青春期的激励系统:对药物滥用和其他冒险行为的年龄差异可能产生的影响(2010)

脑认知。 2月2010日; 72(1):114 23。 epub的9月2009 0 16。
 

来源

宾厄姆顿大学心理学系发展与行为神经科学中心,宾夕法尼亚州宾厄姆顿,13902-6000,美国。

抽象

青春期是一个进化上保守的发育阶段,其特征是在哺乳动物物种中广泛存在的激素,生理,神经和行为改变。 例如,青少年老鼠,与其人类对应物一样,在同伴指导的社交互动,冒险/寻求新奇以及相对于成年人的吸毒和酗酒方面表现出升级,以及与动机和奖励相关的大脑区域的显着变化。 在回顾了这些主题后,本文讨论了条件性偏好和厌恶数据,显示青少年比成人更敏感,对各种药物和自然刺激的积极奖励特性,而对这些刺激的厌恶特性不太敏感。 旨在使用自然奖励解析奖励相关处理的特定组成部分的其他实验产生了更多混合的发现,其中有关青春期时强烈的阳性特征敏感性的报告与在这个年龄显示出较少的正面享乐效果和减少的激励显着性的研究形成对比。 将讨论这些研究结果对青少年滥用药物的影响。

关键词: 青春期,动物模型,动机,奖励,吸毒

青春期是身体快速变化的时期,有时候情绪和行为也会发生显着变化。 虽然青春期有时被认为是人类发展的一个独特阶段,但所有哺乳动物物种的发育生物都经历了从依赖到独立的类似过渡。 事实上,人类青少年及其他物种的同龄人在激素变化,行为特征和大脑转化方面有许多相似之处(Spear,2000),包括奖励相关电路的改动(安永会计师事务所,2008年),表明这些青少年典型特征可能部分反映了硬连线,进化雕刻系统。

青少年特有的行为变化,包括与同龄人的互动增加以及冒险,感觉和/或新奇寻求的增加在各种物种中都很明显,并且似乎已经部分地通过提供搜寻新地区的动力来促进移民,性伴侣和新的食物来源(Spear,2000, 2007a)。 在某种程度上,共同的进化压力导致许多物种的青少年表现出某些共同的行为属性,这些行为共性可能反映出类似的潜在生物基质,大脑区域在青春期经历特别明显的变化,高度保守。 在进化上古老的大脑激励系统和奖励相关的神经电路中的青春期的改变可能在青少年典型的行为特征的表达中起到特别关键的作用。

虽然人类青春期的丰富复杂性最多只能在实验室动物中进行部分模拟,但调节快乐和奖励动机行为的神经区域在人类和其他哺乳动物物种之间具有相当大的相似性(贝里奇和克林格尔巴赫,2008年)。 这些相似性为使用动物模型探索奖赏相关行为提供了合理的面部和结构有效性,包括青春期的药物和酒精使用。

一,青春期奖励相关行为

青少年在与环境中有意义的刺激作出反应和互动的方式上,往往与年轻或年长的人显着不同。 这种青少年典型的特征包括与同伴互动的显着升高,新奇寻求/冒险和完成行为(Spear,2000, 2007a)。 在青少年期间,与同伴的互动变得尤为重要,这些互动开始对决策和行为产生比成年人更大的影响(加德纳和斯坦伯格,2005年; Grosbras等,2007; Steinberg,2005)。 在青春期,人类花在与同龄人交往上的时间比任何其他发育时期都多(哈特与史蒂文斯(1997)),这些关系为青少年提供了重要的积极体验来源(布朗,2004; LaGreca等,2001, 斯坦伯格和莫里斯,2001年)。 同样,在从出生后天数(P)28到42的年龄间隔期间,已将其保守定义为大鼠的青春期(供审查参见 Spear,2000),大鼠表现出比年轻和年长的动物更高的社交活动水平。 这些高水平的社会互动特别是青春期的游戏斗争,而社会调查则主导了成人中较为温和的社交互动(见 Vanderschuren等,1997 供参考和审查; Varlinskaya和Spear,2002年, 2008)。 青少年不仅比成年人更多地参与社交互动,而且他们发现这些社交互动非常有益(道格拉斯等人,2004).

寻求冒险和寻求新奇的增加是青春期其他相对保守的行为特征。 儿童期和青春期之间的冒险行为显着增加,青少年参与冒险活动的风险高于成年人(Steinberg,2008)。 人类青少年冒险行为的增加与体验多种新的强烈刺激以获得潜在奖励的动机有关(Arnett,1994; Trimpop等,1999; Steinberg,2005)。 这种寻求新体验的动机,即新奇寻求行为,已被确定为当前和未来吸毒,多种药物使用和后期滥用的重要因素(希特纳与斯威克特,2006年; Kelly等,2006).

与许多实验范例中较成熟的对应物相比,青少年啮齿动物也已经证实了增强的新奇性反应(Adriani等,1998; 阿德里亚尼和拉维奥拉,2000年; Beluzzi等,2004; Caster等,2007; 柯林斯和伊泽瓦瑟,2004年; 道格拉斯等人,2003; Philpot&Wecker,2008年; 矛与煞车(Spear&Brake),1983年; 斯坦斯菲尔德和柯斯坦,2006年,还看 曹等人,2007; Caster等,2005)。 鉴于青春期是获得远离父母生存的新技能的时期,增强的新奇寻求可能因其在这一发展时期的适应性价值而在进化上得到保护,有助于探索新领域并提供寻找新食物来源的机会,水和伙伴(Spear,2000).

社会因素在人类青少年以及其他物种的青少年对新奇事物的反应中起着重要作用。 在人类中,社会整合,同伴偏差和社会支持会影响青春期的寻求新奇和冒险(Martin等人,1995),与青少年相比,青少年的风险承担和风险决策的同伴效应更强(加德纳和斯坦伯格,2005年)。 奖励的啮齿动物研究中,青少年特定(和性别特定)方式的社会剥夺也影响了新奇的奖励属性(道格拉斯等人,2003).

在青春期,至少一些实验性使用酒精和其他药物也很常见,这种用法可能反映了冒险行为的一个例子。 例如,在2007的监测未来研究中,大约有50%的高中毕业生报告在其一生中使用过非法药物(Johnston等,2008)。 在青少年中频繁和过度使用酒精尤为普遍,25th评分人员中约有12%报告过去一个月内发生的狂饮事件。 重要的是,青春期的药物和酒精使用已被证明与成年期药物和酒精问题的发生率增加有关(DeWit等,2000; Grant等人,2001)。 同样,使用大鼠青春期的简单动物模型,我们已经证明青少年饮用2-3倍于成人的乙醇(Brunell&Spear,2005年: Doremus等,2005, Vetter等,2007),部分原因是由于它们对乙醇的某些不利和致残作用不敏感(见 Spear和Varlinskaya,2005年 供参考和审查)。 青春期典型的行为特征可能部分导致药物和酒精的使用,伴随着同伴的压力(西格尔与斯图尔特(1996))和更轻松的社交互动的愿望(Smith等人,1995)在这个发育期间,人类青少年可能有助于饮酒。 青少年啮齿动物也表现出乙醇与社会行为之间的独特关系,青少年在中等剂量乙醇,乙醇诱导的社会促进之后,社会互动中呈现出强烈增长,这在成人中是不可见的(Varlinskaya和Spear,2002年, 2006, 2007).

总之,这些研究结果表明,在大鼠青春期的简单动物模型中观察到的许多基本的奖赏相关行为与人类青少年中看到的相似。 青春期的这些强有力的动机行为可能部分地反映了在进化上保守的大脑区域中的发育转变,这些区域调节了动机和奖励过程,这是我们现在转向的主题。

II。 励志和奖励制度的神经生物学

相对古老的大脑区域调节欲望,寻找,定位和享受食物,新奇和社会刺激等自然奖励的基本的,依赖于生存的活动。 这些奖励系统也被酒精和其他用于奖励效果的药物激活,可能是异常的,反复暴露于这种“超常”的药物刺激,有助于药物依赖的发展。 这种与奖赏相关的神经电路的核心要素长期以来一直归因于伏隔核(NAc)和从中脑腹侧被盖区(VTA)的DA细胞体接收的多巴胺(DA)输入。 奖励回路的其他关键组成部分包括来自VTA的DA投射的其他前脑靶标,包括杏仁核,海马和前额皮质(PFC),以及背侧纹状体和它从中脑黑质中的DA细胞体接收的输入( SN)(即黑质 - 纹状体DA系统),这些中脑边缘和中皮质脑区紧密相连(例如,见 Berridge,2004).

实验室动物的病变研究表明,对自然奖励和药物的动机导向行为可以划分为多种心理成分,每个成分都有复杂的,有时是重叠的,不完全理解的神经表征(例如, 百特与默里,2002年; Cardinal等,2002)。 然而,关于如何解析与奖赏相关的过程的细微差别,特定神经成分在这些可分离过程中的作用,以及在成瘾发展过程中成为功能失调的成分的识别,仍存在争议(例如,见 Berridge,2007)。 例如,一个有影响力的理论认为DA对前脑的预测对于调节奖励的快感影响至关重要,反复使用药物诱导低DA状态,导致对自然和药物奖励的敏感性降低,从而促进药物升高。用来对抗这种不足(例如, Volkow等人,2007)。 这个假设与另一个突出的观点截然不同,这些观点认为这些DA预测对激励显着性的归因至关重要,因此也是激励驱动对奖励相关刺激的归因; 该理论认为,重复使用药物会增加DA的敏感性,从而增加“缺乏”行为或药物渴望(罗宾逊和贝里奇,2003年)。 根据这一观点,DA对于对有益刺激进行的享乐,情感反应(即“喜欢”反应)进行调解并不重要。 相反,这种“喜欢”反应由其他神经化学系统协调,在NAc和腹侧苍白球部分内的各种小的阿片类药物和大麻素敏感的“热点”正阳性效应(史密斯与贝里奇,2005年).

其他人则关注中脑边缘DA投影在学习奖励的电路中的重要性,引用研究表明DA对于“加盖”奖励学习或检测奖励预测中的错误至关重要,最终的DA版本用作“教学信号“当没有收到预测奖励时进行新学习(见 Hollerman等,2000; Berridge,2007,供审查和参考)。 这种基于奖励的学习被认为涉及神经电路,其包括来自纹状体的腹侧部分(即NAc)和来自背侧纹状体(例如,黑质纹状体DA系统)的传入和传出物(Meredith等,2008),与杏仁核,海马和额叶皮层区域(例如,见 贝里奇和克林格尔巴赫,2008年).

III。 青少年大脑在动机和奖励系统中的转变

鉴于关于前脑奖励系统的不同组成部分如何在功能上组织成系统的争议,这些系统用于将享乐价值,激励显着性,学习和相对动机意义归因于成年人的奖励相关刺激,所以更不应该出乎意料的是,更少的是了解这些基于奖励的系统在青春期的功能。 然而,很清楚的是,在青春期,大脑的奖赏相关区域及其神经电路经历了特别显着的发育变化。

最近的数据显示,这些奖励相关区域之间的联系在青春期继续得到阐述。 与前额皮质区相对延迟的发展相一致,这种发育持续到青春期并进入青年期(参见 Spear,2007b),连接PFC和皮质下奖励相关区域的神经电路同样在此期间继续发展。 例如,在青春期继续阐述从基底外侧杏仁核到PFC的谷氨酸能量预测(Cunningham等,2008尽管整个突触密度和对PFC的兴奋性驱动在青春期显着下降(见 Spear,2007b,供审查和参考)。 终止于PFC的DA纤维数量也增加到青春期(Benes等,2000),这些来自VTA的DA传入抑制PFC活性也是如此(曾&O'Donnell,2007年)。 合成DA,酪氨酸羟化酶的限速酶水平同样在大鼠内侧PFC和NAc的青春期和成年期增加(Mathews等,2009).

在青春期期间,从PFC到NAc的连接也继续增加,投射到NAc的PFC锥体细胞数量的发育增加,以及表达DA D1受体(D1-Rs)的这些投射神经元的比例瞬时增加。 )。 结果,含有D1-Rs的锥体投射锥体细胞的百分比在青春后期(> 40%)明显高于年轻或老年(<4-5%)(Brenhouse等,2008)。 鉴于PFC预测对寻求药物中NAc的重要性的证据,这些研究结果很有趣(例如, Kalivas等,2005)以及PFC D1-Rs在提高药物增强功效方面的潜在作用(见 Brenhouse等,2008)。 这些PFC DA受体的修剪直到成年早期才会发生,P1-和D2-R密度在P60和P80之间明显下降(Andersen等,2000).

相比之下,青春期背侧纹状体中DA受体密度显着的发育高峰随后在青春期过渡期间对这些受体进行了大量修剪,其特征是青春期早期DA受体群体中1 / 3-1 / 2的丢失。年轻的成年人,在人体尸检材料和使用动物模型的研究中都有明显的损失(例如, Seeman等人,1987; Tarazi和Baldessarini,2000年; Teicher等,2003)。 NAc同样在青春期显示出峰值D1-和D2-R水平,尽管随后的修剪看起来相对适度,有报告显示早期青春期和青年期之间20-35%显着下降(例如, 安徒生,2002; Tarazi和Baldessarini,2000年😉与其他研究中缺乏重要修剪形成对比(例如,见 Andersen等,2000).

在这些奖励相关区域也报道了DA音的发育变化。 例如,根据foskolin诱导的cAMP积累数据,在NAc和背侧纹状体的青春期后期,达到DA音调(“hyperdopaminergic”状态)的升高(安徒生,2002)和估计的周转率(见 Spear,2000 对于综述,可以明显地反映出对DA D1-和D2-R刺激(提示DA“低敏感​​性”)的cAMP反应的(可能是补偿性的)钝化,这在青春期后期也见于这些区域(安徒生,2002)。 人们早就知道这种补偿反应在DA系统中是猖獗的(例如, Zigmond等,1990)甚至跨系统。 对于后者的一个例子,青春期DA传播增加的迹象与它们在纹状体中投射的胆碱能神经元的代偿性变化相关,导致功能性低敏DA系统(Bolanos等,1998),以及经常对DA激动剂的精神运动兴奋剂反应迟钝(例如, Bolanos等,1998; Frantz等,2007; Mathews等,2009; 矛与煞车(Spear&Brake),1983年; Zombeck等人,2008)但并非总是如此(柯林斯和伊泽瓦瑟,2002年; Niculescu等,2005; 史密斯和莫雷尔,2008年)将青春期大鼠与成人进行比较时观察到。 环境变量(例如预测试操作或处理的数量)可能会促成这些不同的精神药理学研究结果(Maldonado&Kirstein,2005a,b; Doremus-Fitzwater&Spear,正在修订中),也许是通过它们对中皮质糖皮质DA系统的影响(Brake等,2004)进一步增加复杂性。

这些DA预测对奖励相关前脑区域的发育变化如何影响青春期的奖励相关行为尚不清楚。 如果这些变化反映了DA系统的低敏感性,可能会导致青春期激励显着性归因或目标导向行为表达的中断(例如,见 Berridge,2007)。 另外,可以假设任何与青春期相关的DA敏感性低下都会导致对自然或药物奖励的敏感性减弱,从而增加了药物使用以弥补这种奖励不足(类似于成瘾理论,即代表奖励缺陷,例如, Volkow等人,2007)。 然而,奖励相关区域中还有许多其他潜在的“参与者”也会在青春期发生变化。 例如,考虑大麻素系统,受体(CB1-Rs)主要定位于突触前末梢,它们是DA靶区域神经输入的重要调节因子(科恩等人,2008)。 CB1-Rs在青春期的纹状体和边缘区域发育高峰(大鼠中的P30-40),然后显着下降至成人水平(Rodriguez de Fonseca等,1993)。 内源性大麻素水平的显着发育转变在青春期也很明显,例如,anandamide的发育增加,但是在PFC的青春期中看到的2-花生四烯酰甘油(2-AG)下降(Ellgren等,2008)。 因此,尽管迄今为止关注的重点是青少年DA相关系统的改变,但这些改变已经嵌入到奖励相关电路的其他转换中,这些转换尚未被广泛探索,但可能对青少年 - 典型的回应有益的刺激。

IV。 青少年自然奖励和滥用药物的动机

鉴于上面讨论的奖励相关大脑区域的发育变化,青少年与年轻和年长的同龄人在回应奖励刺激的方式上有所不同并不奇怪。 例如,使用条件性位置偏好(CPP)范例的实验室动物的发现表明,与成年期相比,在青春期期间可以增强许多自然奖励的动机,包括社交刺激和新颖性。 位置调节程序基本上将刺激的存在(例如,药物的施用,新物体的存在或社会伙伴)与不同的腔室配对,同时在不同的试验中将刺激的不存在与另一个不同的腔室配对。 在测试当天,允许动物同时进入两个室,而不存在训练刺激。 在先前与训练刺激配对的一侧花费更多时间被用作该刺激的偏好指数(即,刺激是有益的),在替代方面花费更多时间来指示对刺激的厌恶(即,条件放弃厌恶)。 使用这种方法,社交饲养的青春期雄性大鼠被证明表现出新的刺激的CPP,这种调节在成人对应物中并不明显(道格拉斯等人,2003)。 同样,当我们的实验室使用同性,不熟悉的伴侣作为社会刺激来评估社会CPP的表达时,男性和女性青少年一般表现出比成人更强大的CPP(道格拉斯等人,2004)。 青少年和成年人先前的社会剥夺加强了社会互动的这些有益特性,尽管社会刺激仍然对青少年有益,即使没有事先剥夺社会联系(道格拉斯等人,2004)。 据报道,青少年大鼠相对短期的社会剥夺(5-7天的隔离住房)会增加社会行为,特别是在游戏战斗方面(Holloway&Suter,2004年; Panksepp,1981; 高桥与洛尔(1983); Varlinskaya等,1999),在青春期早期特别显着的效果(Varlinskaya和Spear,2008年).

与自然刺激的奖赏效果相似,药物刺激的奖赏特性也可能因青少年和成年人而异。 许多这些个体发育研究都集中在尼古丁和传统兴奋剂,特别是可卡因上,迄今为止的研究结果显示,青少年相对于成人的这些药物的偏好有所增加。 在我们实验室的一项研究中,发现青少年雄性和雌性大鼠对相对低剂量的尼古丁(0.6 mg / kg)显示出显着的尼古丁诱导的CPP,而在这些情况下它们的成年对应物不能表达CPP(Vastola等,2002)。 据报道,青少年在其他研究中也表现出比成人更强的尼古丁诱导的CPP(例如, Shram等人,2006; Torres等人,2008).

相对于成年人,青少年也报告了CPP在可卡因中的更高表达。 例如,青少年雄性大鼠在较低剂量的可卡因中显示出比成年雄性大的CPP(Badanich等,2006; 布伦豪斯和安徒生,2008年; Brenhouse等,2008; Zakharova等人,2008a),对可卡因CPP敏感性的这种年龄差异也报道了女性(Zakharova等,2008b)。 可卡因诱导的CPP不仅在青春期较低剂量下发展,而且与成人相比,熄灭的速度更慢,并表现出更大的青少年恢复倾向(布伦豪斯和安徒生,2008年)。 然而,有些研究没有发现与年龄相关的差异(有些研究未能观察到与年龄相关的差异),有关青少年CPP加强可卡因的报道并不普遍。Aberg等,2007; Campbell等,2000).

对乙醇有益特性的开发研究证明具有挑战性,部分原因是难以在大鼠中建立乙醇的CPP,相反,小鼠表现出可靠的乙醇诱导的CPP(见 Green&Grahame,2008年 供参考和审查)。 然而,大鼠通常表现出乙醇诱导的条件性位置厌恶(CPA),在先前暴露于乙醇后动物中报告了乙醇CPP(参见 Fidler等,2004 供参考)。 在乙醇初始成年大鼠中乙醇诱导的CPA(而不是CPP)的频繁出现可能与增强成年大鼠对乙醇的厌氧后吸收作用的敏感性有关(Fidler等,2004)。 然而,使用其他评估乙醇奖励的策略,最近的一些报告提供了一些初步证据表明青少年大鼠可能会发现乙醇比成人更强。 在检查二阶调节的工作中,实验(成对)大鼠接受胃内输注乙醇(无条件刺激[US])与1期间口内输注蔗糖(CS1),而未配对对照动物暴露于蔗糖美国乙醇管理前4小时CS1(Pautassi等人,2008)。 在第二个调节阶段,配对和未配对组中的动物在离散环境(CS1)中暴露于蔗糖CS2。 在测试时,当青少年和成年大鼠有机会探索含有CS3环境的2室装置时,配对状态的青少年对CS2的偏好比未配对对照更高,这表明CS2已达到正强化通过CS1介导的与乙醇US的关联的特性。 这种二级调节在成人中不明显,在测试CS1偏好时,成人在1阶段接受与CS2 / US配对暴露与未配对成人没有差异。

最近通过评估乙醇诱发的心动过速获得了青少年乙醇比成人更大奖励效果的其他证据,这一自主测量显示与腹侧纹状体中的DA释放呈正相关(Boileau等,2003),以及乙醇在人体研究中的奖励效应的主观测量(Conrod等人,1998; Holdstock&de Wit,2001年; Holdstock等,2000). 栗色和矛(2008) 在2-hr限制进入口服自我给药期间,使用乙醇诱导的心动过速来指示青少年和成年雄性大鼠的乙醇的快感值。 在这些条件下,青少年大鼠不仅消耗比成人更多的乙醇,反复观察乙醇摄入的年龄差异(Brunell&Spear,2005年; Doremus等,2005; Vetter等,2007但是,相对于糖精对照溶液,当饮用乙醇时,它们的心率也显着增加 - 这是成人之间未观察到的差异。 在某种程度上,对自给药乙醇的心动过速反应代表了其有益/积极的享乐效果的有效指标,这些结果表明,青少年比成年人更有可能自愿消耗足够量的乙醇以获得其有益的益处。

最近的人类和动物研究表明,滥用药物的有价值可能受到社会背景的影响,这种相互作用在青春期比在成年期更为明显。 青春期社会环境对饮酒的影响被认为特别重要(Read等,2005),强烈支持社交动机的青少年饮酒率最高(Mohr等,2005)。 社会影响是青少年物质使用最有力的预测因素之一,同龄人和朋友的吸毒成为青少年吸毒的主要风险因素(Epstein等人,2007; Skara和Sussman,2003年)。 青少年期间吸毒增加的倾向和社会背景的特殊相关性可能部分是生物学的。 与人类相比,青春期大鼠对乙醇的社会促进作用更为敏感(Varlinskaya和Spear,2002年)。 此外,社会背景下的药物暴露已被证明可以提高可卡因的回报价值(Thiel等,2008)和尼古丁(Thiel等,2009虽然在这些研究中没有进行年龄比较,但在CPP范例中测试的青春期大鼠中。 青少年动物体内尼古丁和可卡因奖励的社会增强可能与社会刺激对内源性μ阿片类药物系统的激活有关,因为这种系统与社会行为和药物奖励有关(Van Ree等,2000; Gianoulakis,2004).

与青少年相对于成年人所获得的自然奖励和滥用药物的奖励性质相比,往往增强的敏感性相反,他们对药物的厌恶后果(甚至可能甚至某些自然奖励)的敏感性似乎减弱了。 例如,在同一实验系列中的单独研究发现,相对于成人,青少年对尼古丁诱导的CPP表现出更高的敏感性,但是当通过条件性味觉厌恶(CTA)对尼古丁进行索引时,对尼古丁的厌恶反应较弱(Shram等,2006)或通过条件性地点厌恶更高的尼古丁剂量(Torres等人,2008)。 青少年不仅可以显示出增强的积极奖励效果,还可以减轻其他药物的厌恶后果。 最近,我们使用CTA程序来评估乙醇的厌恶后果,青少年需要比成人高得多的剂量,以便为配对的CS溶液建立显着的乙醇诱导的CTA(Anderson等人,2008a, b; Varlinskaya等,2006)。 此外, Infurna和Spear(1979) 显示安非他明在青春期诱导CTA的效果减弱,这与之前讨论的青春期精神运动兴奋剂的常见CPP增强形成对比(例如 Badanich等,2006; 布伦豪斯和安徒生,2008年; Brenhouse等,2008; Zakharova等,2009a , b)。 社会背景不仅可以增强青少年动物的药物奖励,还可以减轻乙醇暴露的厌恶后果。 例如,在中毒期间暴露于社会环境会降低对CTA指数的乙醇厌恶效应的敏感性,这是在青少年但不是成年雄性大鼠中观察到的效应(Vetter-O'Hagen等,2009).

尽管这种青少年相关对厌恶药物后果不敏感的确切神经机制仍然未知,但有证据表明位于奖励相关神经电路内的dynorphyn / kappa阿片受体系统可能参与对药物(包括可卡因和乙醇)的负面后果的敏感性。 (Chefer等,2005; Zapata和Shippenberg,2006年)。 这种内源性阿片系统活性的增加反对可卡因或乙醇诱导的中脑边缘DA系统的激活,从而降低这些药物的积极奖励效应,甚至产生烦躁不安(见 Shippenberg等,2007)。 我们最近的研究表明,青少年大鼠对乙醇的社会焦虑作用相对不敏感(Varlinskaya和Spear,2002年),也选择性κ激动剂U60,622E,两种药物都减少了社会调查,并将社会偏好转化为社会回避(Varlinskaya和Spear,2009年)。 正在进行的工作是进一步探讨kappa阿片类药物系统中的个体差异对青少年不敏感性对酒精不良后果的影响。

总之,这种性质的研究提供了越来越多的证据表明,青春期可能是对自然奖励,药物和酒精的独特动机敏感性的个体发育期,其社会背景增强了药物的奖赏效果(Theil等,2008, 2009),并减弱他们的厌恶特性(Vetter-O'Hagen等,2009)。 在青春期,对药物奖励的敏感性增加,加上对厌恶药物后果的相对抵抗,不仅可以增加由于最初的令人愉快的药物经历而继续使用的可能性,而且还可以增加由于对药物的敏感性降低而导致的后续使用的程度。这种用法的厌恶成分。

尽管CPP有助于揭示有意义的刺激的一般奖励和厌恶属性,但它被认为反映了奖励的多个组成部分,例如情感归因,目标导向行为和学习过程(贝里奇和鲁滨逊,2003年)。 因此,CPP结果的年龄差异可以反映奖励相关过程的任何组合。 因此,在我们的工作中,我们已经开始关注个体发展中奖励过程的更多离散方面,以更好地描述青少年和成年人之间的动机差异。 一种这样的策略是专注于评估假定的自然奖励刺激的享乐效果的个体差异(当然,假设享乐效果代表非人类哺乳动物物种中的有效构建体)。 在实验动物研究中对快感状态进行索引的传统方法之一是检测蔗糖消耗,因为在啮齿动物的各种破碎状态下,可口溶液的摄入减弱(例如 帕普和莫里尔,1996年; 威尔纳等人,1987)。 当这种方法用于确定青少年和成年大鼠之间蔗糖摄入量的可能年龄差异时,发现相对于成年人,青少年以ml / kg为基础表现出更高的蔗糖消耗量(威尔茅斯和矛,2009年).

味觉反应性的评估也被用来指示味觉刺激的享乐特性(或“喜欢”),这种反应在物种间高度保守(对于评论见 Berridge,2007; Grill&Berridge 1985年)。 例如,响应于可口味(正反应)的传递而表现出有节奏或侧向的舌头突起,而厌恶的味道引起其他反应,例如间隙反应(贝里奇与特雷特,1986年; Grill&Norgren,1978年)。 已经建议对可口溶液的阳性反应的数量和强度来指示测试对象归因于溶液的阳性特征性质(格栅和贝里奇,1985年)。 在一系列实验中,研究了青少年和成年人对不同浓度的蔗糖和通过口内插管提供的其他溶液的味道反应性,青少年大鼠一直表现出比成人表现出更大的正面味觉反应(例如,更有节奏和侧向的舌头突出)(威尔茅斯和矛,2009年)。 青少年中阳性味道反应性和蔗糖摄入量的这种增加使人想起在前面描述的CPP,二级调理和心动过速研究中揭示的天然,药物和酒精奖励的更大动机。 青春期使用这些积极享乐效果的推定测量所观察到的增强效应也是人类成像研究的回忆,这表明在青少年接受奖励期间比成人更多地招募NAc(例如,Ernst等,2005; Galvan等,2006),虽然这些发现并不普遍(例如, Bjork等,2004).

除了在味觉反应性范例中对蔗糖溶液显示出更大的积极响应之外,还发现青春期大鼠相对于成人呈现减少的负面味道反应,如厌恶溶液,例如奎宁(威尔茅斯和矛,2009年),一种发现的模式,让人想起增强的奖励,但减弱了前面描述的青春期滥用药物的厌恶特性。 在最近的成像工作中出现了一些类似的结果,其中据报道背外侧前额叶皮层在青春期前期/早期期间显示出更多的阳性补充而非负反馈,逐渐转向更多的招募,而不是青春期后期的正反馈/早期成年(van Duijvenvoorde等,2008). Crone及其同事(2008) 同样有证据表明,在青少年期间,各种正面大脑区域的成人 - 典型的活动增加到负反馈的延迟发展。

然而,与蔗糖消耗和味觉反应性研究的结果相反,当使用50 KHz超声波发声(USV)的排放作为指标时,已经观察到一些证据表明在对有益的社会刺激的快感反应中青少年相关的衰减。积极影响(Blanchard等,1993; Fu&Brudzynksi,1994年)。 在之前的研究中,大鼠已被证明在各种厌恶情况下可以在22 KHz的范围内发射USV(参见 Brudzynski,2001),包括脚部休克(Tonoue等人,1986)和捕食者气味的存在(Blanchard等,1991)。 然而,USV在50-55 KHz范围内的表达与引起积极情感状态的情况有关,例如打斗(Knutson等,1998),实验者“发痒”(Panksepp&Burgdorf,2000年)和奖励途径的电刺激(Burgdorf等,2000)。 当这些50 KHz USV的生产在与年龄和性别匹配的同种的社交互动的10-min期间进行评估时,发现青少年在这个“完成”期间产生的阳性呼叫明显少于成人,即使青少年也是如此。在测试期间比成年人更多地参与社交行为(Willey等人,2009)。 这些结果是高度可复制的,并不是由于50 KHz USV的产生与社会行为表达之间的竞争,因为社会剥夺与社会行为的频率和50 KHz USV正相关(Knutson等,1998; Willey等,2007)。 因此,这些USV实验的结果表明社会行为与在该背景下发出的50 KHz USV之间的发展分离 - 社交互动的享乐价值的推定指数。

使用50 kHz USV反映积极影响的可论证假设, 威利等人。 (2009) 数据提供了相对于成年期青少年期间对社会刺激的积极影响减少的证据,可能导致青少年对这种自然奖励的“消费”(即增加的社交互动)进行补偿性增加,以达到所需的享乐愉悦量。 然而,上面讨论的蔗糖摄入和味觉反应性数据相反地提供了证据支持在青春期期间可口溶液的正阳性反应的增加,这种增加的享乐乐趣可能促使在该发育过渡期间其愉悦方面的奖励消耗增加。 因此,迄今为止的数据并未得出关于青春期是否是对自然奖励刺激的增强或减弱的享乐反应的时期的简单结论,也不清楚关于与药物相关奖励的敏感性的年龄相关改变的预测。 显然,需要更多的研究来解决这些问题,或许特别关注需求状态,以及奖励的形态和相对强度。 实际上,当使用fMRI比较NAc激活与人类青少年和成人的奖励时, Galvan及其同事(2006) 发现NAc激活和奖励幅度之间的关系通常在成人中被看到在青春期被夸大,青少年在NAc招募中表现出比成人更大的奖励更多的显着增加,但倾向于显示较弱的招募以回应小奖励。 总之,人类青少年奖励敏感性的fMRI研究,结合使用青春期基本动物模型的进一步研究,可以提供关于潜在有益刺激的情感意义及其对青春期奖励导向行为与成年期相比的影响的重要信息。

有关青少年可能对奖励的反应性的其他线索,可以通过关注奖励如何激发青少年的方式来收集,即通过调查奖励显着过程中潜在的年龄差异来收集。 激励显着性(“ wanting”)的概念已由Robinson&Berridge(罗宾逊和贝里奇,2003年, 1993, 2008),“想要”指的是针对相关环境刺激的目标导向行为。 生物体需要一个过程来识别和寻求环境中有益的刺激,例如食物和水,以确保生存。 根据这一假设,激励突显的过程负责将动机价值归因于与自然奖励和药物相关的线索(Robinson等,1998)。 重要的是,已经假设滥用药物能够扼杀负责激励突出归因的过程,这些过程最初是为了获得自然奖励而进行的(审查见 罗宾逊和贝里奇,2003年, 1993, 2008)。 具体而言,当反复遇到药物诱发行为致敏时,药物和药物相关线索的激励显着性的敏感性(通过与奖赏相关的脑回路中的神经改变)也被认为发生 - 称为“激励致敏”的现象(罗宾逊和贝里奇,1993年, 2008).

在我们的实验室工作(Doremus-Fitzwater和Spear,2008年)已开始使用符号跟踪行为评估来探索自然奖励激励显着性的潜在年龄差异(Flagel等,2007, 2008, 2009)。 当与兴趣奖励相关联的提示引出针对提示本身的方法和目标导向行为时,就会发生符号跟踪,这可能会随着时间的推移变得过度(Tomie,1995)。 Flagel及其同事假设,这种线索的表达方式和目标导向行为(而不是即将到来的奖励传递的空间位置)表明提示的激励显着性增强(对于审查,请参阅 Flagel等,2009).

如果在青春期期间更多地消耗自然和药物奖励与奖励相关线索的激励显着性增强相关,则预期青少年相对于成年人表现出更大的符号追踪行为。 在检查该假设的初始工作中,将青少年和成年雄性大鼠(每个年龄组具有12动物)置于自动整形情况下,在响应独立递送香蕉颗粒之前用8-sec呈现照明的可伸缩杠杆。 每天给大鼠施用25杠杆 - 丸粒配对,总共5天。 随着时间的推移,一些老鼠在其呈现时接近并接触杠杆CS(“标志跟踪器”),而当杠杆被插入腔室中时,其他大鼠接近并进入食物槽(“目标跟踪器”),即使接触杠杆和食物槽都没有影响食物奖励的交付。 尽管青少年和成年年龄组都包含某些显示出迹象追踪证据的动物,但青少年总体上表现出明显弱于成年人的迹象追踪(见 图。 1)。 这种青少年相关的体征追踪行为的减少在雌性大鼠中也很明显(Doremus-Fitzwater和Spear,2008年; Doremus-Fitzwater&Spear,正在修订中),并且在我们实验室的其他工作中也得到了证实(安德森和斯皮尔,2009年)。 与成人相比,青少年动物体内痕迹追踪的这种衰减令人惊讶,与我们假设的相反。 相反,它支持这样的建议:对于预测食物奖励的离散线索的激励显着性可能在青春期比在成熟时更低。 在某种程度上,符号跟踪代表了激励动机的有效指标并推广到预测其他奖励的线索,这些结果可以被解释为表明青少年可能不会更容易受到线索诱导的药物奖励的渴望。 尽管与我们最初的假设背道而驰,这些数据让人联想到人类功能磁共振成像工作的结果,显示青少年在预期奖励时表现出比成年人更少的NAc招募,同时对奖励收据作出类似回应,数据被解释为“青少年选择性地表现出减少招募奖励导向行为的动机但不是完美的组成部分“(Bjork等,2004,p.1793)。

图1 

将青春期(黑色圆圈)和成年(白色圆圈)雄性大鼠暴露于自动整形程序,其中照射杠杆的8-sec呈现(条件刺激)之后是响应独立的香蕉颗粒递送。 ...

青少年中相对于成人的显着减弱的符号追踪也可能反映了刺激选择和提示学习倾向的部分年龄差异。 例如,在一项被动回避任务中,一项较早的研究发现青少年大鼠受到多余判别线索变化的影响较小,而较年轻或年龄较大的老鼠因情境变化而中断较多(Barrett等人,1984)。 在最近的工作中,与开始吸毒成年的动物相比,在青春期训练自我施用可卡因或吗啡的大鼠中,可以看到较少的线索诱导的药物摄入恢复(Doherty等,2009, Li&Frantz,2009年),数据也与青少年可能将动机显着性与刺激性不同于成人的建议相称。 显然,需要更多的研究来解决青少年与成年人的不同之处,即他们对奖励的激励显着性和预测这些奖励的线索的归因,以及确定这些发展差异对青少年相关倾向的潜在影响。使用,有时滥用药物和酒精。

总结和结论

青春期是一个发育阶段,其特点是大脑和行为的独特转变。 跨越各种物种的青少年不仅表现出冒险和新奇寻求行为的增加,而且还表现出与同龄人的社交互动增加。 涉及调节动机和奖励相关行为的区域中的大脑改变可能有助于表达这些青少年典型的行为。 早期成熟或夸大的奖励系统,可能与NAc的增强响应性相关联,可以导致在该发育阶段期间对潜在奖励的积极享乐的敏感性增强。 另外的行为证据表明,青少年可能相反地表现出对刺激的厌恶性质的敏感性减弱,可能部分是通过这些相同动机系统的神经成分的发育改变,尽管在青春期尚未系统地探索这种厌恶性质的神经机制。 最终,这种青少年 - 典型的增强阳性/减弱厌恶药物和其他刺激偏见的组合可能导致青春期药物使用增加。 在首次使用新药时,青少年可能会在没有明显的厌恶效应(例如恶心,头晕)的情况下产生积极效果,从而增加了这种初始使用将被重复的可能性。 随着持续使用,这些敏感模式允许相对较高的使用水平和易受伤害的个体中滥用的滥用模式的出现。 鉴于青少年和成人之间大脑回路的发育差异,成人可能存在不同的滥用模式,可能反复使用导致药物“渴望”的敏感性(例如, 罗宾逊和贝里奇,2003年)或增加使用后的厌恶后果,促使他们继续使用他们的救济(例如,见 Koob,2001)。 为了更好地了解青春期的风险和药物相关行为,需要进行更多的研究来确定青少年奖励相关处理的特征,以及相关奖励相关神经电路的发育变化对这些过程的影响。

脚注

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