男性和女性青春期的发育轨迹:对大脑潜在变化的跨物种理解(2011)

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抽象

青春期是儿童期和成年期之间的过渡时期,其包含大脑系统中的巨大变化,这些变化与一些但不是所有的行为变化相似。 情绪反应性和奖励处理的升高在起始和缓解方面遵循倒U形,峰值发生在青春期。 然而,认知处理遵循更线性的发展过程。 本综述将重点关注关键结构内的变化,并将突出大脑变化与行为之间的关系,证据涵盖从人体功能磁共振成像(fMRI)到动物受体和信号因子的分子研究。 神经元基质的青少年变化将用于了解青春期期间典型和非典型行为的出现。 我们利用临床和临床前研究提供了一个神经框架,用于确定青春期及其在成年期过渡中的作用。

关键词: 青春期,灰质,修剪,性别差异,白质

介绍

青春期是哺乳动物大脑发育的特殊时期。 在行为层面的一些评论中已经描述了对青春期的理解(McCutcheon和Marinelli,2009; Spear,2000; Steinberg,2010; Laviola等,1999; Laviola等,2003)和系统级别(恩斯特和福吉,2009),但只在有限的程度上讨论神经元变化的水平(安徒生,2003; McCutcheon和Marinelli,2009; O'Donnell,2010; Spear,2000)。 我们将回顾青春期发生的神经解剖学,功能连接,遗传学和信号变化。 随后,神经系统方法中的框架将综合这些标记中的青少年变化如何影响行为。

1。 概观

1.1定义青春期

青春期可定义为10-19人类年龄(WHO,2010s)之间的时期,灵长类动物两年至四年之间的时期(Schwandt等,2007)和啮齿动物中35-60天之间(Andersen等,2000; McCutcheon和Marinelli,2009). 矛(2000) 开始她对这个时期的讨论,典型的青春期被定义为一个行为过渡时期。 通过增加对同伴和社会线索的敏感性,在不同的哺乳动物物种中始终观察到这种行为转变(Blakemore,这本期刊; 福布斯和达尔,2005; Steinberg,2010; Panksepp,1981),承担风险(Laviola等,2003)和成熟的认知控制(Casey等人,2008)。 青春期的定义也可以合理地基于性腺变化,因为它们与性成熟有关(Sisk和Foster,2004)。 这里提出的论点绝不是详尽无遗的,不应该果断使用,而应作为参考点。

一个新的发育阶段,即新生儿成年期,发生在人类18-29岁月之间(Arnett,2000)。 从文化上定义,人类的成年期描述了以下观察结果:尽管与青春期有关的大多数神经生物学变化已经结束,但该有机体尚未“成熟”,这是因为获得工作或结婚的延迟所致。 从历史上看,G。Stanley Hall(1904)描述了一个“新的”成熟期,从社会经济学的角度描述了青春期,最终导致人们对一个不同阶段的认识有所增加。 结果,我们确定了青春期的独特而重要的神经生物学变化。 虽然本综述主要关注青春期的这些神经生物学指标,但重要的是要认识到,在啮齿动物物种中,存在一个时期可能会捕获新兴的成年期(关于非人类灵长类的信息较少)。 如下所述,大鼠在40-60天之间显示出明显的变化,但60-100天之间的周期与缓慢稳定的变化相关,并逐渐趋于稳定。 难道这是一个值得研究关注的“新兴成年人”时期,而不是一种可以解释发达国家新文化转变的媒体现象? 定义阶段的重要性是要达成对生物成熟状态的共识,该共识旨在促进跨物种和性别比较。

1.2为什么会有这样一个过渡时期?

从进化的角度来看,行为已经被自然选择所塑造,以使个体成为成年人在社会和物质世界中取得成功,包括成功地找到配偶和复制。 这个过程在青春期达到高潮。 从行为上看,从啮齿动物到人类的哺乳动物都经历了动荡的过渡时期,其中青春期的导航和父母影响的减少伴随着同伴影响力的增加,性竞争和新的决策挑战(由 Spear,2000)。 神经可塑性允许对新兴环境做出适当的反应,这在奖励和情感相关系统的发展中很明显(Galvan,2010)。 然而,其他发育过程表现出青春期认知控制的稳定增长,促进决策(Geier和Luna,2009; Somerville和Casey,2010)。 这种阴阳共同构成了典型的发展,大多数青少年都在努力从同龄人和父母的过渡到个体化,并随着这些过程达到平衡而成为独立的,自我调节的成年人。 当这些转变正常发展时,个人适应独特的环境和社会力量。 但是,此过程中的错误会导致适应不良行为。 精神病理学的出现可部分归因于与正常成熟轨迹的偏离,导致与奖赏和情绪相关的处理的终身问题。 除了遗传驱动的异常,神经元或受体的过度产生和修剪错误,纤维传导性的不良细化或早期生命损伤的揭露都可能是贡献者。 本综述将重点关注哺乳动物大脑的这些发育过程,总体上强调典型而非非典型(例如, Andersen和Teicher,2008; 2009; Marco等人,2011).

1.3改变的本质

神经系统方法可以洞察青少年发育的复杂性。 正如Paus所讨论的(Paus等人,2008),脑功能不同方面的轨迹清楚地说明了区域和功能多样性如何促成青少年大脑的多方面性质。 在这篇综述中,我们研究了关于发育轨迹变化的知识,重点是哺乳动物物种和两性之间所描述的青少年过程。 我们的框架部分基于Ernst及其同事描述的三元模型(恩斯特和福吉,2009; 恩斯特和科利兹,2009)。 三元模型根据三个主要系统或节点的行为变化,即情感系统,奖励系统和认知/响应抑制。 这三个不同的节点协同工作,产生代表青少年成熟的行为。 每个节点都有自己的发展轨迹,从而形成一个处于不稳定状态的青少年系统。 最终的行为结果可能取决于给定阶段的主导节点,或者可能是由于未能执行监管功能的弱化节点造成的。 简化形式的三元模型提供了解释青少年对一些情绪刺激的夸大反应,奖励敏感性的变化,以及皮质控制和认知发展的显着转变。 在这里,我们将使用这个框架来描述跨物种和性别的青少年发育的详细变化,重点是皮质和边缘大脑区域。

2。 制作轨迹:神经解剖学变化

在神经元水平,青春期大脑发育的过程是突触细化之一。 神经元最初是在皮质中以内向外的神经支配模式制定的(Rakic等,1986)。 首次出生的神经元支配皮层的较深层,而皮层的浅表层的神经支配在发育后期发生。 神经元靶向由两种神经胶质细胞引导(Rakic等,1986; Vernadakis,1975)和由神经递质表达决定的化学梯度(Landis和Keefe,1983; Purves和Lichtman,1980)。 神经递质表达可以是永久性的,导致神经支配进入给定区域,或异位,并且发射器被瞬时表达以用于指导的发育目的。 当神经元到达其目标区域时形成突触。 这个过程的产前和产后早期部分的复杂性在其他地方得到更深入的审查(Levitt,2003; Tau和Peterson,2010),这里不再详细讨论。 随着青春期临近,突触过度生产并随后丢失,称为修剪。 修剪是一个与细胞凋亡和细胞损失不同的过程,因为修剪是树突分支和突触连接的细化,细胞凋亡是程序性细胞死亡。 突触的突触在跨物种的青少年大脑中非常突出,并且可以在死后分析中量化(Andersen和Teicher,2004; Huttenlocher,1979; 刘易斯,1997)或从MRI推断,灰色和白质的区域变化在青春期呈现,随着人类接近其生命的第三个十年而变慢(Giedd等,1999a; Huttenlocher,1979; Sowell等,2004)。 虽然突触修剪本身不被认为在很大程度上影响体积分析(Rakic等,1986; 由...讨论 Giedd等人,2008),灰质和白质体积的变化可能反映了突触成分在发育过程中的变化。

2.1。 生产过剩和修剪的特点

2.1.1。 突触发生和修剪

突触发生和修剪的过程在哺乳动物物种中高度保守。 Huttenlocher早期人体研究(Huttenlocher,1979; Huttenlocher和de Courten,1987)和Benes(Benes等,1987)是第一个在青少年时期表现出灰质和白质内发生剧烈变化的人。 具体地,在人类额叶皮层的层3内进行修剪是非常显着的,并且在40和7年龄之间大约15%的突触丢失。 例如,人类突触素的突触标记在出生和5年龄之间缓​​慢上升,在10年龄达到平台,并且在背外侧前额叶皮层(PFC)中降低到16年龄的成人水平(Glantz等,2007)。 对恒河猴运动皮层中突触发生的详细分析揭示了类似的模式,即突触后产生在出生后持续并且达到比成人高两倍的突触水平。 随着猴子达到性成熟(3年龄),突触发生率减慢,然后迅速下降到成人水平(Zecevic等,1989)。 相比之下,大鼠突触密度值在25和40天之间上升,之后保持相对稳定(Andersen和Teicher,2004)。 然而,并非所有与年龄相关的体积变化都是由突触修剪(例如,树突回缩)引起的。 更精确的大鼠细胞计数方法揭示了青春期后大鼠各层(IV除外)初级视皮层中与年龄相关的神经元丢失(Yates和Juraska,2008)。 还观察到细胞损失的区域差异,如突触密度。 虽然视觉皮层显示细胞中18-20%丢失,但在腹内侧观察到较小的5%细胞损失,但在大鼠中观察不到背侧外侧PFC(Markham等,2007)。 虽然过度生产和修剪在区域之间和区域内(在不同层之间)变化,但是在不同物种之间观察到该过程具有规律性。

修剪主要发生在位于树突棘上的不对称突触中,如运动皮层所示(Zecevic等,1989),海马齿状回的分子层和背外侧PFC(Eckenhoff和Rakic,1991; 牧羊人,1990)。 不对称突触本质上主要是兴奋性的,而对称性突触则更具抑制性。 GABA神经元(主要抑制性递质)的密度在不同年龄保持稳定(Brenhouse等,2008; Vincent等人,1995),与树枝状轴上相对稳定的对称突触群相似(Zecevic等,1989)。 修剪的潜在机制尚不完全清楚。 然而,最近的分析部分地确定了兴奋性突触的修剪的遗传调节。 青少年减少 NRG1参与神经调节蛋白信号传导的基因可能在兴奋性/抑制性平衡和突触选择中发挥作用(Harris等,2009)。 Complexins是调节神经递质释放并与SNARE复合物相关的突触前蛋白,也随年龄而变化。 Complexin 2(CX2)是兴奋性突触的标志,表现出10年龄在人类中的发育和平稳的曲线模式。 相反,与人类背外侧PFC相关的复合素1(CX1)密度与抑制性突触相关,逐渐上升至青年期成年期(Salimi等,2008).

虽然谷氨酸能突触在青春期发生变化,但GABA也表现出与年龄相关的深刻变化。 这些GABA变化本质上是功能性的,而谷氨酸能变化是结构性的。 最初,GABA在产后发育早期就有兴奋作用。 GABA通过氯离子通道发育获得抑制作用,氯离子通道在大鼠的第二周发生转变; GABA通过成年期保持这种抑制作用(Ben-Ari,2002)。 这种兴奋性抑制性转变是由发育过程中钙水平的大幅度振荡产生的,这有利于突触发育(Ben-Ari,2002)。 新生儿阻断早期升高的氯化物活性的机制(例如,Na(+) - K(+) - 2Cl( - )协同转运蛋白[NKCC1])在成年期皮质回路中产生永久性改变(Wang和Kriegstein,2010)。 因此,在这个过渡期间神经元活动的显着变化可以永久地重塑不成熟的电路。

GABA神经元通过前馈和反馈机制的复杂相互作用在调节皮层活动的同步中发挥重要作用,这些机制调节锥体神经元群体之间信息的时空流动(Constantinidis等,2002; Di Cristo等人,2007)。 GABA的这些抑制作用与复杂认知加工的发展同时成熟(Luna等,2010)并且在人类的青春期中显着增加(Lewis等人,2004),非人类灵长类动物(Cruz等人,2003; Erickson等人,1998)或在老鼠(Tseng和O'Donnell,2007)。 GABA主要存在于表达钙结合蛋白parvalbumin,calbindin和calretinin的三个不同群体中。 这些不同蛋白质的免疫组织化学可用于跟踪GABA的发展。 例如,非人类灵长类动物中的小白蛋白免疫反应神经元和GABA膜转运蛋白(GAT1)逐渐上升,在生命早期达到峰值并保持升高直至15月龄,然后在青春期到成人水平修剪(Anderson等,1995; Conde等人,1996; Cruz等人,2003)。 此外,定义GABA的蛋白质输入皮质锥体神经元(例如,轴突起始区段的gephryin标记部分)在青春期修剪(Cruz等人,2009)。 GABA通过调节进入皮层区域(许多谷氨酸能)的不同输入的速度来同步锥体细胞信息。 这一过程最好的证据是高级认知的出现,其中包括青春期和成年期过渡期间的抽象推理。 总之,未成熟的大脑主要通过兴奋性加工形成,GABA在生命早期有助于这一过程,然后在青春期变得抑制。

2.1.2异步同步和修剪

大脑发育的异步性是指整个发育过程中修剪时间的区域差异。 最近通过结构成像研究可视化过度生产和修剪(Giedd等,1999a; Giedd等,1996b; Giedd等,1996c; Sowell等,2002; Sowell等,2001; Sowell等,2004; Tau和Peterson,2010)。 用MRI检测到的灰质体积变化表明过度生产和随后的成熟修剪模式。 这些变化主要反映突触变化,因为它们大致是神经元的无髓点。 MRI方法允许对单个受试者内的多个大脑区域进行纵向分析,这是其他方法所不可能的。 这些纵向研究提供了一个非常清晰的地图,表明异步电影与时间流逝的电影是什么样的(http://www.loni.ucla.edu/~thompson/DEVEL/dynamic.html)。 在皮质内,这种修剪的变薄模式发生在前后方向,感觉运动皮层的早期发育结构首先被修剪,然后在晚发展的前极之前的协会皮层(Paus等人,2008)。 验尸研究表明,修剪 然而,视觉,体感,运动和前额区域的不同层同时发生(Rakic等,1986).

通常,皮质下区域比皮质区域更早发育(Tau和Peterson,2010)。 杏仁核可能是早期以性双态方式发育和发育的区域之一。 在女孩中,杏仁核在青春期的灰质体积变化相对较小,因为它在4年龄时达到最大体积; 在男孩中,杏仁核体积逐渐增加到18年龄53%。 其他区域,包括尾状核,壳核和小脑,在灰质体积中呈倒U形,在青春期达到峰值,体积减少约15%(综述(Durston等,2001))。 特定结构的细分也揭示了与年龄相关的变化,这些变化非常突出(Gogtay等,2006)。 MRI对海马的早期研究表明,不同年龄段的体积(12%)适度增加。 十年后重新分析这些数据揭示了细分内部的显着变化。 例如,海马体的后部方面似乎过度产生并且比前部方面更大程度地修剪灰质(Gogtay等,2006; Insausti等,2010).

诸如此类的区域差异表明可能存在不同的易受伤害的时期,由于对特定脑区的过度采样而未充分认识到这些时期(安徒生,2003; 2005; Andersen和Teicher,2008)。 关于儿童时期逆境的影响的研究显示,人类海马灰质体积的12-15%降低(例如,Bremner等人1997),值得注意的是,这些分析主要集中在经历最大的后方方面。发展变化。 在研究正常发展或侮辱后改变发展时,需要考虑多个分析水平(例如,区域,子区域和层)中的发育异质性。

虽然MRI对于检查整个大脑中灰质的变化非常有价值,但这种方法对不同神经递质系统内发生的动态变化提供了有限的理解。 灰质测量反映了突触密度的粗略估计,其未显示在发育过程中明显的功能改变,例如上面讨论的那些。 然而,在人类死后组织的青春期期间的基因表达分析(即,MRI不可能的侵入性方法)可以提供关于在此期间发生的变化的性质的额外线索。 与神经元发育过程相关的基因,包括轴突导向,形态发生和突触发生,在大鼠青春期减少(Harris等,2009)。 具体实例包括netrins,semaphorins,neuropilin,neurexin和neurolignin。 神经毒素的年龄相关变化与轴突回缩一致,其表征修剪和大鼠45和90天之间观察到的基因表达的平行显着降低(Cressman等,2010)。 使用微阵列进行基因表达的聚类分析可以揭示涉及青少年过量生产和修剪的新基因。 在这样的分析中,基因分为三个主要功能簇:细胞骨架簇(25鉴定),Ras / GTP相关簇(12鉴定),脂质代谢和类固醇相关过程簇(13鉴定)。 细胞骨架簇表明青春期发生的解剖重排的水平,Ras / GTP簇进一步表明功能变化,而第三簇最可能反映髓鞘形成和青春期相关的变化。 最后,人类神经细胞粘附分子(NCAMs)蛋白质的青春期峰值证明这些基因在功能上与啮齿动物的发现平行表达(Cox等,2009).

并非基因表达的所有变化都与结构蛋白有关。 例如,与糖皮质激素受体相关的基因在青春期发生变化(Perlman等人,2007; Pryce,2008)。 在人类和非人类灵长类动物中,糖皮质激素受体在青春期增加并达到峰值。 然而,糖皮质激素受体(GR)中的同种型显示出不同的轨迹,GR同种型GRalpha-A和67-kDa GRalpha在幼儿和青春期后期再次达到峰值; 相反,GRalpha-D变体在发育早期达到峰值,之后降低(Sinclair等,2010)。 这些GR蛋白主要在锥体神经元中表达,但在新生儿中显示出对白质星形胶质细胞的瞬时表达。

在2,979基因的独特分析中,可以解释异位(即,这些基因在区域之间差异表达,在这种情况下,背外侧PFC和人类尾状核),58%的基因导致了两者之间较慢的成熟。皮质和皮质下区域(Somel等人,2009)。 还分析了基因在异性和出生后发育方面的人和黑猩猩之间的物种差异。 黑猩猩与人类有很大的同源性,但寿命缩短,这提供了另一种理解异性的方法。 在这种比较中,类似的基因表达在性成熟开始时在物种之间发生差异(Somel等人,2009),与灰质发展有关的变化。

2.1.3。 性别依赖

人体MRI形态学研究表明,男性脑容量比女性大9%,在皮质下结构中可观察到其他性别差异(Giedd等,1996a)。 女性的尾状核较大,但是在尺寸增加的速率上观察到另外的差异。 杏仁核的大小在雄性中比在雌性中增加得更快,而海马的大小则相反。 雄性尾状体尺寸缩小,而雌性尾状体尺寸不随年龄变化显着(Giedd等,1996a)。 Caviness等(Caviness等,1996)进行了体积MRI分析,结果显示女性的皮质下前脑nuceli(neostriatum)在7-11年龄之间的成人体积。 相比之下,相同年龄的男性中相同的结构大于其成人体积,并且暗示必须在成年之前退化。 在成年大鼠中,成年男性的腹侧内侧PFC(mPFC)比女性大18%,这可归因于较少的神经元(13%相对于男性)和神经胶质细胞(18%)(Markham等,2007)。 在大鼠初级视觉皮层中已经描述了类似的变化,其中男性的灰质体积增加~20%,部分原因是19%的神经元多于女性(Nunez等人,2002; Reid和Juraska,1992).

这些结构差异如何影响功能主要是猜测。 修剪本身被认为简化了处理(Changeaux等,1976; Purves和Lichtman,1980)。 一旦在成熟的大脑中建立了神经元网络,网络内的冗余效率就会降低,并且会切断突触。 如上所述,据信突触密度和细胞数量的减少增加了加工效率。 这些结构变化与葡萄糖利用率的降低(一种大脑活动的指标;在下文第4.1节中讨论)的降低进一步平行,葡萄糖的利用率在儿童期和青春期修剪前更高。 出错时,此过程的含义尤其明显。 男性尾状体的修剪与习惯和运动相关疾病(包括图雷特氏综合症和注意缺陷多动障碍)的风险较高有关(Teicher和Andersen 1995)。 与习惯相关的地区可能会随着成熟而变得精简; 涉及不断更新的新协会和记忆的其他地区可能不会进行相同程度的修剪(Teicher等人。 1995)。 包括mPFC在内的任何区域中较少的神经元可能会提高处理速度的效率。

生命早期可能通过塑造未成熟大脑的性腺激素来组织性别差异(最近在美国进行了评论) Viveros等,2010)。 在新生儿期,通过神经芳香酶将雄激素转化为雌激素有助于性腺类固醇对脑功能的影响,包括通过“男性化”女性大脑进行性别分化(MacLusky等,1994)。 在下丘脑,杏仁核,背外侧和眼眶PFC和躯体感觉皮层的早期发育过程中发现了高亲和力雄激素结合位点和代谢酶的早期表达(在非人灵长类动物中: Clark等人1989; 鼠: Reid和Juraska,1992))。 大脑中睾酮的芳构化使得确定哪种性激素导致性别差异变得更加复杂。 使用不可芳香化的雄激素5α-二氢睾酮(DHT)的实验有助于解析这些甾体效应,但这种用途仅限于较低种类或染色体异常的研究。

在涉及染色体异常XXY的自然实验中(例如,Klinefelters),这些个体在脑岛,颞回,杏仁核,海马和扣带区域中的灰质减少(Giedd等,1996a)。 最近对人类的描述表明,总体灰质体积与女孩的雌二醇水平呈负相关(r = -0.32),与男孩的睾酮水平呈正相关(r = 0.32)(Peper等,2009)。 然而,确实存在激素效应的区域差异,例如女性下额回与雌激素水平之间的强关系(r = -0.72)。 另外,在生命早期对雄激素的操作对皮质功能具有功能性后果。 例如,与正常女性相比,对象辨别(与PFC相关的任务)在正常青春期男性和雄激素暴露的女性中更好(Clark和Goldman-Rakic,1989)。 相反,青春期性激素水平的增加减弱了前脉冲抑制,这可能是由组织对皮质下多巴胺功能的影响所调节的(Morris等,2010).

啮齿动物研究表明,新生儿雌激素可抑制女性腹内侧PFC(包括前肢和下肢区域)的神经元过度产生(Juraska和Markham,2004; Markham等,2007),这与以前有关雌激素刺激其他大脑区域(如成人的海马体)进行广泛乔化的能力的报道相反(Hajszan等人,2009; Toran-Allerand,1996)。 青春期前卵巢切除术降低了女性的神经元密度,这可能解释了女性的灰质体积较低(Nunez等人,2002)。 青春期睾丸激素水平的上升有助于修复青春期雄性杏仁核中的树突(Zehr等,2006)。 总之,这些研究表明,性腺激素在雕刻青春期大脑中起着复杂的作用。

2.2。 受体系统的过量生产和修剪

2.2.1单胺受体的过量产生

与突触变化相比,受体系统的过量产生和修剪更复杂,并且发生了两波与年龄相关的密度变化。 许多神经递质系统,包括多巴胺(Gelbard等,1990; Kalsbeek等人,1988; Lankford等,1988; 托德,1992),去甲肾上腺素(菲尼和韦斯特伯格,1990; Kline等人,1994)和血清素(Kuppermann和Kasamatsu,1984; 劳德和克雷布斯,1978; Whitaker-Azmitia和Azmitia,1986)在大脑中具有年龄限制的营养作用。 在出生后早期发育过程中各种受体亚型的异位表达与突触发芽,轴突生长和突触形成的增加相关。 例如,海马体内血清素5-HT7受体的异位表达在大鼠的前两周内短暂发生(Louiset等,2006; Vizuete等,1997)。 类似地,5-羟色胺转运蛋白(5-HTT)在P0-P10的皮质和纹状体神经上皮和感觉丘脑通路中发现非5-羟色胺能神经元(周等人,2000)。 在感觉颅神经,海马,大脑皮质,隔膜和杏仁核中也观察到5-HTT和囊泡单胺转运蛋白(VMAT)的瞬时表达(Lebrand等,1998)。 据信这些转运蛋白和/或受体引导神经元神经支配。 营养神经递质的作用是浓度依赖性的(Mazer等,1997),表明基线水平对于效果的性质是整体重要的。 在白质中也观察到类似的异位受体表达。 例如,在大鼠的未成熟白质中观察到去甲肾上腺素能受体α2(Happe等人,2004)。 然而,并非所有受体表达都起着营养作用。

第二波受体过度表达发生在青春期,在此期间,受体和信号机制显示出倒U形的发育曲线,导致表达水平持续到成年期。 与成年时几乎不存在的异位瞬时表达相反,这些受体群在成熟过程中逐渐上升,达到峰值并下降。 关于青少年受体变化的综述见于 表1,重点是边缘和皮质区域内的受体。 过度生产和修剪的时间过程是区域性的(Andersen等,2000),并在大量标记中观察到。 不同的受体系统包括:多巴胺,5-羟色胺,去甲肾上腺素,谷氨酸,GABA,神经降压素,内源性大麻素和胆碱能(Andersen等,2000; Eggan等,2010; Lidow等,1991)。 在恒河猴,Lidow等(Lidow等,1991)已经表明受体的密度与突触发生一起发展。

如果我们进一步关注微电路来检查年龄相关的受体分布,最近的结果表明在青春期期间会发生更复杂的变化。 受体分布本身在不同的神经元表型之间变化。 例如,D1多巴胺受体似乎不会在GABA能神经元的断奶后年龄到成年期间显着改变其表达水平(Brenhouse等,2008; Vincent等人,1995)。 相反,D1受体的过量产生和修剪在谷氨酸能输出神经元上显着发生(Brenhouse等,2008)。 具体地,只有2%的这些谷氨酸能突起在幼年大鼠中是D1免疫反应性的,在P44上升至40%,并且在P6下成熟时下降至100%。 是否需要检查其他受体是否在青春期显示其他神经元亚型的差异表达。 表1 提供有关其他受体类别变化的信息,但通常不知道特定神经元类型的识别。 相比之下,D2受体抑制青春期后快速刺激的GABA中间神经元的活动(O'Donnell,2010; Tseng和O'Donnell,2007)。 这些神经元对于实时有效地整合多个输入非常重要。 因此,微电路内的受体分布及其功能在青春期发生显着变化。

2.2.2性别依赖

关于受体表达性别差异的最早证据来自人类PET研究,其中DA和5HT受体密度在男性中比19-30年代的女性下降更多(Wong等人,1984)。 我们还证实了青春期较年轻时纹状体的性别差异,女性表现出较少的受体过量产生和较少的修剪(Andersen等,1997)。 例如,在大鼠的2和144天之间,D26受体的密度增加男性的31±7%对女性的25±40%。 类似地,受体修剪在雄性中比在雌性中大得多,并且发生在40和120天(成年)之间。 D1纹状体密度在男性中降低34±4%,但在女性中仅降低7±8%。 对于伏隔核,雄性和雌性D1受体密度曲线在40天龄后平行,每个在80天显示轻微下降。 然而,D1受体密度的性别差异持续存在于P120,其中D1受体在雄性中比女性高57.8±21.2%。 总体而言,伏核中的D2密度没有性别差异。 然而,纹状体性别差异不适合青春期的性腺激素操作(Andersen等,2002)。 在D1和D2受体过量产生之前的性腺切除术没有调节青春期的总体密度; 生命早期也没有做过性腺切除术。 这些结果表明,青春期暴露于睾酮不会刺激多巴胺受体过量产生,雌激素也不会抑制过度产生。 分析的局限性可能妨碍了对性别依赖性变化的观察。 尽管放射自显影非常适合于量化整个区域的受体密度变化,但该技术未能揭示哪些神经元群体表达这些受体。 因此,仍然存在这样的可能性:性别依赖性变化及其激素易感性发生在尚未表征的不同神经元群体上。

本综述不会关注这些受体变化的功能性后果,例如那些检测对受体特异性激动剂或拮抗剂的响应性的变化。 然而,重要的是要注意信号机制的性别差异受性腺激素的影响,并且在青春期也会发生变化(Andersen等,2002; Kuhn等人,2001).

3。 连接

3.1。 神经递质系统的特定神经支配

在本节中,我们将讨论特定神经递质系统如何支配给定的大脑区域。 神经支配在产前开始,但积极地继续进入青春期和成年期。 然而,大多数研究绕过了青春期的特征并假设神经支配以线性方式进行。 连接的人体验尸研究几乎不可能进行,因为脑组织资源中心通常将脑组织分解成阻止道追踪的较小区域。 MRI的分辨率不允许对脑道进行追踪 特定的神经元群体 彼此沟通(除了通过纤维束成像术,同时评估髓鞘和轴突口径)。 转运蛋白密度通常用作神经支配模式的指标(例如,Moll等,2000))。 然而,转运蛋白密度可能独立于神经支配而变化,因此可能不适合用于此类目的。

基于少数使用标准追踪方法来表征青春期的动物研究,一些研究表明神经支配在成熟过程中呈线性进展(例如,(Brenhouse等,2008; Brummelte和Teuchert-Noodt,2006; Cunningham等,2002; Erickson等人,2000),而其他人(Cressman等,2010; Rios和Villalobos,2004)展示倒U形图案。 我们观察到大鼠中25,44和100天之间内侧PFC的V层谷氨酸神经元的神经支配线性进展到伏隔核(Brenhouse等,2008)。 在Cunningham及其同事的一项研究中(Cunningham等,2002),在杏仁核和PFC之间的谷氨酸能连接中也发现了线性神经支配模式,其在大鼠中从出生到青春期晚期/青年期(60天龄)继续。 突触连接的年龄差异也是定性的。 例如,谷氨酸神经元在GABA能神经元上形成轴突 - 树突(36.5%),轴 - 棘(7.7%)和轴 - 体细胞突触(5.8%),但在非GABA能神经元上形成17.3%,30.8%和1.9%。 这些接触的形成通常遵循不同年龄的曲线模式。

相反,一些神经支配模式在其轨迹中显示出非线性过程。 例如,对于基底外侧杏仁核的内侧PFC(前肢和下边缘区域)投影在大鼠的25和45天之间保持稳定,但在50和45之间减少约90%(Cressman等,2010)。 在小鼠中观察到类似的发现。 从背侧丘脑到额叶皮层的传入增加到13天龄,然后在生命的第三周减少67%,此时它们逐渐增加直至青春期并稳定(Rios和Villalobos,2004)。 神经支配的第一个过度生产阶段与第三层神经元的功能组织有关,表明谷氨酸输入驱动突触发生。 多巴胺神经元遵循灵长类动物皮层中相似的神经支配模式(区域4,9,46):层X中的多巴胺能轴突在5-7月龄之前增加三倍,层1和V没有明显变化(Erickson等人,1998)。 标记的静脉曲张继续增加,在动物2-3年龄(青春期)达到峰值(比最年幼的猴子高6倍),然后降至稳定的成人水平(罗森伯格和刘易斯,1995; Woo等人,1997)。 沙鼠表现出类似的模式。 多巴胺对扁桃体的神经支配增加了沙鼠生命的前三周,在青春期早期的密度略有下降之前稳定到成年后期(Brummelte和Teuchert-Noodt,2006)。 因此,其他神经递质系统可能(并且在本评价中未被充分涵盖)显示出神经支配模式的类似变化。

在这个阶段,不清楚为什么不同的神经支配模式(例如,线性与倒U形)出现在不同的皮层(图2)。 第一种可能性在于年龄的抽样,其中可能存在未充分表征的关键不连续性。 第二种可能性在于受神经支配的区域的性质/功能。 我们之前在多巴胺受体的背景下提出了这个问题(Teicher等,1995)和其他人的神经支配(Erickson等人,1998)。 具体而言,涉及需要不断更新的功能的不同区域可受益于相对早期(青春期之前)发生的线性增加。 相比之下,参与终身功能学习的区域(例如习惯)受益于与修剪相关的精简。 第三种可能性是神经支配在层流组织中显示年龄特定的模式,皮层中的第三层呈现倒U形,而深层和浅层则表现出更加进步的模式。 总之,内在和外在传入的独特连接关键有助于在青春期塑造神经元电路(Benes,2009).

图2 

a)圣地亚哥拉蒙和卡哈尔在成年人的Nissl(左,中)和1月龄婴儿的高尔基体染色(右)之后的垂直横截面中的皮质层压图。 B)在转变期间发生的突触变化的模式 ...

3.2.1髓鞘形成

在整个发育过程中,大脑体积增加的大部分来自纤维束的明显髓鞘形成(Benes等,1994)。 髓鞘形成增加了信息交换的速度,并且至少部分地导致了丰富的哺乳动物行为曲目的出现(Fields,2005)。 人类大脑中的髓鞘形成因性别和地区而异(Benes等,1994; Giedd等,1999b)。 根据死后研究,髓鞘形成随着两性的成熟而逐渐增加(Benes等,1987和MRI研究通过分离白色和灰质来分析这些变化(Paus等人,1999)或通过使用扩散张量成像(DTI)(Paus等人,1999)。 关于髓鞘形成发育变化的大部分知识是基于对胼call体的研究,胼call体是大脑中最大的髓鞘管道(例如,(Keshavan等,2002; Teicher等,2004))。 与灰质变化相反,白质的尾状-尾状模式持续增加体大小,直至成年(Giedd等,1996a)。 年龄相关的变化发生在后部(Paus等人,1999)。 其他白质束,即内囊和左弓状束,在成熟时继续髓鞘形成。 在人类的第二和第三个十年期间发生的前皮层连接延迟髓鞘形成可能与青春期后出现的行为调节和冲动控制增强有关(Luna等,2010; Paus,2005).

DTI通过测量平均扩散率(MD)和分数各向异性(FA)来利用对水运动的估计。 在给定的体素内,FA测量值从0(完全各向同性扩散)到1(完全各向异性扩散)变化,并且由纤维直径和密度,相干性和髓鞘化程度决定(Basser和Pierpaoli,1996)。 FA检查水扩散的方向性程度。 沿单个方向的水运动,例如沿着管道发生的水,具有更高的FA值。 在Lebel等人的报告中可以找到各种大脑区域MD和FA如何随年龄变化(5-30年)的广泛表征(Lebel等,2008)和Qiu等人(Qiu等人,2008)。 在Liebel等人的论文中描述的区域中,最严重的MD损失发生在青春期的尾状核中,而胼call体的压力在8年龄之前达到其完全损失(~15%)。 然而,FA测量反映的不仅仅是髓鞘形成,并且包括对纤维束本身性质差异的估计(例如,各个轴突的相对排列及其包装“密度”; Paus,2010)。 因此,基于FA措施估算的髓鞘形成变化需要同时考虑髓鞘和轴突直径。 已经开发了“ g”比(轴突直径:轴突直径+髓鞘厚度)来考虑轴突直径和纤维直径。 由于轴突直径和髓鞘厚度均影响传导速度,但在青春期后不会增加相同的程度,因此“ g”比可能更好地反映白质和传导性的发育变化(Paus和Toro,2009)。 估计髓鞘化程度及其与轴突直径的关系需要电子显微镜检查。 在大鼠中,非偏向的立体测量显示神经胶质细胞的数量以区域依赖性方式变化。 胶质细胞数在青春期和成年期的腹内侧PFC中是稳定的,但随着背侧PFC的成熟而增加近40%(Markham等,2007)。 因此,DTI的变化反映了神经胶质和轴突直径的变化。

确定髓鞘形成变化的另一种方法是检查基因表达。 与更精细的解剖学测量相一致,与髓鞘形成相关的基因也增加了人类青春期的表达(Harris等,2009)。 例如,包括MBP(髓鞘碱性蛋白),MOG(髓鞘少突胶质细胞糖蛋白)和MAG(髓鞘相关糖蛋白)的基因随着成熟而增加其表达。 虽然MBP和MOG与髓鞘的结构变化有关,但MAG涉及将轴突口径(活动)与髓鞘化程度相关联(Yin等人,1998)。 总之,白质密度以渐进的线性方式增加,与通常表征青春期的灰质成熟的倒U形形成对比。

3.2.2髓鞘的性别依赖性

在髓鞘形成中发生性别差异,并且在青春期开始时观察到。 多项研究表明,在男性青春期到成年期,多个脑区的髓鞘形成显着增加,但不是女性(Blanton等,2004; Leussis和Andersen,2008; Paus,2010)。 相反,髓鞘化似乎发生在女性的早期。 例如,5年龄后人类海马髓鞘形成的性别差异出现,女性的髓鞘化程度平均比男性高37%(Benes等,1994)。 在物种之间观察到类似的性别差异(例如,人,大鼠(Kodama,2008))。 到成年时,男性胼call体中的髓鞘形成更多,尽管女性的神经胶质细胞较少(Nunez和Juraska,1998; Kim等人1997)。 同样地,大鼠PFC在成年期的女性神经胶质细胞比男性少15%,这可能导致该区域的体积性别差异(Markham等,2007).

当DTI分析分为FA和MD的轨迹时,不同性别和跨区域的测量值之间存在不同的概况(Asato等,2010)。 弓形束(连接韦尼克区和布罗卡区)和额枕下束(连接感觉运动区和额叶区)的纤维束表明,女孩的FA增加,但是6-20岁之间男孩的FA降低。 ; MD没有观察到性别差异(Ashtari等人,2007; Schmithorst等,2008)。 这些变化与青少年女性的男性智商和言语加工有关(Ashtari等人,2007; Schmithorst等,2005)。 相比之下,其他组未能显示FA的预期年龄相关增加,而MD减少(Eluvathingal等,2007)。 在没有径向扩散系数变化(脱髓鞘的可能指标)的情况下反映FA增加的措施可能表明在青春期后期从减少的曲折性转变为更大的轴突纤维组织(或更直的纤维)(Ashtari等人,2007)。 更有效的处理将是这种变化的预测结果。

睾丸激素水平与男性男性的“ g”变化有关(Perrin等,2008)。 男性的“ g比率”增加,而女性的g比率保持不变(Paus和Toro,2009)。 轴突口径在发育期间发生变化,可能解释男性DTI的增加,而DTI的女性变化可能更好地反映髓鞘形成(Perrin等,2009基础研究表明,女性胼call体对青春期激素敏感,与对照组相比,大鼠20天的卵巢切除术减少了有髓鞘轴突的数量(Yates和Juraska,2008); 本研究中轴突的总数没有受到影响,表明这些变化是由于髓鞘的丢失而不是细胞的损失。 一种可能的解释是,少突胶质细胞的存活时间存在性别差异,其中青春期女性的细胞比雄性更快死亡(Cerghet等人,2006)。 其他可能性包括调节其他性腺激素(如黄体酮)的雌激素效应,与压力有关的激素,甚至生长因子反过来影响髓鞘形成(在 Yates和Juraska,2008)。 另外的研究将填补雌激素如何调节髓鞘形成缺失的机制空白。

我们才刚刚开始了解突触发生和修剪如何与髓鞘形成过程和大脑功能相互作用以塑造青少年行为(Paus等人,2008)。 髓磷脂在发育中起着重要作用,但更重要的是,协调从不同距离到特定区域的不同输入的速度。 同步信令对于正常开发是至关重要的(Fields,2005),伴随着许多精神疾病的髓鞘形成的变化。

4.0。 功能变化发展

本综述涵盖了童年到成人过渡期间发生的结构变化,但功能变化可能显示出自己的模式。 成熟的大脑利用其不断发展的结构和资源(例如,葡萄糖代谢)在结构之间和结构内进行通信以影响行为。 大脑区域如何响应给定的刺激而差异激活也可以告诉我们它们在功能上如何相互关联。 在本节中,通过MRI测量的“功能连接性”是指两个区域之间存在的相关关系。

4.1。 能源利用

上述形态变化通常先于大脑内的功能变化。 关于功能变化的原始研究使用葡萄糖的PET成像来绘制横截面设计中的能量使用情况(Chugani,1998; Feinberg,1988)。 人类的葡萄糖利用率达到成人水平两年(Chugani等,1987)然后在4-5年龄上升,并保持这个平台直到10年龄,然后修剪50-16年龄~18%(Chugani,1998)。 与葡萄糖代谢相关的基因,例如基因酰基辅酶A脱氢酶(ACADSB),在青春期以高水平表达,尽管其功能意义目前尚不清楚(Harris等,2009).

检查脑代谢的大脑活动的其他标志物,如n-乙酰天冬氨酸(NAA;神经元和过程的标记),磷酸肌酸(PCr;能量动力学)和膜磷脂代谢(与制造商sPME和sPDE)已用磁性检测共振光谱成像(MRSI)提供非侵入性发展指数。 在n = 6受试者中,这些标志物的变化在男性和女性9.5-9.5,12-12和18-106年龄的脑轴向切片中表征(Goldstein等人,2009)。 6-9.5年龄与12-18岁年龄组之间的比较显示NAA无差异,这表明没有明显的神经元变化。 该观察与通过在死后组织中直接测量确定的充分表征的神经元损失形成直接对比(例如, Huttenlocher,1979)。 然而,NAA为负责髓鞘生成的寡脱氧细胞提供乙酸盐。 因此,青少年发育期间NAA的净变化不能反映神经元丢失和髓鞘增加之间的平衡。 PCr在较年轻的年龄组中减少,但是反映膜磷脂转换的灰质和sPME / sPDE比例的升高更高。 PCr和灰质百分比与年龄高度相关,但NAA,sPME,sPDE和sPME / sPDE则没有。 虽然男性和女性结合可能会遗漏一些潜在的变化,但这些数据表明MRSI没有显示出与年龄相关的决定性代谢变化。

4.2 MRI定义的功能连接

功能连接是用于显示静止状态期间或fMRI任务期间激活区域之间的时间相互关系的另一种方法(Fair等,2008; Supekar等,2009; Thomason等人,2009; Zuo等,2010)。 功能连接图也被称为连接组(Biswal等,2010),其中fMRI的应用代表了该领域的最新应用(Lichtman和Sanes,2008)。 这种方法提供了对青少年大脑发育的一些见解,尽管它受到某些观察结果的限制,即在没有真正的解剖学连接的区域中观察到“功能连接”(Honey等,2009; Koch等,2002)。 静止状态功能磁共振成像基于观察到会发生大幅度自发性低频(<0.1 Hz)波动(Biswal等,2010)。 理解功能连通性的方法包括基于种子的(手动识别起点以标识起点),独立成分分析(ICA)和频域分析。 不同大脑系统的功能发展包括减少短距离连接(即分离)和增加长距离连接(即整合)的组合(Fair等,2007; Stevens等人,2009)。 换句话说,随着不同地区变得更加相互联系,发展从本地网络发展到更分散的网络(Fair等,2009)。 这种互连不是同步的,而是各个区域连接起来然后相互连接(Supekar等,2010).

静息功能磁共振成像的功能连接性研究表明,当大脑不主动处理信息时,大脑中存在“默认网络”。 默认网络由后扣带皮层,mPFC,内侧颞叶和角回组成。 当个体处于安静的静止状态时,这些结构表现出相干的低频振荡(0.1 Hz)。 随着大脑在儿童期和青春期之间在区域间变得更加一体化(Fair等,2008),在此过渡期间(9-12年龄之间),默认网络内的连接性增加; Broyd等人,2009)。 假设默认网络在创造力中发挥作用,而默认网络中的减少与精神分裂症和自闭症有关。

然而,其他功能网络肯定存在于大脑中。 在一项比较混合性别组中年轻青少年(平均年龄12.5±0.51 [SD]年)与年轻成人(22.2±1.67 [SD]年)的研究中,确定了13主要功能网络(Jolles等,2010)。 在这些网络中,8个显示青春期皮质区域之间的活动增加,2个显示活动没有差异,3个与基本视觉或感觉运动功能(即感觉运动,视觉系统和腹侧流网络)相关,并且在青春期显示较少活动比年轻的成年人。 现在,识别这些网络将有助于今后调查它们为何表明与年龄有关的变化。

5。 电路的功能开发

在青春期,行为的剧烈变化与大脑内与年龄相关的变化有关。 其他地方也发现了对青少年行为的广泛评论(Spear,2000),但我们简要概述了青春期功能处理的具体变化如何解释其中的一些行为。 在建立大脑的编排中,每个区域都有自己的发育成熟时期(Tau和Peterson,2010)。 通常,如上所述,皮质区域比皮质下区域成熟得晚。 神经元网络形成的个别节点内的发育迟缓或早期发育可能会引发多米诺骨牌般的发育事件链,从而改变多个大脑区域的轨迹(恩斯特和福吉,2009; Haber和Rauch,2010)。 从这个角度来看,随着不同级联事件的展开,纵向研究将有助于确定区域大脑变化的顺序(Gogtay等,2006; Sowell等,2004)。 例如,Shaw和他的同事们(Shaw等人,2007)已经表明ADHD患儿的皮质发育滞后于同龄人,但成年后赶上了。 相比之下,儿童期精神分裂症的发病与早期的退行性修剪有关,而不是典型的儿童(Rapoport等,1999)。 诸如此类的研究对于追踪疾病的过程是重要的,但同时也突出了可能或多或少地受外界影响的发育窗口。

青少年期间在奖励和情感相关处理的总体领域中出现的精神病理学并非巧合。 鉴于在此期间发生的剧烈变化的数量,这些过程要么出错,要么在生命早期被误导,并且被这些变化揭露(安徒生,2003; Andersen和Teicher,2008; Weinberger,1987; Laviola等,2003)将在此期间表现出来。 划定和操纵敏感时期的重要性在于理解对发展过程的不利后果。 此外,许多疾病在神经发育过程中出现问题。 早期暴露于逆境是许多疾病的高风险因素。 例如,流行病学研究表明,接触逆境导致重度抑郁症的发病率更高(安达等人,2006; 安达等人,2002; Chapman等人,2004),边缘人格障碍,药物滥用(Andersen和Teicher,2009)和自杀,抑郁症是早期虐待最常见的成人后遗症(Putnam,2003; Zisook等,2007).

5.1。 情感电路的功能开发

大脑中电路和系统的功能开发是复杂的,许多移动部件组合在一起。 作为接近发展回路的一种方式,我们提供以下概述,因为它们涉及青少年时期的情感和奖励。 这些方法不包括无数和重要的研究,这些研究检查了青春期发生的行为和药理学转变,但重点放在从根本上具有神经解剖学关系的研究中。

人类的大部分行为和动机源于先前获得的奖励或厌恶刺激与其发生背景之间的关联(Cardinal等,2002)。 这些强大的学习型协会推动了我们现在和未来的行为(Cardinal等,2002)并通过巴甫洛夫调节机制发生(Rosenkranz等人,2003)。 在基底外侧杏仁核(BLA)内处理有关环境和情绪的信息(Grace和Rosenkranz,2002),在预测出现食欲或厌恶结果的刺激之间形成强大的联系,并在BLA内产生“影响”(Cardinal等,2002; Laviolette等,2005; Schoenbaum,2004; 参见等人,2003)。 然而,对于特定刺激的反应需要在情绪,情感意义或注意力方面具体和适当,因为它与选择有关(Paus等人,1996)。 此过程发生在PFC中(Cardinal等,2003; Rebec和Sun,2005; Schoenbaum,2004; Ventura等,2007)。 PFC中的去甲肾上腺素能和多巴胺能受体通过加强共享输入的神经元之间的网络连接来调节注意力,行为和情绪的调节(Arnsten,2009)。 在mPFC中,处理信息的突出性以调节所选择的注意力。

因此,来自BLA的信息通过谷氨酸能投射传递给mPFC(Bechara等人,1999; Laviolette等,2005; 麦当劳和皮尔逊,1989),处理显着性的地方(舒尔茨,1998)和与预测未来结果相关的错误(Falkenstein等,2000; 价格,1999)。 结果,可以以适当的自适应方式响应预测厌恶结果的刺激(Pezze等,2003)。 该功能由mPFC中的多巴胺能信号执行(杰克逊和莫哈达姆,2004),用情感信息编码显着性和新颖性的附加信息(Cardinal等,2002; Milad和Quirk,2002)影响目标导向的,有动机的行为。 mPFC直接将此信息发送给伏隔核(Goto和Grace,2005; Voorn等人,2004),或间接通过杏仁核。 随后,mPFC内的所得活动直接或间接地影响伏隔核中的动机行为。

杏仁核和PFC之间的不成熟处理已被提出作为情感疾病推迟出现直至青春期的基础(恩斯特等人,2006)。 在Ernst及其同事提出的三元模型中(恩斯特等人,2006),与杏仁核相关的回避系统驱动相对未成熟的PFC未检查的行为。 根据这个模型,伏隔核调整食欲和厌恶条件之间的联系强度(Horvitz,2002)。 该理论是少数几个融合了发育框架内抑郁症神经生物学知识的理论之一。 然而,该理论暗示儿童和青少年会因为新出现的皮质成熟度和连接性而从抑郁症中长大,而事实并非如此(Andersen和Teicher,2004; 2008).

我们最近审查了青少年期间可能增加抑郁症易感性的发育变化(Andersen和Teicher,2008)。 简而言之,对于情绪刺激,儿童在杏仁核中的活动比成人更多(Killgore等人,2001),在患有社交焦虑障碍的儿童和青少年中进一步恶化(Beesdo等,2009)。 然而,伏隔核更多地参与处理青春期的食欲和厌恶刺激而不是杏仁核(恩斯特等人,2005)。 在成年之前不会发生PFC对情绪激动刺激的反应(Killgore等人,2001)。 在临床前,这与道路追踪实验一致,该实验显示BLA在青春期持续发展为PFC神经支配(Cunningham等,2002),但更重要的是,青春期PFC对BLA输入的神经支配高峰期(Cressman等,2010)。 总之,增加的解剖学联系可能为抑郁症状和情绪不稳定的延迟(青少年)出现提供基础,这是成熟状态的缩影,因为对情感的调节控制发展(或未能发展)。

5.2。 奖励电路的功能开发

先进的MRI和电生理学研究证明了额外皮层内细分在奖励处理中的独特作用。 mPFC(Broadman区域[BA] 10 / 12 / 32并包括前扣带皮层; BA 24)对奖励的结果作出响应:如果收到预期的奖励则激活它并在未收到时停用(Knutson等,2003; Schulz等人,2004)。 眼眶额叶皮层(OFC)编码预期结果并基于潜在奖励估计动机值。 OFC在逆向学习和延迟强化中起着重要作用(Dalley等,2004通过它与感觉,边缘,额叶和皮质下区域的联系。 OFC在功能上分为中间部分,选择性地响应奖励值,而横向部分抑制先前的奖励相关过程(Elliott等人,2000; Elliott等人,2003; 伦敦等,2000).

伏隔(腹侧纹状体区域)对显着性有反应(恩斯特等人,2004),价(食欲或厌恶)(Jensen等,2003)和奖励的可预测性(不可预测的奖励激活大于预期的奖励(Berns等,2001; Elliott等人,2000)),但不是电机组件(Zink等人,2004)。 在青春期,伏隔核的反应大于OFC奖励(Galvan等,2005)。 总的来说,这些数据表明,青少年伏击驱动奖励处理的变化(Galvan,2010).

然而,皮层和皮质下系统如何对奖赏刺激做出反应的证据表明,皮质在奖励处理中的青少年过渡中起着更大的作用。 动物研究表明,随着网络成熟并成为成年人,通过修剪和皮质网络的潜在重新聚焦,奖励处理在青春期过渡(Brenhouse等,2008; Crews等,2007)。 临床fMRI研究表明腹侧纹状体和mPFC在青春期激活以奖励刺激(Bjork等,2004)。 在这种转变之前,与奖励相关的BOLD任务产生的儿童额叶区域的扩散和强度激活比成人更多(Durston等,2003)。 然而,儿童在腹侧纹状体(伏隔核)中表现出更大的活化(恩斯特等人,2005; Galvan等,2006)。 由于我们对人体奖励发展的机制很少,我们将利用临床前研究来获得更多的理解。

相对于大多数其他大脑区域,mPFC的成熟延迟(Andersen等,2000; Huttenlocher,1979)并达到接近成年期的峰值突触密度(Benes等,2000)。 增加多巴胺神经元的萌芽(Benes等,1996; Kalsbeek等人,1988; Verney等人,1982),受体密度(Andersen等,2000; Leslie等人,1991)和第二信使系统活动(安徒生,2002)最终在青春期增强多巴胺能驱动mPFC。 最近的研究结果还表明,青春期后发生的mPFC中非快速加标细胞D1激活的年龄相关性增加(Tseng等人,2006),同一时代VTA多巴胺能神经元的放电率达到峰值(McCutcheon和Marinelli,2009)。 D1受体在伏隔核谷氨酸能输出上的过度表达也在青春期达到峰值,与寻求药物的行为平行(Badanich等,2006; Brenhouse等,2008)。 这种受体群体与药物复发有关,因此其在青春期的过度表达值得注意(Kalivas,2005)。 皮质奖励处理的这些变化也可能影响对精神兴奋剂的皮质下反应。

相比之下,伏隔核中青少年和成人之间的基础水平的细胞外多巴胺和对兴奋剂的多巴胺能反应没有明显变化(Frantz等,2007)或mPFC(Jezierski等,2007)。 然而,皮质:伏隔核之间的比例表示立即早期基因 的c-fos 对青春期和成年期兴奋剂增加的反应(Andersen等,2001)。 此外,苯丙胺会在青少年中产生c-fos的皮层下>皮层激活模式(Andersen等,2001),但在青少年中皮质>皮质下激活(曹等人,2007)。 总之,这些数据表明,青少年与他们对皮质激素的反应更为成年人的青少年显着不同。 换句话说,在青春期,物质使用大量增加的可能性来自皮质过程对皮质下活动的直接或间接影响。

5.3。 认知的功能发展

诸如Stroop,Simon,Flanker,Go / No-Go和Stop-Signal任务之类的实验范例需要抑制更自动的行为以执行不太自动的行为。 注意调节,反应抑制以及冲突和错误监控是从事认知控制和成功任务绩效服务的认知过程。 所有这些任务的表现在整个发展过程中稳步提高,但至少在儿童晚期或青春期早期才接近成人水平(Bunge等,2002; Casey等人,1997; Davidson等,2006; Luna和Sweeney,2004; Rubia等,2000)。 与工作记忆一样,通过增加任务需求,儿童的自我监管能力可能很容易被淹没。 在成人中,自我调节依赖于广泛的皮层区域,如辅助运动区,额叶眼,前扣带皮层,背外侧PFC,腹侧PFC /侧眶额皮质,以及颞区和顶叶区,所有区域均与纹状体有关。子皮层(Leung等人,2000; Marsh等人,2007).

有效应对环境刺激需要有选择的关注和激励方向,同时抑制不再需要或不适当的行动。 这种抑制是通过响应抑制实验测量的,其中涉及三个相互关联的过程,如Barkely所提出的(巴克利,1997):1)抑制初始强效响应,2)停止正在进行的响应或延迟响应,以及3)限制延迟期间的干扰或干扰。 基底神经节和PFC都与这些过程有关(Casey等人,2008)。 一般来说,虽然基底神经节控制不当行为的抑制(Mink,1996),PFC通过竞争信息防止干扰相关信息(米勒和科恩,2001).

与避免接近相反,这需要激励突显归因,并且主要通过PFC,纹状体和杏仁核的三重合作进行调解(综述(恩斯特和福吉,2009)),响应抑制招募调节电机规划和时间的电路(Deiber等,1999)。 额纹状网络的主要作用与动机和选择性注意系统的发展概况不同。

5.4。 响应抑制的发展

虽然青少年可以执行复杂的认知任务,但在青春期和成年期这样做的能力一直在持续改善。整个发育期间的这种线性改善表明认知的神经生物学基础遵循类似的线性进展。 在额叶区域,儿童的激活强度显着高于成人(Bunge等,2002)包括双侧内侧额回和双侧额上回的内侧(Booth等人,2003)。 这与年龄相关的年龄相关的准确性和反应时间的差异是一致的。 有趣的是,由史蒂文斯及其同事进行的联合DTI和fMRI研究(Stevens等人,2009)报告了双侧前极,右顶叶皮层和右尾椎之间功能连接的年龄相关变化,增加的髓鞘形成和改善Go / No Go任务的表现之间的直接关系。 在另一项DTI研究中,7-13年龄组的反应抑制与右下额叶回和右前补充运动皮层中较高的FA和较低的MD显着相关(Madsen等,2010)。 因此,上面讨论的髓鞘形成的线性发育轨迹与认知控制的明显线性发展相一致,相对于情感和奖励处理的倒U形轨迹。 在去/不去期间,儿童在左尾状核中也显示出比成人更强的激活强度(Booth等人,2003)并停止(Rubia等,1999) 任务。 已提出基底神经节参与抑制不适当的行为(Casey等人,2001从儿童期到成年期,基底神经节似乎呈线性成熟。

这些电路的基本神经生物学要么已经在上面讨论过,要么尚未在发展背景下进行研究。 虽然围绕反应抑制任务存在大量神经影像学数据,但对这些系统背后的神经化学研究较少(综合评论见Eagle et al。,2008)。 与这些行为的临床前建模相关的主要问题之一在于训练动物执行这些任务所需的几周,这妨碍了他们在发育期间的研究。 鉴于认知控制和冲动调节在青少年成熟到成年期间的重要性,这个领域需要更多的关注而不是它已经收到。

6。 经验塑造大脑发育

虽然基因提供了构建大脑的蓝图,但经验可以塑造大脑以满足环境需求。 特定突触的最终命运基于功能验证。 青春期大脑不仅容易受到环境影响,而且青春期也是早期经历表现的时期(安徒生,2003; Andersen和Teicher,2008)。 复杂的神经网络在青春期形成,而这些神经网络又由自发和经验驱动的活动所塑造(Ben-Ari,2002; Francis等人,2002; Katz和Shatz,1996; 张和Poo,2001)。 我们之前的评论(安徒生,2003讨论了环境影响对大脑发育的重大影响。 其他评论文章讨论了压力暴露对青少年大脑发育的影响(Andersen和Teicher,2008; 2009)。 在发育过程中接触精神药物也将改变轨迹的过程,并在青春期出现影响(Brenhouse等,2009; Ansorge等人,2008).

总结

随着我们的分析工具变得更加细化,脑神经解剖学中青少年变化的性质和程度也在不断变化。 只有在功能区划内研究区域时,才能充分认识到多样性(例如(Gogtay等,2006)),具有完整的表征时间,以及早期经历(Andersen和Teicher,2008)和其他因素(如性别,Tanner阶段)被考虑在内。 早期研究中不完整的时间过程导致关于成熟时间的错误结论(在2005年讨论) McCutcheon和Marinelli,2009)以及早期经历是否确实影响了发展。 本综述概述了我们目前对从儿童期到成年期大脑中青少年变化的理解。 由于可塑性使得哺乳动物系统能够适应其环境的需要,这种显着的过程具有高度的弹性。

 

图1 

跨越人类和啮齿动物的发育过程的时间表。 粉红条表示女性的时间线,其在男性的时间线之前,以蓝色条表示。 受体的瞬时表达(“异位”)在生命早期发生 ...

亮点

  • 我们将青春期视为一个异质的发展阶段。
  • 神经解剖学变化与环境影响和需求并列。
  • 发育轨迹与性别依赖性变化相互作用。
  • 我们用越来越敏感的研究工具讨论理解的演变。

脚注

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