早期青春期大鼠伏核中的快速多巴胺释放事件(2011)

神经科学。 2011 Mar 10;176:296-307. 

来源

鲍尔斯酒精研究中心和北卡罗来纳大学教堂山分校精神病学系,27713,美国。 [电子邮件保护]

抽象

亚秒的波动 多巴胺 (多巴胺 瞬变) 通常会对奖励和提示进行时间锁定,并在奖励处理过程中提供重要的学习信号。 作为中脑边缘 多巴胺 系统在大鼠青春期经历动态变化,有可能 多巴胺 瞬态编码奖励和刺激呈现在青少年中不同。 但是,到目前为止还没有测量 多巴胺 已经做出了清醒青少年的瞬态。 因此,我们使用了 扫描循环伏安法测量 多巴胺 中的瞬变 男性的核心 大鼠 (基线时的29-30天数)以及已经显示触发的各种刺激的呈现 多巴胺 释放 在成人 大鼠。 我们发现了 多巴胺 瞬态可检测到 青少年 大鼠 并且以与成人相似的基线速率发生 大鼠 (71-72天龄)。 但是,与成年人不同 青少年 大鼠 没有可靠的表现 多巴胺 突然出现视觉,听觉和有气味的刺激。 相反,与另一只大鼠的短暂相互作用增加 多巴胺 两者都有瞬变 青少年 和成人 大鼠。 虽然这种效果在成人的第二次互动中适应,但它仍然存在于青少年中。 这些数据是第一次演示 多巴胺 瞬变 青少年 大鼠 并揭示了这些瞬变发生时与成年人的重要分歧,可能导致对奖励的差异性学习。

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关键词: 青春期,多巴胺,新奇,社会互动,伏安,伏隔核

介绍

多巴胺神经元的爆发射击和由此产生的多巴胺释放事件(又称多巴胺瞬变)被认为是大脑中的关键学习信号(舒尔茨,2007; Roesch等,2010),将外部奖励和线索与食欲行为联系起来。 多巴胺瞬变在几个多巴胺靶区域自发发生(Robinson等,2002并且在出现意想不到的刺激时更为突出(Rebec等人,1997; Robinson和Wightman,2004), 社交联系 (Robinson等,2001; Robinson等,2002)和奖励(Roitman等,2008)。 快速多巴胺释放事件通常伴随着食欲行为,例如接近另一只老鼠或按压杠杆作为强化剂(Robinson等,2002; Phillips等,2003; Roitman等,2004)。 此外,通常不会引起多巴胺瞬变的中性线索可以在重复配对奖励时这样做(Stuber等,2005b; Stuber等,2005a; Day等人,2007),表明这种神经信号经历了学习诱导的可塑性。 重要的是,多巴胺瞬变是体积传递的结果,并实现高突触外浓度,可激活低亲和力,突触外多巴胺受体(怀特曼和罗宾逊,2002)。 因此,多巴胺瞬变似乎起到潜在和已建立的奖励的大脑信号的作用,可以引导注意并促进获得该奖励。

中脑边缘多巴胺系统在大鼠青春期经历动态变化。 例如,腹侧纹状体中多巴胺D1和D2受体的表达从青春期前到青春期增加(例如, Andersen等,1997),有些研究表明,青春期的结合率高于成年期(参考和讨论,见 Doremus-Fitzwater等,2010; Wahlstrom等,2010b)。 此外,多巴胺神经元的放电率(McCutcheon和Marinelli,2009)和基础多巴胺浓度(Badanich等,2006; Philpot等,2009)显示类似的U形曲线,在青春期达到峰值。 虽然青少年大鼠尚未测量多巴胺瞬变,但对新奇性的行为反应增强(道格拉斯等人,2003; Stansfield和Kirstein,2006; Philpot和Wecker,2008)和社会同行(Varlinskaya和Spear,2008)已报道青少年与成年大鼠。

本研究旨在提供青少年大鼠伏隔核(NAc)中多巴胺瞬变的首次测量,并将其与成人进行比较。 我们使用快速扫描循环伏安法,这是一种电化学技术,具有检测多巴胺瞬变所需的空间和时间分辨率(Robinson等,2008)。 我们研究了青春期早期多巴胺的释放(29 - 30天龄),因为相对于青少年和成年后期,大鼠在这个年龄段表现出更高水平的同伴指导的社交互动(Varlinskaya和Spear,2008)。 因此,我们测量了短暂的社会交往期间以及基线时的多巴胺瞬变,以及据报道在成年大鼠中引发多巴胺瞬变的意外新刺激的呈现(Robinson和Wightman,2004).

实验步骤

动物科目

根据美国国立卫生研究院实验动物护理和使用指南(NIH出版物No.80-23,修订后的1996)。 雄性Long Evans大鼠购自Charles River Laboratories(Raleigh,NC),出生后4天(PND)21。 每只大鼠在抵达时用食物和水单独饲养 随意。 来自每个队列的大鼠中的两个分配给青少年组和PND 26(67±2克)和对PND 29或30(76±3克)伏安测量进行了手术。 来自每个队列的其余两个大鼠分配给成人组和PND 68(379±12克)和对PND 71或72(379±14克)伏安测量接受手术; 这些大鼠从PND 30-63配对饲养。

手术准备

外科手术程序如前所述(Robinson等,2009)以下例外情况。 用异氟烷麻醉大鼠; 青春期大鼠以3%诱导并在手术期间维持在1-1.5%,而成年大鼠以5%诱导并维持在2%。 将大鼠固定在立体定位框架中,用于在NAc上方植入导管,在腹侧被盖区域内植入双极刺激电极,以及Ag / AgCl参照,如前所述。 引导插管的坐标(相对于前囟以mm为单位)是1.3前部和1.6侧部(青少年)或1.7前部和1.7侧部(成人)。 刺激电极以6°角在坐标处(相对于前囟以mm为单位)4.1后部,1.3侧(青少年)或5.2后部,1.2侧(成人)植入。 术后,密切监测大鼠并接受布洛芬(15 mg / kg每日,口服)和可口的食物。

实验设计

如前所述,通过使用快速扫描循环伏安法测量多巴胺释放(Robinson等,2009)。 伏安测量记录是在定制的Plexiglas室中进行的。 占地面积为21×21 cm,带有角度插入物,从地板延伸到10 cm,相对于墙壁呈48°角; 这防止了大鼠撞击腔室壁上的电极和探头组件。 手动约束大鼠,同时通过导管将碳纤维降低到NAc核心中,然后不受干扰地保持15-20 min。 接下来,每2-4 min进行伏安记录以评估天然存在的多巴胺瞬变和电诱发的多巴胺释放(16-24脉冲,40-60 Hz,120μA,2毫秒/相,双相)。 一旦我们确认电极位于多巴胺末端附近,实验就开始了; 在初始放置在腔室中之后,这通常是60-85 min。 50 min记录连续。 在第一个25分钟期间,5刺激以3-min的间隔以随机顺序呈现给5:房屋光线,音调,白噪声,椰子气味和柠檬气味。 气味以下列方式呈现(Robinson和Wightman,2004):实验者将棉花撒药器浸入提取液(McCormick)中,打开记录室门,将撒药器距大鼠鼻子1 – 2 cm保持3 s,然后退出并关闭消毒室门。 呈现所有刺激后,继续记录5分钟,然后将另一只雄性Long Evans大鼠与测试大鼠一起放入笼中60 s,使其相互作用。 对于青春期组,同种大鼠与受试大鼠年龄匹配; 对于成年动物,伴侣是稍小的成年动物(占试验大鼠体重的87±6%),目的是防止出现积极的互动。 60分钟后,与同伴发生了第二个10秒钟的互动时间。 记录后,给大鼠服用致命剂量的氨基甲酸酯(> 1.5 g / kg,腹腔注射),然后灌注福尔马林溶液。 取出大脑,冷冻,切片(厚度为40μm),并用硫蛋白染色以确定记录部位。

评估多巴胺瞬变

记录期间的多巴胺瞬变在统计学上如前所述(Robinson等,2009)。 简而言之,每个伏安扫描被减去背景并与电诱发多巴胺释放的模板进行比较。 在鉴定多巴胺释放事件后,检查每个事件以确定信噪比,信号是多巴胺的最大浓度([DA]最大并且噪声计算为在背景减法中使用的10扫描(1 s)中的均方根幅度。 该研究仅包括信噪比为5或更高的多巴胺瞬变。 为了确定刺激呈现期间的多巴胺释放,计算包含刺激呈现的20-s期间的瞬变频率,并与紧接在呈现之前的4分钟期间的频率(基础)进行比较。 为了确定社交相互作用期间的多巴胺释放,计算包含相互作用周期的80-s期间的瞬变频率,并与紧接在相互作用之前的4 min期间的频率(基础)进行比较。 通过将电流(nA)转换为浓度(μM)来计算每个多巴胺释放事件的最大浓度 体外 电极校准(Logman等人,2000).

行为评分

行为反应的刺激演示(从呈现的开始到2 S上的呈现以下)从视频被评为上0的规模 - 3(0,无运动; 1,嗅/头部运动; 2,定向运动/惊吓; 3,运动)。 社交互动被评分为以下针对另一只老鼠的行为的总体持续时间:梳理,嗅探,追求,生殖器检查,攀爬/攀爬。 在将伴侣大鼠插入腔室后,在声音衰减室门关闭后立即对45中发生的社会行为进行试验评分; 选择这个时间跨度是为了避免打开和关闭室门的任何混淆影响。 在相同的45-s期间,通过象限交叉也对非社会运动活动的持续时间进行试验评分。

统计分析

通过使用非参数多变量回归分析(具有泊松分布的基因模式程序,重复测量和Wald成对比较; SAS,SAS Institute Inc.,Research Triangle Park,NC)计算组间和实验条件下的多巴胺瞬时频率的统计分析。 使用具有伽马分布的类似回归分析计算组和实验时期之间的多巴胺瞬变幅度和信噪比的变化。 通过使用重复测量2方式ANOVA或通过使用配对t检验(GraphPad Prism,GraphPad Software Inc.,La Jolla,CA)在组内比较组间的行为测量。

成果

十二只青少年和十只成年大鼠用于该研究。 由于手术困难或伏安法期间未包括三只青春期大鼠,并且由于不正确的电极放置而未包括一只成年大鼠。 此外,一名青少年的社交互动数据由于伏安困难而被丢弃,这些困难并未影响其他刺激表现。 最终的n是9青少年和9成人用于刺激呈现,8青少年和9成人用于社交互动。

多巴胺在基线时的瞬变

NAc核心中的青少年和成年大鼠之间的基因多巴胺瞬变率是重叠的。 当在所有基线样品(未发生刺激呈现或大鼠相互作用的文件)中确定瞬时频率时,青春期大鼠表现出1.5±0.4瞬变/分钟,成人表现出2.5±0.6。 然而,如先前在成熟大鼠中报道的,在每组内是一系列瞬时频率(Robinson等,2009; Robinson和Wightman,2007; Wightman等人,2007):在青少年中,基础频率范围为每分钟0.2-4.0瞬变,而在成人中,范围是每分钟0-5.0瞬变。 重要的是,电刺激释放显示在伏安记录位点存在功能性多巴胺末端,即使基础多巴胺瞬变不存在或不常见。

多巴胺在出现意外刺激时会发生瞬变

接下来,我们研究了多巴胺瞬变是否更可能发生在青春期大鼠的意外情况下。 图1A 表明刺激的简短介绍使成年大鼠的多巴胺瞬变频率比基线水平增加了50%(成年基线与刺激的瓦尔德对比,p <0.05),重复了以前的工作(Robinson和Wightman,2004)。 相反,在青春期大鼠中,多巴胺释放事件的速率没有显着变化(青春期基线与刺激的瓦尔德对比,p> 0.86)。 在各组之间进行比较时,基线率没有差异(青春期与成年基线的瓦尔德对比,p> 0.19),而成年大鼠在刺激过程中的发生率更高(青春期与成年刺激的瓦尔德对比,p <0.05)。 成年大鼠更有可能将多巴胺释放锁定在刺激上:8/9只成年大鼠对至少一种刺激表现出多巴胺释放,而6/9青少年表现出多巴胺释放。 此外,表现出时间锁定的多巴胺瞬态的成年大鼠在3.8±0.4刺激(中位数4)时表现出这种现象,而表现出时间锁定的瞬变的青少年在2.3±0.4刺激(中位数2)时表现出这种现象。

图1

多巴胺在出现意外刺激期间在青春期和成年大鼠中释放事件。 (A)在青春期大鼠中,多巴胺的瞬时频率在刺激呈现期间不会从基础速率改变。 相反,多巴胺的频率 ...

我们接下来确定在刺激呈现期间发生的瞬变是否大于基线期间的瞬变。 图1B 显示了多巴胺瞬态最大浓度的分布。 回归分析显示,青春期和成年大鼠的振幅没有差异(Wald对比,所有p值均> 0.05)。 在青春期大鼠中,刺激表现期间的最大瞬态浓度与基线期间无明显差异。 在成年大鼠中,多巴胺浓度在刺激过程中略高,向右移动已达到统计学显着性(成年基线与刺激的瓦尔德对比,p <0.06)。 多巴胺瞬态的中值和平均浓度在 表1.

表1

青少年和成年大鼠伏核核心中多巴胺释放事件的最大浓度。

虽然组数据表明多巴胺释放事件更可能发生在成人与青春期大鼠的意外刺激呈现中,但个别情节说明了刺激之间以及组内的差异。 图1C 表示刺激呈现期间多巴胺瞬变频率的变化与刺激前基线的4-min的变化。 在成人中,刺激的效果在于增加多巴胺的瞬时率; 它们的排名从最高到最低有效如下:多巴胺瞬变发生在椰子气味的基础速率的208%; 184%的音调; 柠檬气味的161%; 142%处于白噪声; 和91%点亮了。 在青春期大鼠中,刺激总是不太有效地触发多巴胺瞬变; 它们的排名从最高效率到最低效率如下:多巴胺瞬变发生在基调率的158%处; 柠檬气味的127%; 椰子气味的123%; 84%处于白噪声; 和23%点亮了。

然而, 图1C 表明在每个年龄组内对特定刺激发射多巴胺反应的明显个体差异。 为了确定这种神经化学变异是否与行为变异性相关,我们对每只大鼠进行与刺激呈现相关的运动评分,如 表2 (由于视频记录的部分丢失,一只成年大鼠被排除在分析之外)。 然后,我们使用Spearman非参数相关性来比较每个年龄段内行为和多巴胺能对刺激的反应。 我们发现在任何刺激下,无论哪个年龄组的多巴胺瞬变频率均与行为激活无关,无论该刺激是单独分析还是作为一个组进行分析(数据均未显示,所有p值> 0.05),表明该行为与刺激的神经化学反应没有直接关系。 此外,没有在时间上与刺激表现呈锁定状态的多巴胺瞬变的大鼠的行为评分与确实表现出多巴胺瞬变的大鼠的行为评分完全重叠。 然而,不同年龄组之间行为反应的比较显示,与成年大鼠相比,青少年作为一组在意外刺激表现下的运动明显更少(Mann-Whitney检验,p <3)。

表2

青少年和成年大鼠在出现意外刺激时的行为评分(0 =无运动; 1 =嗅探/头部运动; 2 =定向运动/惊吓; 3 =运动)。

在社交互动中多巴胺瞬变

接下来,我们测量了与另一只雄性大鼠60 s相互作用期间的多巴胺释放。 与非社会刺激的表现相反,在青春期和成年大鼠中,回归分析确定在与另一只老鼠的第一次互动中,多巴胺瞬态从基线显着增加。 平均瞬态率比基线增加3倍,在青春期大鼠中从1.0±0.3到3.0±0.9瞬态/分钟(青春期基线与交互作用的沃尔德对比,p <0.05),在2.0年从0.5±7.3到1.3±0.001成人(成人基线与互动的瓦尔德对比,p <0.32)。 十分钟后,在与同一只老鼠的第二次互动中测量了多巴胺的释放。 在成年人中,多巴胺瞬变率的增加不再显着(p> 1.8); 尽管平均瞬变率从0.5±3.7瞬变/分钟增加到1.3±0.8瞬变/分钟,但这种变化在大鼠之间变化更大。 相比之下,青少年在第二次出现时的多巴胺瞬变增加与第一次出现时相同,从0.2±3.1到0.9±0.01瞬变/分钟(p <XNUMX)。 组和情节中的单个大鼠数据显示在 图2A.

图2

在与大小匹配的大鼠短暂相互作用期间,多巴胺在青少年和成年大鼠中释放事件。 (A)在与另一只大鼠(“大鼠”)的第一次相互作用期间,青少年和成年大鼠的多巴胺瞬变更频繁。 ...

我们研究了在第一次和第二次相互作用期间行为的差异是否可以解释在第二次相互作用期间成年大鼠中多巴胺释放的增加不足。 表3 显示了在互动的45秒内花费在社交调查和运动上的时间。 在这个实验室(21×21 cm的地面空间)中,青春期大鼠在活跃的社交互动上花费的时间更少(两向重复测量方差分析:组的主要影响,p <2),而在运动上则花费了更多时间(两向重复测量措施方差分析:组的主要作用,p <0.05)比成年大鼠好。 但是,我们观察到青春期大鼠有更多的空间彼此分开,而较大的成年大鼠更可能在身体上接近。 因此,关键比较是配对的t检验,以比较在第一和第二互动期间的组内行为。 这些分析表明,在任何年龄组中,第一和第二互动期间之间没有行为差异(所有p值均> 2)。 此外,在交互作用期间,多巴胺瞬态的绝对频率或从基线开始增加的频率均与社交互动或运动无关(数据未显示,所有p值均> 0.05)。

表3

在与另一只老鼠互动期间花在社会调查和运动上的时间。

将与另一只大鼠相互作用期间的多巴胺瞬变的最大浓度与基线期间的浓度进行比较。 对于该分析,汇集来自两个交互事件的数据以增加统计功效。 图2B 结果表明,在同种相互作用过程中,青少年和成年大鼠的多巴胺瞬时振幅分布向较大的释放事件转移; 平均和中位幅度列于 表1。 因为社交互动会在伏安信号中产生与运动相关的噪音,所以我们还研究了噪音水平,发现在成年和青春期大鼠互动期间,噪音水平确实更高(基线与互动的瓦尔德对比,每组p <0.05 )。 不过,各组之间的信噪比没有差异(表1:Wald对比,所有p值均大于0.05),表明噪声问题并未助长青春期和成年大鼠之间的差异。

所有录音都是在NAc的核心内制作的,如图所示 图3.

图3

核多巴胺能记录位于青春期和成年大鼠的核心内,显示在1.2的代表性冠状切片和前囟前的1.6 mm(改编自 Paxinos和Watson,1986).

讨论

多巴胺神经传递是动机行为的许多方面的关键,包括刺激显着性,奖励预测和行为促进。 由于青少年和成人之间的动机行为不同,本研究调查了早期青少年大鼠与成人相比的快速多巴胺释放事件。 我们报道,虽然两个年龄组的多巴胺瞬变基础率没有显着差异,但与成人相比,青少年大鼠对意外刺激的反应较少。 相反,在与另一只大鼠相互作用时,两个年龄组的多巴胺瞬变的频率和幅度均增加; 然而,在伴侣大鼠的第二次出现时,频率的变化习惯于成年人而不是青少年。 因此,在青春期大鼠与成人之间,刺激呈现时的快速多巴胺释放事件不同,并且这种生理差异可能与社交和非社会刺激的处理中的年龄依赖性差异相关。

NAc核心中多巴胺瞬变的频率和幅度在青春期早期(年龄29-30天)和成年期(年龄71-72天)之间是相似的。 这些发现与麻醉大鼠中多巴胺神经元的电生理记录一致。 多巴胺神经元的出汗率从出生到青春期中后期逐渐增加,然后在成年期下降(Pitts等人,1990; Tepper等人,1990; Lavin和Drucker-Colin,1991; Marinelli等人,2006; McCutcheon和Marinelli,2009),青春期中后期发生峰值活动。 确实, McCutcheon和Marinelli(2009) 据报道,本研究中青少年和成年早期的基础射击率相似,本文数据表明,神经元爆发的发生率也相似,多巴胺瞬变是由多巴胺神经元的爆发引起的(Suaud-Chagny等人,1992; Sombers等人,2009)。 值得注意的是,青少年大鼠表现出多巴胺瞬变基础频率的变化,范围从几乎没有自发瞬变的部位到每分钟几次的部位。 这一发现类似于成人报告的“热”和“冷”记录网站(Robinson等,2009; Robinson和Wightman,2007; Wightman等人,2007并且可能反映多巴胺神经元爆发率的变化(Hyland等,2002)。 与发育放电率一致,微透析研究报道,与青春期早期或成年期相比,青春期后期(45天龄)的多巴胺水平增加(Badanich等,2006; Philpot等,2009)。 因此,虽然我们的研究结果首次评估了青少年和成年大鼠之间多巴胺瞬变的基础速率,但在这个动态发育期需要更多的时间点,因为多巴胺瞬变在青春期中后期可能更为突出。

与我们之前的报告一致(Robinson和Wightman,2004),我们发现多巴胺瞬变的频率在成年雄性大鼠的刺激意外表现时增加,通常与刺激的初始呈现时间锁定。 在前一项研究中,我们提出了类似于此处使用的气味和听觉刺激; 在这两项研究中,这些刺激增加了NAc中基因率以上的多巴胺瞬变频率,这被解释为对动物刺激的潜在显着性的神经化学信号。 然而,在早期青少年大鼠的NAc核心中,成年人观察到的对于意外呈现的刺激的多巴胺瞬时频率的增加并不可靠,并且青少年作为一组显示出比成人更少的对刺激的行为反应。 虽然多巴胺能神经元的相位激活与特定运动运动无关,但是倾向于促进爆发射击和多巴胺瞬变的刺激类型通常会诱发行为激活(Nishino等,1987; Romo和Schultz,1990; Robinson等,2002)。 因此,本发现表明对这种新型刺激呈现的多巴胺能和行为反应的发育差异,这可能都是由于这些刺激对于青春期大鼠缺乏显着性。 重要的是,对刺激的行为反应减少不仅仅是移动能力的降低(可能是由于系绳或伏安的探头),因为青少年大鼠在社交互动中表现出运动和社会指导行为。 此外,当在每个年龄组的个体大鼠中进行分析时,行为反应与多巴胺对刺激的瞬变频率之间没有关联。 在本研究中发现的对意外的新型刺激的相对不敏感性与之前的发现形成对比,即青少年大鼠通常表现出比成人更高水平的新环境和新物体的探索(例如, 道格拉斯等人,2003; Stansfield和Kirstein,2006; Philpot和Wecker,2008据报道,在青春期中期(35 - 36天, Spear等人,1980)。 需要进一步的研究来确定行为激活和由本文所用的简短刺激呈现诱导的并发多巴胺释放事件之间的个体差异与对新环境的反应以及放置在先前研究中使用的熟悉环境中的静态新物体。

在青少年和成人组中,在与另一只大鼠短暂相互作用期间,NAc核心中多巴胺瞬变的频率和幅度都可靠地增加。 与我们之前的报告一致(Robinson等,2002),多巴胺能反应在成年大鼠第二次出现同种大鼠时适应。 相反,多巴胺瞬变的频率增加持续存在于青春期大鼠中。 这种习惯性的缺乏可能反映出青少年与成年大鼠之间社交互动相关的奖励增加(例如, 道格拉斯等人,2004)。 事实上,与青春期和成年后期相比,青春期早期的社交活动已达到峰值,这种效应在测试前几天被隔离饲养时放大了(Varlinskaya和Spear,2008年),正如本研究所做的那样。 有趣的是,两个年龄组的社会活动总量与一般运动的总量不同。 虽然之前的报告表明,在离散的社会交往试验期间,孤立的青少年大鼠比成年人表现出更多的社交行为和运动,这些影响在早期青少年中尤为明显(Varlinskaya和Spear,2008年),我们发现与我们的成年人相比,我们测试的早期青少年的运动更高,社交导向行为更低。 这可能是由于装置的大小:在21×21 cm处,较大的成年大鼠比较小的青春期大鼠更可能与同种伴侣非常接近,使得这些成年动物几乎不可避免地发生社交接触。 此外,在社交互动期间,只有受试的大鼠可能会影响其行为特征。 最后,与通常用于啮齿动物社交互动的较长交互期(60-270)相比,此处使用的短时间交互(600)仅捕获可能产生不同年龄相关的社交行为模式的初始交互。 (例如, Varlinskaya和Spear,2008年; Glenn等,2003).

当探头组件接触腔室壁或另一只大鼠时,社交互动可以引起与运动相关的电噪声,这可能导致在社交互动期间低估多巴胺瞬时频率。 重要的是,年龄组之间或第一和第二相互作用周期之间的信噪比水平没有差异,表明在第二次相互作用期间在青春期大鼠中观察到的多巴胺瞬时频率的持续增加不是与噪声相关的假象。 类似地,在每个年龄组的两次相互作用期间,研究和运动行为基本相同,因此行为差异也不能解释青少年和成年大鼠之间多巴胺能反应的适应性差异。 的确,在我们之前的研究中(Robinson等,2002),观察到成年大鼠在与伴侣大鼠的第二次相互作用期间表现出更强烈的社交指导行为,尽管发射更少的多巴胺瞬变,表明多巴胺瞬变不是促进伴侣指导行为所必需的。 如果多巴胺瞬变被解释为奖励预测的信号(Schultz和Dickinson,2000; 舒尔茨,2007; Roesch等,2010),成人多巴胺释放事件对重复伴侣表现的习惯可能反映了第二次表现的奖励减少或更大的可预测性,并且青少年大鼠中多巴胺释放的持续存在可能反映出与伴侣反复交互的增加的奖励或惊喜。

中脑边缘多巴胺系统参与食欲行为和奖励获取(评论,见 Depue和Iacono,1989; Panksepp,1998; Depue和Collins,1999; Ikemoto和Panksepp,1999; Schultz和Dickinson,2000; 舒尔茨,2007)。 由于这种多巴胺途径的几个方面在青春期经历了动态变化,因此对奖励的行为和神经化学反应以及可能很好地预测奖励的新刺激也是动态的(对于评论,见 钱伯斯等人,2003; 恩斯特等人,2009; Wahlstrom等,2010b; Wahlstrom等,2010a)。 我们发现多巴胺能对社会交往的反应并未适应早期青少年大鼠,这与许多研究结果一致,这些研究记录了青春期对奖励的敏感度,包括社会和药物奖励(供审查和参考,见 Doremus-Fitzwater等,2010; Spear和Varlinskaya,2010)。 新的刺激同样是显着的,可能会触发多巴胺释放和行为促进,因为它们可以预测奖励或威胁; 然而,我们没有观察到增加的多巴胺释放以简要呈现早期青春期大鼠的新刺激。 因此,本研究可能在发育期间(青春期早期)对多巴胺的释放进行了抽样,在此期间社会奖励敏感性是最佳的,但对新颖性的反应则不然。 这种解释导致了进一步研究的几种途径,包括在青春期的更多时间点检查多巴胺释放到新的和社会刺激。 我们还计划在明确的线索奖励学习(例如,巴甫洛夫条件反射)期间研究多巴胺释放,以确定本文中使用的刺激呈现类型(例如光或气味)是否可以在青少年大鼠预测奖励时引起多巴胺能反应(Day等,2007; Roesch等,2007).

总之,快速多巴胺释放事件或多巴胺瞬变在青春期早期与成年期差异表达。 虽然在基线时瞬态的速率和浓度相似,但我们观察到与成人相比,青少年大鼠通过意外的非社会刺激和社会刺激更持久的激活对多巴胺释放的激活较少。 多巴胺释放事件的这些差异可能导致对线索和奖励的敏感性的发展差异,特别是社会奖励。 通过评估青春期的更多时间点以及在明确的奖励相关学习期间监测多巴胺释放来建立这些发现将是有价值的。

致谢

感谢Thomas Guillot III博士对神经解剖学坐标的帮助,感谢Rachel Hay和Sebastian Cerdena进行行为评分,感谢Vahid Sanii进行电极校准,感谢UNC Odum社会科学研究所的Chris Wiesen提供统计专业知识。 这项工作由美国国立卫生研究院(R01DA019071至LPS)和北卡罗来纳大学鲍尔斯酒精研究中心资助。

缩略语

[DA]最大
多巴胺的最大浓度
伏隔核
伏隔核

參考資料

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