你的皮质如何成长? (2011)

J Neurosci。 作者手稿; 可在PMC Nov 11,2011中找到。
以最终编辑形式发布为:
PMCID:PMC3157294
NIHMSID:NIHMS297379
Armin Raznahan,MD博士,1,2 菲利普肖,MD博士,1 弗朗索瓦·拉隆德,博士,1 迈克斯托克曼,1 Gregory L Wallace,博士,1 德德格林斯坦,博士,1 丽芙克拉森,博士,1 Nitin Gogtay,MD,1杰伊N吉德医师1
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抽象

了解人类皮质成熟是发育神经科学的核心目标。 这一目标的重大进展来自最近的两个方面 被检体内 结构磁共振成像(sMRI)研究:(i)纵向研究设计揭示了性别,认知能力和疾病等因素往往更好地与 速度 解剖学变化而不是任何一个时间点的解剖变化;(ii)新的“基于表面的形态学”(SBM)方法的大量横截面应用表明,传统上对皮质体积(CV)的关注如何掩盖不了有关CV在进化上和遗传上两个不同的决定因素的信息-皮质厚度(CT)和表面积(SA)。 在这里,我们首次结合了这两种策略,并将SBM应用于1,250位647至3岁健康个体的30多个纵向采集的脑部扫描中,我们对皮层发育进行了解构,以揭示不同的解剖变化轨迹被“隐藏”在其中,并形成CV成熟的曲线模式。 CV的发育变化通过CT和SA的性二态性和年龄依赖性变化而出现。 而且,SA变化本身实际上反映了暴露的皮质“凸包”区域(CHA)中与大脑大小相关的变化与皮质回旋程度的变化之间的复杂相互作用,皮质变化的程度又随年龄和性别而变化。 了解这些发育分离,并进一步指定它们的时间和性别偏向,为基础和临床神经科学提供了有效的新研究目标。

介绍

自从问世以来 被检体内 结构神经影像学,皮层的解剖学受到特别严密的审查,皮质体积(CV)是感兴趣的主要形态指数。 最初,横断面研究建立了CV与年龄,性别,认知能力和疾病等因素之间的稳固关系(Mechelli等人,2005)。 然后,能够直接测量解剖学变化的纵向研究表明(i)正常的CV发展遵循曲线“倒U”轨迹(Giedd等人,1999)和(ii)在这种情况下,任何一个时间点的CV变化通常是脑成熟,性别二态性和病理学的较差标记,而不是CV随时间变化的变化(Giedd和Rapoport,2010)。 然而,除了这些进展之外,还有几个证据表明,CV很大程度上是皮质解剖学的“复合”测量,它整合了(并因此可能模糊信息)大脑的几种生物学上不同的形态特征。

皮质的体积由皮质片材的两个不同尺寸决定–表面积(SA)和皮质厚度(CT)。 表面积又由裸露的皮质表面区域或“凸包区域”(CHA)以及隐藏在龈沟中的皮质区域组成。 硫化度可以通过计算“回旋指数”(GI)来量化-总SA与CHA(Van Essen和Drury,1997)。 像简历(Schmitt等人,2007)和CV变化(Brans等,2008),这些不同的神经解剖学表型,共同决定CV,都是高度遗传的(Panizzon等,2009; 罗杰斯等人,2010)。 然而,CV的不同决定因素捕获不同的进化(Rakic,1995),遗传(Panizzon等,2009; Raznahan等,2010b)和细胞(Chenn和Walsh,2002)单个CV度量中的所有过程都被混合在一起。 例如,疾病状态(Raznahan等,2010a),常见的遗传变异(Joyner等,2009)和环境修改(Park HJ,2009)对于不同的CV子组件都可以产生不同的结果。

尽管CHA,GI,SA和CT各自携带独特的生物信息,但只有纵向研究过CT(Shaw等人,2008)。 结果,很少有人知道CHA,GI,SA和CT的变化如何随时间相互作用以形成典型的CV发展(Giedd等人,1999),或由性别或疾病状况定义的群体之间的CV发展差异(Giedd和Rapoport,2010)。 分裂CV发展的横断面尝试产生了不一致的结果(Salat等,2004; Ostby等,2009).

如果CT和SA的变化(以及SA – CHA和GI中的变化)对CV变化的贡献因发育阶段和性别而异,那么对CV变化进行分拆就成为更好地了解健康中皮质发育的生物学基础的关键步骤和疾病(Geschwind和Konopka,2009)。 因此,我们使用已知最大的典型大脑发育纵向数据库来表征定义CV的不同脑特性的参考成熟轨迹,并确定这些大脑属性的变化是否会随着年龄和性别的变化而对CV产生影响。

材料和方法

我们包括1274磁共振成像脑部扫描,取自647健康女性(319人/ 607扫描)和男性(328人/ 667扫描)年龄3和30年[参与者的特征总结如下 表1]。 所有sMRI扫描都是具有连续1 mm轴向切片和1.5mm冠状切片的T-2.0加权图像,其在相同的1.5-T General Electric(Milwaukee,WI)Signa扫描仪上使用3D损坏的梯度回忆序列获得。 每次扫描都使用经过充分验证的全自动MRI分析技术进行处理(Im等人,2008)估计总CV,并创建复杂皮质片的3维重建,从中得出四个度量; 表示皮质表面上大约80,0000点(顶点)的CT; 总SA; 总CHA; 和GI。

表1 

参与者特征

我们采用混合模型(Pinheiro和DM,2000)来估算年龄,性别以及这些术语之间的相互作用对每种度量的固定影响。 在家庭内部和个人对观察的依赖中建模的嵌套随机效应术语。 因此,(以年龄的立方CT增长为例),第i个家庭的第j个个人的第k个时间点的CT建模为:

CTIJK =截距+ di +dij1(性别)+ß2(年龄)+ß3(年龄2)+ß4(年龄3)ß5(性别*年龄)+ß6(性别年龄*2)+ß7(性别年龄*3)+ eIJK

对于每个感兴趣的形态测量指数,首先使用F检验来确定立方,二次或线性生长模型是否最适合数据。 然后,使用似然比检验来确定包含年龄项和性别之间的相互作用的模型是否预测了与仅包括年龄项和性别的主要影响的简单模型(即,如果增长)相比,在感兴趣的度量中显着更多的方差。用于感兴趣度量的曲线“形状”在男性和女性之间显着不同)。 每当在生长轨迹的形状中未发现显着的性别差异时,使用第二似然比检验来确定包括年龄和性别主效应的模型是否预测与感兴趣的度量相比显着更多的方差。模型包括单独的年龄项(即,如果兴趣度量,男性和女性之间的生长曲线“身高”显着不同)。 所有模型都使用“以平均为中心”的年龄项来运行,因此性别系数系数将指平均年龄(13.11年)的性别主要影响,而不是零年龄。 对于遵循非线性发育轨迹的那些形态测量指数,通过求解使用混合建模为该形态测量指数定义的生长轨迹方程的一阶导数来确定“峰值年龄”。

为了量化CT和SA变化对CV变化的相对贡献,以及GI和CHA变化对SA变化的相对贡献 - 我们将每个测量的增长轨迹转换为年度百分比变化轨迹。 如果将皮质视为片状,则CV是CT和SA的产物。 鉴于此,CV变化百分比是CT和SA的百分比变化的总和。 同样,鉴于SA是CHA和GI的产物,SA变化百分比是CHA和GI的百分比变化的总和。 可以利用这些关系来量化CT,SA,CHA和GI变化对CV变化的相对贡献。

成果

通过首先绘制男性和女性的CV随年龄的变化[Fig1],我们在较小的样本中复制了我们早期的研究结果(Lenroot等,2007)那; CV遵循倒U型立方轨迹(F2,629 = 64.7,p <0.0001)在儿童晚期/青春期达到峰值,然后随着速度的降低而降低,然后稳定在3rd 十年的生命男性的绝对CV大于女性(t = 14,p <0.00005); CV轨迹和CV轨迹是两性性的[似然比(LR)= 18,p = 0.0002],男性(9.3岁)的峰值比女性(8岁)的峰值晚。 CV的两个决定因素– CT和SA –都遵循U型立方轨迹(F2,629= 12.8,p <0.0001和F2,629= 66.8,分别为p <0.0001),在两个性别中CT的峰值均早于SA的峰值。 SA的轨迹形状和成年高峰年龄是两性的(轨迹差异:LR = 32.9,p <0.0001 /峰值= 9.7岁男性,女性8.1岁),而不是CT(LR = 0.45,p = 0.8 /高峰=男性8.6岁,女性8.4岁)。 SA的两个决定因素– CHA和GI –都遵循倒U立方轨迹[CHA(F2,629= 26.2,p <0.0001),胃肠(F2,629= 28.9,p <0.0001)]。 对于CHA(LR = 27.4,p <0.0001)和GI(LR = 11.1,p = 0.01)而言,轨迹形状都是两性的。 凸壳面积从3岁开始就强劲增长,但男性(15.2岁)晚于女性(11.8岁)达到顶峰。 相反,在两个性别中,GI峰值出现在我们年龄范围的下限,此后稳步下降。 男性的CHA(t = 15.7,p <0.00005)和GI(t = 4.8,p <0.00005)均大于女性。 在研究的年龄范围内,男性和女性的估计群体平均轨迹在CV,CT,SA,CHA或GI方面不相交。

图1 

皮质体积的发育轨迹及其雄性和雌性的每个子成分

为了更好地说明CT和SA对CV变化的贡献,以及CHA和GI对SA变化的贡献,我们绘制了这些测量中每一项的年度百分比变化与年龄的关系[图2]. 图2a 研究表明,虽然儿童时期的快速CV扩张同样受到女性CT和SA变化的驱动,但男性的CV变化约为2 / 3。 此外,在整个研究的年龄范围内,CV变化的性别差异是由于性别差异导致SA而不是CT如何随年龄变化。 由于CT成熟的节奏在两性之间差异很小,因此男性SA增加更快且更持久(随后SA损失减慢),转化为相对于女性的延迟CV峰值(随后CV减慢更慢)。 图2b 表明在SA成熟过程中推动这种性别差异的因素随年龄而变化。 儿童时期SA扩张速度的性别差异同样归因于CHA和GI成熟的性别差异,但随着时间的推移,GI成熟的性别差异成为SA变化中性别差异的较小组成部分。 因此,超过年龄12.9年(当男性和女性的GI变化轨迹收敛时),SA变化的性别差异几乎完全由CHA解释。 然而,在两性中,CHA损失占青少年SA晚期损失的一小部分,而不是GI的减少。

图2 

a)男性和女性的皮质体积(CV),厚度(CT)和表面积(SA)的年龄变化百分比: CT和SA对儿童CV增加的相对贡献是性二态的。 数量上的性别差异随着变化而变化 ...

讨论

我们的研究首次表明,CV的成熟变化和性别二态性是通过皮质解剖学的几个不同方面的复杂相互作用而产生的。 “并非所有的CV变化都是平等的”,因为CV变化由CT,CHA和GI的变化组成,取决于所考虑的性别和发育阶段。 了解这些分离可以缩小对寻找皮质发育的规范性和病理性变异的基因和环境因素的研究。 例如,健康人的性别二态性大脑解剖学研究最近才开始从体积测量的横断面比较开始,更多地关注体积大脑成熟速度的性别差异(Lenroot等,2007)。 我们现在表明,CV成熟动力学中的性别二态性本身就是CHA发育性别差异的一个新兴特性(随桡动脉大脑尺寸而变化),而不是皮质折叠程度(由GI指数)或CT。 具体而言,CV随年龄变化的性别差异很大程度上取决于男性CHA的延迟峰值和随后的下降速度与女性相比。 此外,由于我们未能在整体平均CT变化的速度中发现显着的性别差异,我们的研究表明,其他非皮质的桡动脉大小决定因素必须成为性别二态性CHA和CV发展的基础。 因此,解决CV变化速度中性别差异的关键后续步骤将是(i)纵向研究皮质地幔下面的组织质量的径向尺寸如何随年龄而变化,以及(ii)然后确定性别差异如何这种桡骨成熟起因于脑白质,皮质下灰质和脑脊液体积的发育变化。

我们的研究结果对未来非典型脑发育研究也有重要意义。 例如,已经确定男性患儿童自闭症的风险高于女性,并且儿童早期疾病的出现与CV过度生长密切相关(Raznahan和Bolton,2008)。 我们对CV成熟的分离现在显示ASD表型的这两个核心方面如何同时通过新的(但可测试的)假设来解释,即ASD风险因子通过使SA(而不是CT)成熟脱轨来起作用。 图2a 说明为什么异常的SA成熟预期会对儿童早期的CV发育以及男性而非女性的CV发展产生最大的影响。 这些见解代表了自闭症等高遗传性神经发育条件的生物学研究中急需的线索,因为已知CT和SA的遗传影响在很大程度上是非重叠的(Panizzon等,2009),并通过已建立的发育障碍风险基因中的等位基因变异进行差异改变(Joyner等,2009)。 我们的研究结果也提供了迄今为止最有力的证据,即鉴定疾病状态中不同CV组分的分离改变可能有助于“约会”发育侮辱。 例如,因为我们发现在幼儿期间或之前达到了峰值GI(这与其他灵长类动物的子宫内研究一致(Kochunov等,2010)),皮质gyrification的变化作为这个关键的早期发育窗口的潜在有用标记出现。

我们提出的调查结果应根据某些警告加以考虑。 首先,在参与者招募期间应用排除标准(详见(Giedd等人,1996))限制潜在的混杂因素,如精神疾病或发育障碍的个人或家族史。 增强我们的大纵向样本的内部有效性所带来的好处必须与无意选择偏倚的潜在缺点相平衡,这些偏倚也可能与大脑发育的差异(例如IQ)相关。 其次,虽然我们的研究是第一个同时纵向描述几个不同的CV决定因素的发育轨迹的研究,但是我们无法检查特定的遗传和环境差异如何在发育时间内起作用和相互作用以产生所描述的每个解剖轨迹。 第三,为了解决我们关于CT,CHA和GI的变化如何促成CV变化的问题,必须将这些不同测量中的每一个的绝对解剖学变化的估计值转换为百分比变化的通用且可比较的度量。 然而,绝对变化可能是比百分比变化更合适的表型,以解决关于脑解剖学中的发育变化的不同问题。 第四,在我们的研究中检查的许多CV子组件原则上可以进一步分级(例如,不同皮层中的厚度变化有助于CT,沟槽深度与沟长度的变化作为GI的贡献者),这将是一个重要的焦点随着sMRI获取和处理的方法继续推进,未来的工作。

尽管存在这些局限性,但我们的研究首次表明,生理上不同的CV决定因素如何随着性别和发育阶段的变化而显着改变CV变化。 了解这些分离可以更有效地询问有关皮质成熟的原因和后果的未来问题。

致谢

这项研究是由美国国立卫生研究院,国立卫生研究院壁内研究所和英国医学研究理事会临床研究培训奖学金(作者AR – G0701370)资助的。 作者要感谢参加这项研究的参与者。

脚注

 

没有利益冲突要宣告

參考資料

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