Proc Natl Acad Sci US A. 2004 May 25; 101（21）：8174-8179。
在线发布2004 May 17。 DOI： 10.1073 / pnas.0402680101
PMCID：PMC419576
神经
Nitin Gogtay,*† 杰伊N.吉德,* 莱斯利·拉斯克,* Kiralee M. Hayashi,‡ 迪安娜格林斯坦,* A. Catherine Vaituzis,* Tom F. Nugent，III,* 大卫赫尔曼,* Liv S. Clasen,* 亚瑟W.托加,‡ Judith L. Rapoport,* 和 保罗·汤普森‡
这篇文章已经 被引用 PMC的其他文章。
抽象
我们使用定量四维图和延时序列报告4-21年龄之间人类皮层灰质发育的动态解剖序列。 对于2-8年，每10年获得13名健康儿童进行解剖脑MRI扫描。 通过使用皮质表面和脑沟标志的模型以及灰质密度的统计模型，可以在时空详细的延时序列中在整个年龄范围内可视化人类皮质发育。 由此产生的延时“电影”揭示了（i高阶关联皮质仅在低阶躯体感觉和视觉皮层成熟后才会成熟，它们的功能是相互作用的，并且（ii系统发育上较老的大脑区域比新区域成熟得早。 与正常皮层发育的直接比较可能有助于理解一些神经发育障碍，如儿童期精神分裂症或自闭症。
人类大脑发育在结构和功能上都是一个非线性过程（1–3），了解正常的大脑成熟对于理解神经发育障碍至关重要（4, 5）。 从神经认知表现的研究中可以看出认知大脑发育的异形性质（6, 7），功能成像（功能性MRI或正电子断层扫描）（8–10）和脑电图相干性研究（1, 2, 10）。 先前的成像研究显示儿童期和青春期灰质（GM）密度的区域性非线性变化，青春期前增加，随后是青春期后的损失（11–14）。 MRI上的GM密度是间接测量神经胶质，脉管系统和神经元的复杂结构，具有树突和突触过程。 对GM成熟的研究显示皮质GM密度随时间流逝（15, 16），与青春期和成年早期突触修剪增加的尸检结果在时间上相关（17–19）。 在这里，我们通过使用脑映射技术和前瞻性研究的13健康儿童样本（4-21岁）对儿童和青少年的皮质GM发展进行了研究，他们每2年用8-10年进行MRI扫描。 。 因为随着时间的推移在相同的受试者上重复获得扫描，所以扫描之间的点的统计外推使得能够构建儿科大脑发育的动画延时序列（“电影”）。 我们假设通过早期成年期的儿童时期的GM发育将是非线性的，如前所述，并且将以与功能成熟相符的局部的，区域特异性的方式发展。 我们还预测，与涉及更复杂和综合任务（例如，颞叶）的区域相比，与更多主要功能（例如，初级运动皮层）相关的区域将更早发展。
结果是在青春期前后的GM成熟的动态图。 我们的结果虽然突出了显着的异质性，但表明皮层GM发育似乎遵循功能成熟序列，主要感觉运动皮质以及额叶和枕骨杆首先成熟，而其余的皮层发育在顶叶到 - 正面（从前到后）方向。 颞上皮层包含整合来自几种感觉方式的信息的关联区域，最后成熟。 此外，皮质的成熟也似乎遵循产生这些区域的进化序列。
方法
主题。 示例人口统计信息显示在 表1。 所有受试者均来自社区，正在进行国家心理健康研究所人类大脑发育研究（20）。 简要地说，对每个受试者进行了结构化的诊断访谈，以排除每次就诊时的任何精神病诊断。 受试者每2年返回一次以进行随访MRI以及精神病学和神经认知的重新评估。 本研究选择了接受过4次或更多次MRI扫描且年龄在21至18岁之间的所有儿童中的一部分。 该研究已获得美国国家精神卫生研究所机构审查委员会的批准，并从XNUMX岁以上的受试者或未成年人的父母那里获得了知情同意，并从每个未成年人中获得了书面同意。
图像处理与分析。 MRI图像是在国家精神卫生研究所的同一1.5-T通用电气扫描仪上获得的。 整个研究中MRI序列是一致的。 通过在稳态下使用1D损坏梯度回忆回波，获得在轴平面中具有连续1.5-mm切片和在冠状平面中具有2.0-mm切片的T3加权图像。 成像参数为：回波时间，5 ms; 重复时间，24 ms; 翻转角，45°; 采集矩阵，256×192; 激发次数，1; 和视野，24厘米。 通过每次主要的软件/硬件升级，升级之前和之后扫描一组主题测试升级前后数据的可靠性（20）。 简而言之，对于每次扫描，应用射频偏置场校正算法。 基线图像被标准化，将它们转换为标准的3D立体定位空间（21）。 然后将随访扫描与来自相同受试者的基线扫描对齐，并将每个受试者的相互登记的扫描线性地映射到国际脑图谱联合会（ICBM）空间（22）。 广泛验证的组织分类器通过使用高斯混合分布产生最大值的GM，白质和脑脊液的详细图谱 事后 分割数据（23, 24然后，如上所述，为每个受试者和时间点自动提取皮质的表面模型（25).
一种称为皮质模式匹配的图像分析技术（25–27）用于更好地定位皮质差异随着时间的推移，并增加检测系统变化的能力（25）。 在进行跨主题比较，组平均值和统计图之前，该方法尽可能地匹配受试者的皮质表面解剖学的旋转特征。 因为这种技术消除了一些混淆的解剖学方差，所以增加了用于检测皮质测量的统计效应的统计功效以及相对于主要的脑沟和旋转地标增加定位这些效应的能力。 在皮质匹配步骤中，计算次级变形，其匹配所有时间点和所有受试者的回旋模式，这允许数据被平均并在相应的皮质区域之间进行比较。 每个大脑的一组34 sulcal地标通过使用跨受试者的相应皮层区域来约束一个皮质到另一个皮质的映射。 一个图像分析师对受试者的身份，性别和年龄视而不见，追踪每个大脑表面呈现的每个侧半球17脑沟的每一个。 这些沟包括Sylvian裂，中央，前中央和后中央沟，颞上沟（STS）主体，STS上行支，STS后支，原发和继发中间沟，以及下颞，上，下额叶，顶内，横枕，嗅，枕颞和侧支沟。 除了对主要沟槽进行轮廓外，每个半球还绘制了一组与纵向裂缝相邻的六条中线地标曲线，以确定半球旋转限制。 根据详细的解剖协议定义标记。 该协议可在Internet上获得（www.loni.ucla.edu/~khayashi/Public/medial_surface并且已经知道报告的内部和内部可靠性（25).
该组的时间依赖性平均3D皮质模型是通过将所有的sulcal / gyral界标展平为2D平面以及皮质模型分配颜色代码以保留3D形状信息而创建的。 一旦数据在这个平坦的空间中，就会将粪便特征与受试者对齐，形成一组平均的蜿蜒曲线。 翘曲的皮质图在数学上被重新定义为3D，产生一个清晰的平均皮质模型，其平均解剖位置具有回旋特征（28).
为了量化局部GM，我们使用了一种称为“GM密度”的测量，用于许多先前的研究，测量GM在每个皮质点周围的固定半径（15 mm）的小区域中的比例（15, 25, 26, 28）。 GM密度测量平均在一个小邻域（本报告中使用的15-mm内核）上的GM体积信息，提供增加的信噪比，并平均解决皮质GM中固有的一些噪声MRI中的边界。 然而，如果使用GM密度，则会丢失一些定位能力，并且该方法可以平均来自相对的硫库的数据。 该测量还可以指示由皮质表面曲率的差异引起的GM变化，其中增加的曲率可以导致在固定半径的核内采样较少的GM。 然而，我们的工作表明，GM密度和厚度具有非常高的相关性（K. Narr，RM Bilder，AW Toga，RP Woods，DE Rex，P。Szeszko，D。Robinson，Y。Wang，H。DeLuca，D。亚松森和PM汤普森，未发表的数据）因此可能指出类似的成熟过程。
为了确定是否有足够的力量来实现皮质上每个表面点的统计显着性，我们拟合了GM变化模型并估计了多元回归系数（R2）在每个点，在0到1的范围内变化。 从null分布 R2，根据统计模型中的自由度数量进行调整，可以确定是否有足够的权力拒绝零假设（R2 = 0）在每个皮质点。 模型的重要性适合， p(R2然后在每个皮质点绘制（数据未显示）。 得到的地图表明了这一点 R2 在几乎每个皮质点都不为零，这表明所见的变化非常显着。
使用混合模型回归分析生成统计图（11, 30）对于整个皮层表面上每个65,536点的GM体积以及单个叶片体积以及表面上的几个特定感兴趣点。 因为使用非线性混合模型，GM密度的主体间差异与皮质变化的个体内部速率分开建模，为解决每个皮质点的纵向变化提供额外的力量。 模型构建的假设检验是基于 F 统计数据为α= 0.05。 特别， F 测试用于确定发育增长模型的顺序是立方，二次还是线性。 如果立方模型不显着，则测试二次模型; 如果二次模型不显着，则测试线性模型。 因此，如果三次或二次项对回归方程有显着贡献，则增长模型是多项式/非线性的。 鉴于每个假设仅测试一次，因此无需更正多重比较的统计数据。
选择以下区域进行每个半球的分析：中央前回，初级运动皮质（图1A），额上回，中央沟附近的后极限（图1B），额下回，后极限（图1C），下额沟，前极限（图1D），背外侧前额叶皮质的下额沟（图.1E），额上沟前端（图1F），正面杆（图1G），中央后回的初级感觉皮层（图1H），supramarginal gyrus（区域40）（图.1I），角回（面积39）（图1J），枕骨（图1K），颞上回（STG）的前，中，后部（图.1 L-N），颞下回中点，以及前后限（图1 O-Q），并在下表面，嗅沟的前端和后端（图2 R和S.）和侧支沟的前端和后端（图2 T和U.）。 通过使用相同的腹部标志在两个半球上选择相应的点。
成果
总的来说，发现转基因总量在较早的年龄增加，随后在青春期开始持续减少。 但是，如延时序列所示（图 （Figs.22 和 and3），3），GM损失（成熟）的过程首先在背侧顶叶皮质开始，特别是在半球间缘附近的主要感觉运动区域，然后在额叶皮层上，在顶叶，枕骨和最后的颞叶皮层上向尾侧和侧面扩散。 。 （此序列在电影1-4中可用，发布为 支持信息 在PNAS网站上。）额叶和枕骨早期失去GM，而在额叶中，GM成熟最终涉及背外侧前额叶皮质，其仅在青春期结束时失去GM。
为了进一步研究单个皮层亚区域内的成熟模式，我们使用混合模型回归分析，通过使用主要的地形地标构建沿着皮质表面的感兴趣点上的GM体积的线性以及非线性（二次或立方）年龄效应的图。确保相应的解剖结构在时间和受试者之间正确相关。 当我们将此样本中的平均肺叶体积与我们较大的横截面样本进行比较时（n = 149），总体和肺叶转基因体积的趋势在两组中都是一致的（数据未显示）（11）。 然而，在整个皮层的各个亚区域，转基因成熟显示出可变的成熟模式。
在额叶皮层内，中央前回（图。 （Figs.1A1A 和 and3）3）早成熟。 GM损失在幼年时线性发展，而额叶的更多延髓区域（沿着上额叶和下额叶回旋;图。 Figs.11 和 3，B-G）在前向进展中连续成熟，也表现为非线性GM损失的逐渐增加的峰值（图1 B-D），前额皮质最后成熟（图。 1，D和E.及 and3）.3）。 在顶叶中，GM损失始于中央后脑回（图。 （Figs.1H1H 和 and3; 3; 具有非线性早期峰值），横向进入角回（区域40;图。 Figs.1I1I 和 and3），3）和超边缘回（区域39;图。 Figs.1J1J 和 and3）.3）。 额叶和枕骨，类似于前后中央回旋，早熟（图。 1 G和K. 和 and33).
后来的成熟。 另一方面，颞叶的部分显示出特征性的晚熟性模式。 除了颞极之外，颞叶最后成熟，颞极显示与正面和枕骨杆同时发生的GM损失（图2和图3）。 （Figs.1O1O 和 and3）.3）。 相比之下，在这个年龄范围内，上下颞回（STG和下颞回）没有表现出相同程度的GM损失。 这也通过年龄效应的平面图表示出来。 1 L和M. 和 and3）.3）。 在STG内，后部显示出明显的线性轨迹（图1N).
在下脑表面，下颞叶的内侧方面（假定的内嗅皮质，内侧到鼻沟，在侧支沟的前端和嗅沟的后端之间）早期成熟，此后不会发生太大变化，如年龄效应的平面图所示（图2T）。 类似的成熟模式发生在额下额叶的尾部和内侧部分（图2S，推定的梨状皮质）。 腹侧颞叶的其他部分显示出侧向 - 内侧成熟模式，而眶额区域继续成熟，直到我们研究的最古老的年龄（图。 2).
讨论
在这里，我们展示了健康儿童和青少年的前瞻性纵向研究中人类皮质脑发育动态进展的可视化。 早期的报告要么是横断面的（即，每个受试者仅获取一次MRI扫描），要么使用提供平均全局体积的方法，而不是使用映射方法进行逐点比较（11, 15）。 横断面设计受个体间方差和群组效应的影响，而提供平均全局体积的方法不提供时空细节。 我们通过研究纵向获得的青春期前后样本来克服这些局限性，其中相同的孩子在10年期间进行了前瞻性重新扫描。 我们的结果虽然突出了人类皮质发育的异常性，但表明个别子区域遵循时间上不同的成熟轨迹，其中高阶关联区域仅在低阶感觉运动区域（它们整合的功能）成熟之后才成熟。 此外，似乎系统发育上较老的皮层区域比较新的皮层区域早成熟。
额叶成熟在前后方向上进行，从初级运动皮层（中央前回）开始，向前扩散到上前额下方，前额叶皮层最后发育。 相反，前极在与初级运动皮层大致相同的年龄成熟。 在大脑的后半部分，成熟开始于初级感觉区域，在顶叶的其余部分横向扩散。 与前极类似，枕骨杆早熟。 侧颞叶是最后成熟的。
因此，皮质成熟的序列与认知和功能发育中的区域相关里程碑一致。 与更基本功能相关的大脑部分早期成熟：运动和感觉大脑区域首先成熟，其次是涉及空间定向，语言和语言发展以及注意力（上下顶叶）的区域。 后来成熟的领域涉及执行功能，注意力和运动协调（额叶）。 正如预期的那样，涉及味道和气味处理的正极和包含初级视觉皮层的枕骨也很早就成熟了。 这种成熟序列也反映在最大GM值的峰值年龄，随着发展的进展而增加（图1 A-D和H-J）。 在视觉上，左侧的前额叶皮层和下顶叶皮层比右侧的相应区域更早成熟，这可能是因为该样本中的大多数儿童是右撇子，左侧占优势。半球早熟。
颞叶遵循不同的成熟模式。 时间极早成熟。 大部分剩余的颞叶在该样本的年龄范围内成熟，除了STG后部的一小块区域，其似乎最后成熟。 在人类中，颞叶皮层，特别是颞上沟，颞上回和颞中回的后部，被认为是一个异形关联部位（连同前额叶和下顶叶皮层），并参与记忆的整合，视听协会和对象识别功能（31–34）。 因此，颞叶皮层在其它关联区域（其整合的功能）相对发育之后继续成熟。
在系统发育上，一些最古老的皮层区域位于颞叶内侧（例如梨状皮质和内嗅皮质的后部）的下脑表面或附近的额叶的下内侧和内侧。嗅沟的尾端（梨状前皮质和眶周皮质）（35–37）。 这些区域附近的成熟过程似乎已经在4年代早期（地球上）开始，如线性或平面图所示（图2 S和T.）。 从这些区域，成熟缓慢地横向进展。 在下额叶皮质中，嗅皮质的内侧和后侧方面早期成熟，而眶额皮质后期成熟。 在颞下叶的其余部分，成熟出现较晚并且在一定程度上从侧向内侧方向。 在哺乳动物中，颞下皮质以及STG，后顶叶皮层和前额叶皮层的部分是高阶关联区域，这也是最近的进化（38, 39）。 我们对这些区域后来看起来成熟的观察可能表明皮质发育在一定程度上遵循进化序列。
GM损失的确切过程尚不清楚。 由于轴突髓鞘形成，前四十年脑白质增加（40并且可以部分解释观察到的GM损失（41, 42）。 虽然唾液和旋转折叠模式或其他非萎缩过程（如脱水）的变化可能会影响转基因密度，但转基因密度丧失的主要原因尚不清楚。 我们推测它可能至少部分是由突触修剪过程驱动的（43）与营养性胶质细胞和血管变化和/或细胞皱缩（44）。 因此，转基因成熟的区域特异性差异可能是由皮质中潜在的异步突触修剪引起的，正如灵长类动物和人类大脑皮层发育所示（18, 45–48）。 有趣的是，在额叶皮质中，背外侧前额叶皮质最后成熟，与其后期髓鞘形成一致，证明修剪髓鞘形成可能经常发生并行。
这些发现可能具有临床意义。 例如，自闭症，在3年龄之前发病，显示在生命的第一个2年中的全球性大脑GM增生（49）4年份的前沿和时间转基因产量增加，随后7年份这些地区的增长速度放缓（50, 51）。 儿童期精神分裂症，平均发病年龄约为10年龄，与急性顶叶GM损失有关，其在青春期以前后方式向前推进（52），而成人发病的精神分裂症（更典型的形式）与后期成熟的颞叶和额叶区域的缺陷更为紧密相关（53–55并且与异形区域的选择性异常有关（29）。 因此，基本成熟模式的程度或时间的改变可至少部分地成为这些神经发育障碍的基础。
一些皮层区域的变化幅度非常显着，与我们之前的纵向研究中观察到的生长和损失率一致。 在之前的报告中（28），我们开发了一种方法，使用张量映射来测量尾状体和胼call体解剖结构中局部水平的局部生长率和组织丢失率。 在这些结构的非常小的区域中，局部生长速率超过每年40％，并且在基底神经节的小区域中局部组织丢失率达到每年40％。 由于空间分辨率的增加，从解剖映射方法获得的峰值局部变化率通常大于在解剖学上包裹的脑结构的体积研究中获得的峰值局部变化率。 例如，对肺叶体积的评估可以在大结构上平均生长或组织丢失率，并且相应地降低体积变化的峰值速率。 用于这些皮质变化的细胞底物可以是髓鞘形成，树突修剪和不同皮质薄层中神经元，神经胶质，血管和神经突填充密度的变化的组合。 MRI信号的弛豫特性也可能发生变化，这是基于潜在的水含量。 髓鞘化成分可导致几年内皮质体积的净百分比变化非常大，特别是当评估的体积相对较小时。
这项研究有几个局限性。 这些分析基于52扫描，其中创建了1,976解剖模型，提供了足够的能力来跟踪变化，但仅来自13儿童。 此外，这是一个非代表性人群，平均智商为125，反映了国家心理健康研究所的转诊偏倚。 我们无法在延时电影序列中捕获青春期前的增益，尽管它很容易在混合模型图中可视化。 同样，无法探索大脑成熟的性别差异，因为样本中只有6名男性和7名女性。 然而，我们的研究结果揭示了早期大脑发育的成熟序列及其与功能和进化里程碑的关系的关键信息。
致谢
我们感谢Drs。 Steven Wise（国立卫生研究院）和Alex Martin（国立卫生研究院）提供宝贵的意见和建议。 这项工作得到了国家精神卫生研究所内部资助的支持; 来自国家生物医学成像和生物工程研究所（EB 001561）和国家研究资源中心（P41 RR13642和R21 RR19771）的研究资助; 由国家精神卫生研究所和国家药物滥用研究所（P20 MH / DA52176）共同资助的国际脑图谱联盟提供人脑项目资助。
参考资料
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