些经历最重要是很重要的。 特别是，必须揭示基础机制，通过这些机制，反复发作的不良反应或不受限制的药物可以塑造青春期大脑，并可能引发终生的适应不良反应。

关键词： 吸毒成瘾，青春期，冲动，脑成像，动物模型

引言

成瘾障碍的一个共同考虑因素是承认个人特征可能易患吸毒成瘾; 同时，过量的药物摄入仍被认为会影响个人特征并促进强迫性药物消费（Swendsen和Le Moal，2011）。 绝大多数吸毒者是青少年和年轻人或在青春期开始消费（O'Loughlin等，2009）。 特别是，全国药物使用和健康调查最近的一份报告表明，31.2年龄以下的25％人在过去一个月内消费了非法药物，而只有6.3％的老年人承认这样做（物质滥用和心理健康服务管理局，2010）。 年轻的青少年开始使用毒品，更严重的吸毒成瘾迹象。 在14年龄之前尝试吸食大麻的美国人中，12.6％出现了药物滥用或依赖的迹象，而在2.1年龄后经历大麻的人中只有18％患有严重的依赖迹象（物质滥用和心理健康服务管理局，2010).

青少年冒险和鲁莽行为是一个主要的公共卫生问题，增加了终身不良后果的可能性，包括失去对药物使用的控制。 基于成像技术的令人信服的证据表明，涉及情感和认知过程的大脑电路在整个开发过程中动态交互。 在细胞水平上，这些变化对应于青春期早期轴突和突触的显着过量产生，以及青春期后期和青年时期的快速修剪。 目前的共识认为，与追求长期目标相关的情绪，动机和认知过程系统之间的神经联系模式在青春期经历了自然的重组和一系列成熟的改进（Gogtay等，2004; Giedd，2008）。 与似乎与青春期成熟相关的情感系统的相对早期和快速变化形成对比，另一组认知技能和自我控制能力似乎在青春期逐渐发展并在青春期结束后持续成熟（达尔，2008）。 这一重要观察结果可以解释为什么青春期的特点是动机和控制系统对行为的相对影响之间的不平衡（Somerville等人，2011）。 因此，只要包括相关决策和计划，抽象推理和反应抑制在内的执行功能的发展仍未完成，青少年大脑就是一个受到诱惑的大脑（达尔，2008).

从这个角度来看，在青春期服用药物可能会干扰正常的大脑发育，并可能增加成年后期滥用药物的可能性（安徒生，2003; Crews等，2007）。 尽管预防活动越来越多，但青少年的药物消费在过去几年仍然相当稳定。 引人注目的是，1952发布的相关信息已经承认“青春期的吸毒成瘾并不是一个新现象“（Zimmering等，1952），最终的问题已经明确确定“然而，仍有一个问题是，在明显相似的外部条件下，为什么有些男孩会尝试药物而其他男孩则不会，为什么有些人会上瘾，而有些人会放弃药物 （......）。“六十年后，这个问题仍未得到解决。 动物模型，尤其是啮齿动物，有助于更好地理解少年状态。 特别是，有证据表明青少年滥用药物的可能性增加，但关于不同动物模型的相关性和数据解释的问题和争议仍然存在（Schramm-Sapyta等人，2009）。 有趣的是，这些作者得出的结论是，即使在青春期通常观察到增加的娱乐性药物使用，也缺乏与病理性药物寻求和服用有关的证据。 在这篇综述中，我们试图总结与青少年驾驶风险相关的生物学因素，并根据临床前研究结果讨论临床研究结果，将冲动性和情绪反应与药物使用的开始和滥用风险联系起来。

PUBERTY和DOLESCENCE

青春期的风险是高度刺激寻求与不成熟的自我调节系统之间相互作用的产物，这种系统尚无法调节寻求奖励的冲动（Steinberg和Morris，2001; Steinberg，2004, 2005）。 达成共识可能会使青少年面临情绪和行为障碍的风险。 然而，增加风险和寻求新奇可能有助于学习新的生存策略（Kelley等，2004）。 实际上，从人类学的角度来看，某些类型的冒险行为可以被视为表现出勇敢以获得更好的社会地位的适应性意愿。 在许多情况下，青春期似乎不会在青春期后变得更加无所畏惧，但是尽管他们担心，他们可能会更加积极地采取大胆行动，特别是当他们认为以勇敢或鲁莽的方式行事可能会让他们更多地认同同伴（达尔，2008).

青春期是一个相当大的变化时期，因为性别特定的青春期激素会导致身体状况，生殖器官和其他第二性征的变化。 青春期的神经内分泌变化影响行为和情绪发展（Waylen和Wolke，2004）。 由于睾酮穿过血脑屏障（Pardridge和Mietus，1979），它有助于青春期的皮质修剪，特别是在额叶和颞叶（Witte等，2010; Nguyen等，2013）。 这一观察结果很有意义，可以解释灰质中的性别二态性及其行为后果（Neufang等，2009; Paus等人，2010; Bramen等，2012).

评估这种影响的经典策略是选择年龄相近但经历不同青春期的青少年。 青春期中晚期青少年与青春期早期青少年的惊厥反应和耳后反射的情绪调节不同，这两种生理指标是防御和食欲动机（Quevedo等人，2009）。 据报道，青春期中晚期青少年在情绪词汇方面表现出增强的瞳孔扩张，也有类似的结果（Silk等，2009).

青少年时期认知自我控制的渐变现象：来自神经生长的洞察力

长期以来一直在研究以强烈的情感表达和冲动反应为特征的青少年行为，但最近的成像技术有助于更好地了解青春期发育中的大脑。 特别是，已经表明，在从儿童期到青年期的过渡期间，灰质的比例减少而白质增加（Paus等人，1999; Lenroot和Giedd，2006）。 虽然增强的髓鞘形成遵循整个大脑的非常线性的模式，只有轻微的局部变化，灰质的减少，也称为突触修剪，更具选择性。 因此，髓鞘形成不仅被认为是增加神经元信号传输速度的电绝缘体，而且还被视为调节神经元射击模式的时间和同步性的关键过程，这些模式在大脑中传达意义（Giedd，2008）。 导致青春期危险行为的主要神经生物学变化发生在中脑皮质系统，尤其是前额叶结构（钱伯斯等人，2003; Crews等，2007; Crews和Boettiger，2009）。 比较成人和青少年皮质功能的研究表明青少年过程信息不同，通常比成人更多地使用大脑区域。 在青少年中已经报道了执行认知功能和行为自我控制的困难，包括计划，注意力，远见，抽象推理，判断和自我监测的困难，并且几项功能性磁共振成像（fMRI）研究已经检查了功能性神经解剖学儿童，青少年和成人的基本执行处理（Luna等，2010）。 这一越来越多的证据支持了这一观点，即从青春期到青年期，前纹状体系统经历了重大的重塑。 具体而言，前额叶皮层（PFC）的延长发育，与纹状体介导的放大的动机驱动相一致，被认为对增加新奇寻求和次优决策制定至关重要，导致危险行为和实验性药物使用。 假设眶额皮质（OFC）对于做出价值决定至关重要，该区域发展的个体差异可能会通过基于纹状体编码的奖励量值的次优计算激励值来增加或降低对奖励的敏感性。 相反，减少纹状体介导的动机驱动的眶额调节可能导致寻求新颖性和冲动选择的增加。 在任何一种情况下，该电路的神经发育轨迹的显着不平衡可能导致在脆弱时期失去自我控制（Yurgelun-Todd，2007).

PFC，伏隔核（Nacc）和杏仁核之间的不成熟联系已被提议在很大程度上影响青少年的目标导向行为（Galvan等，2006; 恩斯特等人，2009）。 特别是，已经表明，与成年人相比，当面临风险选择时，青少年与眶额皮质接触的程度要小得多。 同样，在简单的奖励相关行为中，青少年也被证明在OFC中显示出减少和不协调的神经元处理（Sturman和Moghaddam，2011）。 这些类型的观察可以部分解释青春期鲁莽行为的增加倾向（Eshel等，2007）。 最后，为了强调青少年大脑在奖励期望上的不成熟，最近引人注目的证据表明，随着年龄的增长，岛屿激活的线性减少，早期青少年表现出较高的激活，而后期青少年在老虎机任务中赌博时表现出最低的信号。 （Van Leijenhorst等人，2010).

一些流行病学研究支持这样的观点，即青春期是冲动行为率最高的生命期（Steinberg等，2008; Romer等，2009）。 Steinberg及其同事描述了10-30时代的冲动性线性下降：与成人相比，青少年报告使用不同年龄组，更陡延迟折扣和IOWA赌博任务（IGT）表现较弱（Steinberg等，2009; Cauffman等，2010）。 在11至18的青少年中使用IGT进行的纵向研究证实了这一结果，表明随着年龄的增长性能不断提高（Overman等人，2004）。 这些观察被认为反映了PFC的成熟，这允许从冲动转变为更受控制的选择。 相反，已经报道了用于感觉寻求的倒U形曲线，其具有在年龄14附近的峰值（Steinberg等，2008）。 同样，冲动控制的逐步发展与奖励制度的非线性发展之间的分离可能导致失衡，从而增强了对奖励的冲动选择（恩斯特等人，2009).

融合fMRI研究探索决策任务表明，青少年和成年人在神经电路激活方面有许多相似之处，但它们也显示出有趣的差异。 据报道，青少年左侧Nacc的反应更强，而成年人左侧杏仁核的激活增加（恩斯特等人，2005). Galvan等。 （2006） 还报告了与成人相比，青少年Nacc对奖励的反应增强，以及额叶皮层区域激活减少。 最近，在一项研究货币决策风险的研究中，已经证明，与成人相比，OFC区域的青少年活动减少，而这些额叶大脑区域的活动减少与更大的冒险倾向相关。在青少年（Eshel等，2007）。 这些研究结果表明，青少年在做出决定时比成年人接受相对较少的前额调节过程。 因此，在某些情况下，青少年可能更容易冒险。 换句话说，减少前额叶认知控制可能会授权决定决策和行为的情感系统产生更大的影响，从而增加青少年对激活强烈情感的社会和同伴情境的脆弱性（达尔，2008).

在最近一项旨在评估视频驾驶游戏中的青少年和成人行为的研究中，已经表明青少年参与者承担更多风险，更多地关注利益而不是风险行为的成本，并且当被同伴包围时做出风险更高的决策。成年人（Gardner和Steinberg，2005）。 这些研究结果证实，青少年可能更容易受到同伴对风险决策的影响，同伴影响（以及其他社会背景变量）可能在解释青春期的鲁莽行为方面发挥重要作用。 有趣的是，已经确定，青少年被分类为对同伴影响高度抵抗，与青少年相比，他们表现出增强的大脑连通性，特别是在额叶皮层，相比之下，青少年受到同龄人的高度影响（Grosbras等，2007）。 对同伴影响的抵抗也与腹侧纹状体激活正相关，但与杏仁核的激活负相关（Pfeifer等，2011）。 通过使用心理化，面部识别和心理理论任务，已经报道了青少年皮质激活的特定模式。 例如，从10到14的早期青少年比成人使用更多的内侧PFC来分析绘图的意图（真诚或讽刺），尽管在任务上表现相似（Wang等人，2006）。 这可能反映了青少年更加努力地感知他们尚未习惯的社交情绪状态，而成年人则根据以往的经验更有效地分析这些情况。

值得注意的是，青春期也代表了一个特定的情感感知和调节时期。 青少年的认知和决策过程受其情绪状态的影响很大，这种现象称为热认知（与冷认知相对立，其中决策在低情绪水平下发生）。 青少年似乎对压力刺激也更敏感。 在9至15年龄的年轻青少年中，紧张任务后皮质醇释放率随年龄呈线性增加（Gunnar等人，2009; Stroud等人，2009）。 与儿童和成人相比，呈现可怕的面孔，导致杏仁核对杏仁核的反应性更高（Hare等人，2008）。 有趣的是，在筛选出高特质焦虑的受试者中，对这些可怕面孔的杏仁核活动的适应性较低。 这种对压力刺激的敏感性增强，以及较高比例的热觉认知，构成了应对焦虑症时青少年鲁莽行为的另一种支持。

是不是比成年人更容易滥用药物？

较高的冲动性被认为是促进药物首次使用，最终可能导致药物成瘾的易感性增加，定义为失去对药物消费的控制和强制性的药物使用模式（Belin等，2008）。 冲动性不容易定义（Evenden，1999; 张伯伦和Sahakian，2007但是，广义的定义包括缺乏关注，难以抑制或控制行为反应，明显的新奇寻求行为，无法预测后果，难以计划行动或减少解决问题的策略作为关键特征。 由于青少年表现出更多的冲动行为，因此对冲动性和药物消耗之间的联系进行了广泛的研究。

青少年使用自我报告调查问卷进行的融合研究表明，青春期的冲动可预测吸毒和赌博（Romer等，2009），吸烟开始（O'Loughlin等，2009）以及后来酗酒（恩斯特等人，2006; von Diemen等，2008）。 相反，与健康对照相比，酒精使用障碍的青少年冲动似乎被夸大了（Soloff等，2000）。 此外，一项评估遗传多态性的研究还表明，来自多巴胺D1受体基因的Taq1a多态性的特定等位基因（A2）与酒精和药物使用呈正相关（Esposito-Smythers等，2009）。 同时，等位基因的冲动携带者报告的酒精和药物相关问题明显多于冲动的非携带者。 这些研究结果强调了脆弱因素在发展精神疾病倾向中的相互作用。

认知冲动，定义为无法考虑未来结果，是冲动的细分，考虑到延迟结果的情绪主观表征。 这个概念被称为奖励的折扣价值（Rachlin，1992）。 延迟折扣的使用有助于更好地理解经济选择和决策的神经生物学基础，从而可以在即时低回报和未来更高回报之间做出选择。 在延迟折扣任务中，青少年吸烟者被发现比非吸烟者更容易冲动，更容易寻求新奇事物（Peters等人，2011）。 有趣的是，同一组青少年吸烟者在奖励预期范例中显示出纹状体激活的显着减少，这与吸烟频率正相关。 值得注意的是，青少年吸烟者报告的冲动性增加可能是上瘾行为的结果，而不是预测因素。 对当前和吸烟者进行比较的研究表明，增强延迟贴现曲线仅涉及当前吸烟者（Bickel等，1999, 2008）。 然而，其他研究表明认知冲动可能构成后期物质使用的可能预测因子。 第一次吸烟经历的Naíve青少年在延迟折扣任务中更加冲动（雷诺兹和菲尔兹，2012）。 尼古丁中毒很可能不会对此类结果负责; 它可能反映了大多数青少年吸烟者所共有的人格特质。 更高的冲动选择倾向也被发现可以预测女性首次使用摇头丸（Schilt等人，2009），也与暴饮酒有关（Xiao等，2009).

有人认为，冲动性是预测戒烟计划结果的一个很好的指标：筛查出更高冲动性的青少年与非冲动性对应者相比，显着无法保持戒断（Krishnan-Sarin等，2007）。 针对冲动的认知疗法，如其他地方所述（Moeller等人，2001），可能构成开发新方法以开发青少年有效自我控制的尚未开发的机会。 这可能有助于防止在这一重要发病期间发生的鲁莽行为。

模拟青少年滥用药物的脆弱性

据报道，幼年啮齿动物的大脑发育显示出与人类相似的类似模式，这表明啮齿动物模型可能与研究青少年大脑成熟的神经生物学基础有关（Spear，2000）。 啮齿动物的幼年期从出生后的第28天到第42天，但这些限制，有点限制，通常扩展到包括从25天到55天的较大时期（Tirelli等人，2003）。 神经解剖学研究描述了啮齿类动物青春期多巴胺受体的大规模突触修剪（Andersen等，2000）：D1和D2受体密度在Nacc，纹状体和PFC中增加，直至40天龄，然后在成年早期逐渐下降。 相反，D3受体增加至60天（Stanwood等，1997）。 另一项研究显示断奶后不久内侧PFC中的多巴胺纤维增加（Benes等，2000），部分由5-羟色胺能系统控制：中缝核的新生儿病变导致从腹侧被盖区（VTA）和黑质发芽的多巴胺（DA）纤维增加。 此外，从PFC到Nacc的谷氨酸能神经支配（Brenhouse等，2008）和杏仁核（Cunningham等，2002已经显示出从断奶年龄到成年早期的线性发芽。 青春期多巴胺能调节似乎并不完全有效：D1和D2激动剂对PFC中GABA能中间神经元的影响在青少年中较弱，表明该调节系统未完成成熟（Tseng和O'Donnell，2007).

比较幼年和成年啮齿动物的行为研究表明，小鼠表现出对新环境的更大偏好（Adriani等，1998）和延迟折扣任务中的成年人相比，增强的冲动反应（Adriani和Laviola，2003）。 少年啮齿动物也表达了更高水平的社交互动，因为在有条件的地方偏好（CPP）范例中，社交互动被发现在青少年比成年啮齿动物更有价值（道格拉斯等人，2004）。 根据这一观察结果，一项研究报告说，当面对非社会刺激时，幼年大鼠在Nacc中的多巴胺信号激活较少，但与成人相比，对社会刺激的反应更为持久（Robinson等，2011）。 这可能反映了幼年动物社交互动的重要性。

在高架十字迷宫中，青少年大鼠在张开双臂中度过了一段时间，表明焦虑程度更高（Doremus等，2003; Estanislau和Morato，2006; 林恩和布朗，2010）虽然小鼠显示出反转的轮廓（Macrì等人，2002）。 使用情境恐惧条件报告了类似的观察结果：青少年大鼠比成人冻结得更多（Anagnostaras等，1999; Brasser和Spear，2004; Esmoris-Arranz等，2008），但青少年小鼠再次冻结的比成年人少（Pattwell等人，2011).

关于药物的厌恶作用，已经表明尼古丁，乙醇，四氢大麻酚，苯丙胺和可卡因在青少年中比在成年动物中引起的厌恶作用更小。 此外，在青春期大鼠中，用非成瘾物质（在注射后诱导腹痛的氯化锂）进行的条件性味觉厌恶减少，表明对厌恶作用的不敏感可能是青春期的一般特征（Philpot等，2003; Wilmouth和Spear，2004; Schramm-Sapyta等人，2006, 2007; Quinn等人，2008; Drescher等，2011).

同时，一些研究报道了幼年动物的奖励敏感性增加。 与成人相比，尼古丁和酒精在幼鼠中更有价值（Philpot等，2003; Brielmaier等，2007; Kota等，2007; Torres等人，2008; Spear和Varlinskaya，2010）。 类似地，与较老的大鼠相比，在青春期大鼠中观察到增加的甜炼乳消耗（相对于体重）。 这种行为观察与Nacc核心和背侧纹状体中c-fos表达增加有关（Friemel等，2010）。 使用CPP任务评估青少年大鼠精神兴奋剂效果的调查仍然存在争议，但在特定条件下，青少年大鼠，尤其是低剂量大鼠的奖励敏感度更高（Badanich等，2006; Brenhouse等，2008; Zakharova等，2009).

影响青少年滥用药物滥用的因素

运动冲动是指行为去抑制和失去冲动控制，没有必要的情绪处理整合（Brunner和Hen，1997）。 在动物中，许多行为测试已被塑造以评估这种形式的冲动性，例如五选系列反应时间任务（5-CSRTT）和低速率差异强化（DRL）。 据我们所知，唯一一项比​​较未经治疗的正常成人和青少年大鼠的冲动性的研究显示，后者在DRL计划中更具冲动性（Andrzejewski等人，2011）。 产前暴露于尼古丁已被证明可增加青春期5-CSRTT的冲动性（施奈德等人，2012）和青春期大鼠长期接触尼古丁会导致成年期运动冲动的持续增加（Counotte等，2009, 2011）。 在这项研究中，尼古丁慢性治疗能够在青春期发生5-CSRTT时比在成年期诱发更多的冲动行为。 这种特定的改变不会影响延迟折扣任务中的认知冲动，而是与青春期大鼠PFC中更强的尼古丁诱导的多巴胺释放相关。 同样地，与非冲动性青少年或冲动性青少年相比，通过接触新物体的潜伏期筛查的冲动性青少年表现出对可卡因挑战的增强的DA反应（Stansfield和Kirstein，2005).

然而，尼古丁的产前治疗，显示改变运动冲动，未能改变延迟折扣任务中的行为反应（施奈德等人，2012）。 虽然认知冲动性和寻求药物的行为之间的影响已在人类中得到很好的证实，但补充观察将有必要了解其在啮齿动物中的作用。 Diergaarde等。 （2008） 已经提出，至少在成年大鼠中，运动冲动可能与药物寻求的开始有关，而认知冲动可能与抑制获得性尼古丁寻求行为的能力降低和复发易感性增加有关。 最终，运动冲动，而非认知冲动可能更适合评估幼年大鼠的寻求药物的脆弱性。

下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴调节的一些基础差异可能是青少年啮齿动物对应激刺激的敏感性增加的基础。 急性应激后，与成人相比，青春期大鼠表现出更高的促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质酮释放（罗密欧等人，2006a,b）。 在30天期间每天7-min慢性束缚应激后，幼年大鼠在应激源后立即表现出较高的皮质酮水平，但青少年皮质酮水平恢复到基线值比成年大鼠更快（罗密欧等人，2006a）。 已经发现雄性大鼠比雌性大鼠对母体分离对PFC厚度的有害影响更敏感（Spivey等人，2009）。 鉴于压力与寻求毒品行为之间的关系（Shaham等，2000; Koob和Le Moal，2001），这种增加的压力系统敏感性可以解释为什么一些青少年坚持滥用药物。 青春期慢性可卡因治疗增加了动物成年后的几种焦虑症状（Stansfield和Kirstein，2005），这可以进一步解释这种持久性。

与对照组相比，在青春期连续几天应用7的大鼠表现出较高的尼古丁诱导的运动活性增强; 成年期压力发生时没有报告这种效应（Cruz等人，2008）。 暴露于慢性束缚应激或多应激方案的青春期大鼠表现出对可卡因攻击的更高的运动反应，以及更高的基础皮质酮水平（Lepsch等，2005）。 青春期的社会压力增加了苯丙胺的行为敏感性（Mathews等，2008），但也报告了相反的影响（Kabbaj等人，2002）。 母亲分离被证明可以增加冲动和寻求奖励的行为（科罗拉多等人，2006）。 PND 0和PND 14之间3小时的母体分离增加了对可卡因的运动致敏，这与Nacc壳中D3R mRNA的增加有关（Brake等，2004）。 然而，另一项研究发现，在青少年或成年雄性大鼠中使用慢性社会隔离对精神兴奋剂的运动反应没有影响（McCormick等，2005).

少年啮齿动物模型：PROMISES和PITFALLS

大多数研究指出青少年啮齿动物的吸毒行为增加，这表明工作假设可以解释为什么青少年有失去对药物摄入控制的风险。 首先，增强对药物奖励的敏感性和两个，降低药物诱导的厌恶副作用，为研究幼年大鼠易受药物滥用提供了良好的理由。 然而，到目前为止，没有动物研究直接证明在青春期发生第一次药物中毒时对强迫性药物摄入的易感性增加。 一些方法论问题也可能会引起一些误解，例如缺乏适当的成人控制。 如上所述，大鼠和小鼠似乎表现出相反的焦虑情绪，幼年大鼠更加焦虑，幼年小鼠比成年人更不焦虑（Macrì等人，2002; 林恩和布朗，2010）。 重要的是，一些研究表明青春期早，中，晚期的行为差异（Tirelli等人，2003; Wilkin等人，2012但是，大多数研究实际上使用了不同年龄的幼年大鼠，这些幼鼠从一个实验室到另一个实验室不同。 此外，缺乏对药物消费和相关行为的社会影响的考虑可能是另一个重要的混淆因素。 实际上，社会互动已被证明对风险行为和药物滥用有很大影响。 特别是，据报道，与次优可卡因剂量相关的社会互动可能产生CPP（Thiel等，2008）。 同时，对应物的存在降低了乙醇在男性青春期大鼠的条件性味觉厌恶范例中的厌恶效应，但在成年人中则没有（Vetter-O'Hagen等，2009).

据称腹侧被盖区多巴胺能神经元在青春期大鼠中发病率较高，这与青少年滥用药物滥用的假设一致（McCutcheon等人，2012）。 与此观察结果一致，据报道，青少年啮齿动物中药物诱导的多巴胺释放量较高（Laviola等，2001; 沃克和库恩，2008）。 然而，对药物的行为反应不符合这一结论。 特别是，精神兴奋剂的亚慢性治疗未能诱导青春期大鼠的运动致敏性增加（Frantz等，2007）。 特别重要的是， 弗兰茨等人。 （2007） 据报道，在用精神兴奋剂治疗的青少年和成年大鼠之间，Nacc中的多巴胺释放相似。 相反，一项研究报告了幼年小鼠而非成年小鼠对可卡因的运动致敏（Camarini等人，2008）; 然而，在该实验后10天进行了一次可卡因攻击，显示幼年小鼠的Nacc中多巴胺释放较低，尽管起始峰较快。 需要进一步的研究来确定DA释放与青少年大鼠精神兴奋剂的运动致敏之间的关系。

虽然压力和冲动性已被单独显示以促进药物使用，但一些研究建立了两者之间的交叉规则。 侧脑室注射促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）并未增加5-CSRTT的冲动性，但提高了准确性（Ohmura等人，2009）。 在青春期进行皮质酮的慢性治疗未能影响该任务中的早产反应，甚至减少停止信号任务中的冲动行为的数量（Torregrossa等人，2012）。 需要更多的研究来充分理解这种相互作用，这被认为是夸大人类精神疾病出现的关键因素（Fox等人，2010; Somer等，2012; Hamilton等人，2013).

另一个争议的来源是猜想，根据这个猜想，少年啮齿动物会表现出减少的自我控制和对预测奖励的线索的吸引力增加（恩斯特等人，2009; Burton等，2011）。 与此声明相反，显示幼年大鼠显示较低的线索诱导的可卡因摄入恢复（Anker和Carroll，2010）。 与上述猜想形成鲜明对比的是，幼年小鼠（26-27天）与基于气味线索的程序中的成人相比显示出增强的灵活性（约翰逊和威尔布雷希特，2011）。 鉴于PFC在幼年大鼠中的不成熟，以及该结构在认知灵活性中的关键作用（Baxter等人，2000; Schoenbaum等，2006; Gruber等，2010），这个结果可能看似违反直觉。 尽管如此，增加青少年的灵活性可能有助于促进大量选择之间的转换，例如戒烟药物摄入，转而采取不那么有害的行为。 因此，它倾向于减轻青少年啮齿动物中脆弱性元素的无所不在，因为认知灵活性是获得生存和自主所必需的行为方法的必要条件。

重要的是要承认，只有少数经历过娱乐性药物的青少年后来会出现药物成瘾和依赖的临床症状，尽管使用动物模型的基础研究的贡献仍然非常有限，无法支持这种说法。 目前的共识表明，大脑成熟的个体差异可能解释过度的行为输出。 特别令人感兴趣的是，最近的证据表明，首先，具有明显冲动性状的个体表现出较薄的皮质（Shaw等人，2011）第二，在货币激励任务中训练赌博的青少年中脑边缘神经电路的激活与他们的社会心理和行为困难正相关（Bjork等，2011）。 本研究的作者优雅地承认，相关性很可能并不意味着因果关系，但是，尽管如此，这些观察结果表明，问题行为的参与度上升可能部分是由于中脑边缘对奖励预测线索的敏感性。 他们得出的结论是，增加的中脑边缘敏感性可能代表一种特征，与青少年大脑的一般不成熟一致，可以部分解释“有风险”的青少年中与行为相关的伤害或死亡（Bjork等，2011).

一些外部因素，如社会人口统计学状况或家庭环境，也被认为在这种可变性中发挥作用。 儿童时期的不良事件被证明可预测后期酒精依赖（Pilowsky等，2009）。 汇总证据确定了父母不端行为（包括物质使用障碍）对儿童发展类似疾病倾向的负面影响（Verdejo-Garcia等人，2008）。 已提出青少年与酒精相关疾病的基因多态性来解释注意力偏向酒精的个体间差异（Pieters等，2011），或对药物的压力响应（Kreek等人，2005）。 虽然遗传因素被认为可以解释30和60％的成瘾性疾病（Kreek等人，2005），基因影响主要取决于与环境因素的相互作用。 特别是，基因多态性被证明与成人酒精中毒密切相关，也与儿童期间暴露于高心理社会压力的青少年亚群密切相关（Clarke等，2011）。 已发现与血清素转运蛋白的特定基因型相似的相关性（Kaufman等人，2007）。 在被诊断患有焦虑症，抑郁症或健康对照的青少年中，响应情绪面孔的杏仁核激活模式取决于诊断的病理（Beesdo等，2009).

结论

长期以来，冒险和寻求感觉一直被认为是典型青少年行为的标志，并且同时被认为代表了发展药物滥用障碍的脆弱因素。 引人注目的是，尽管大量的临床前研究描述了支持增强的冲动性和增强的情感反应性的大脑电路，这些研究构成了扩展的行为特征，但很少有研究支持少年啮齿动物特定的易受滥用药物控制的脆弱性。 一个挑衅性的声明会争辩说，科学应该更好地看到青少年的成人世界，而不是看到青少年世界使用成人手表。 事实上，在没有父母保护的情况下，青少年行为可以提供适应性的益处，以获得适当的生存技能。 同时，这些外化行为确实使青少年，或至少一部分青少年更容易受到鲁莽行为和潜在伤害的影响。 客观地说，青少年大脑预先接受了感觉寻求和冒险，这与奖励的激励动机一致，往往导致粗心的行为。 自我调节能力的发展是一个规范过程（取决于大脑成熟和社会经验），最后年轻人已经获得了更好地调节他们的情绪和冲动的能力。

未来研究的一个主要目标是找到物质使用障碍和药物滥用的内表型和易感性标记。 最近已经证明，患有药物滥用障碍的人与他们的非吸毒成瘾者兄弟姐妹有相似的行为特征，包括高冲动性和寻求感觉（Ersche等，2010）。 该研究还表明，异常的前额叶和纹状体连接可能会成为吸毒成瘾的风险（Ersche等，2012）。 作为补充，收敛的证据表明，个体差异源于PFC功能的异质性（乔治和科布，2010）。 因此，需要深入研究评估青春期PFC个体间适应性，以了解特定的发育轨迹如何导致吸毒成瘾。 特别是，了解是否（以及如果是真的，如何）缺乏大脑成熟过程可能导致持续的奖励寻求和糟糕的决策（即尽管有不良后果仍然存在风险承担），这对于更好地保护“有风险”至关重要“ 年轻人。 目前的共识已经承认，发育中的青春期大脑是脆弱的，容易受到滥用药物的神经生物学侮辱，特别是与酒精中毒有关的侮辱（Crews等，2004）。 但是，需要进一步了解青少年PFC的临床前和临床研究，以更好地了解基因，环境，压力和个体气质如何相互作用，以形成支持易受伤害的神经生物学机制，从而失去对奖励寻求的控制，并可能过度服用药物。从青春期世界到成人世界的过渡。

利益冲突声明

作者声明，研究是在没有任何可被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

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