青少年啮齿动物奖励的神经处理(2014)

Dev Cogn Neurosci。 2014年十一月22日。 pii:S1878-9293(14)00082-6。 doi:10.1016 / j.dcn.2014.11.001。

西蒙NW1, 莫哈达姆B2.

抽象

青少年奖励处理中的不确定性被认为是导致决策不良和易患成瘾性和精神性疾病的原因。 鲜为人知; 然而,关于青少年大脑如何进行奖励。 目前的奖励处理机制理论源于成人模型。 在这里,我们回顾最近的研究,重点是了解青少年大脑如何回应奖励和奖励相关事件。 这项工作的一个重要方面是年龄相关的差异在多个大脑区域的奖赏相关事件的神经元处理中是明显的,即使青少年大鼠表现出与成人相似的行为。 这些包括在眶额皮质和背侧纹状体的青少年和成年大鼠之间的奖励处理的差异。 令人惊讶的是,在腹侧纹状体中观察到与年龄相关的最小差异,这已成为发育研究的焦点。 我们继续讨论这些差异对青春期受影响的行为特征的影响,如冲动,冒险和行为灵活性。 总的来说,这项工作表明,奖励诱发的神经活动随年龄而变化,并且传统上与成人情感处理无关的背侧纹状体等区域可能对青少年的奖励处理和精神病学脆弱性至关重要。

关键词:

青少年; 多巴胺; 电; 鼠; 奖励; 纹状体

亮点

  • 青少年大脑处理的回报与成人不同。

  • 即使年龄组之间的行为相似,也会出现这些差异。

  • DS是奖励活动中实质性发展差异的基因。

  • 令人惊讶的是,VS的差异并不明显

  • 这些差异可能会对青少年精神病的脆弱性产生影响。



1. 简介

目前关于精神疾病的研究非常强调早期发现和治疗。 精神分裂症,情绪障碍和成瘾的许多症状首先表现在青春期(Adriani和Laviola,2004, Casey等人,2008, Schramm-Sapyta等人,2009 和 Mitchell和Potenza,2014)。 因此,阐明使青少年极易受这些疾病影响的生物和环境风险因素至关重要。 这种机械知识对于开发预防或减轻疾病出现的干预措施是必要的。

以前关于大脑发育和疾病的临床前研究主要评估受体水平的形态变化或改变。 这些研究已经产生了关于青少年生物学和行为的重要信息。 然而,鲜为人知的是关于行为期间神经元活动的实时动态。 鉴于最近的理论认为功能失调的神经网络活动是疾病病因的关键因素,这一信息尤为重要(Uhlhaas和Singer,2012 和 Moghaddam和Wood,2014)。 为了充分了解脆弱个体中行为相关的神经网络活动是如何改变的,我们必须首先了解个体神经元和神经集合如何编码健康青少年和成年人的突发事件。

青春期影响,动机和动机处理的变化是首先观察到的高风险个体中精神分裂症和其他精神疾病的预测行为(恩斯特等人,2006, Gladwin等,2011 和 Juckel等,2012)。 要了解在这个脆弱的发育期间症状的发展,必须量化青少年奖励处理的基本神经机制。 我们实验室使用青春期大鼠积累的最新数据表明,奖赏诱导的神经元活动存在显着的年龄相关差异。 即使(1)可测量的行为在青少年和成人受试者之间是相同的,并且(2)神经元活动的基线水平在年龄组之间是相等的,这些差异也表现出来。 因此,奖励诱发的神经元活动在某些情况下可能比动机或基线活动的行为测量更有效,作为早期易患疾病的标志。 在这篇综述中,我们总结了从多个大脑区域的大鼠模型中获得的青少年奖励处理数据,并讨论了这些差异对青少年行为和疾病脆弱性的影响。

2。 青少年奖励处理与多个地区的成年人不同

本综述重点介绍的技术是单个单元细胞外记录,其中多个神经元的神经元活动可以在行为动物中实时测量(Sturman和Moghaddam,2011b)。 对于这种方法,将多线电极阵列植入特定的脑区域,并对电信号进行放大和高通滤波,以隔离高频神经元活动,如动作电位或局部场电位振荡(Buzsaki,2004, Sturman和Moghaddam,2011b 和 Wood等,2012)。 在清醒行为的青少年大鼠中测量神经活动是一项具有挑战性的尝试,因为青春期窗口仅在出生后几天跨越28-55(Spear,2000)。 在考虑到电极植入手术,恢复和习惯所需的时间之后,短暂的剩余时间窗口排除了使用具有电生理学的复杂行为范例。 因此,必须使用不需要长训练时间的行为任务来测量青少年大鼠的奖励处理。 我们的实验室利用奖励仪器的任务,在这项任务中,老鼠学会鼻子戳到一个光明的端口接收一个糖颗粒,而神经活动记录从植入特定大脑区域的电极阵列(图。 1)。 重要的是,任务很简单,任务的主要组成部分的学习和表现在成人和青少年之间是可比较的(Sturman等,2010因此,神经元活动的任何差异都表示奖励处理差异,而不是组间行为不对称的产物。 这些行为事件中的每一个都可以与具有亚秒长时间分辨率的神经活动的度量同步,允许评估与奖励相关线索,目标导向动作以及奖励预期和递送相关联的神经活动。 使用该任务的变体,我们记录了成年和青少年大鼠的眶额皮质,背侧和腹侧纹状体以及腹侧被盖区域。 然后,我们讨论奖励处理中的这些差异如何与青春期观察到的与奖励相关的认知特征相关,包括冲动,冒险和行为灵活性。

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  • 图。 1。 

     

    (A)在与奖赏相关的行为期间,与清醒行为的青少年和成年大鼠一起进行单个单位电生理学。 将大鼠植入微丝阵列并放入操作室中,该室配备有鼻子端口,食物槽,其递送糖颗粒奖励,以及用于指示奖励可用性的提示灯。 应该注意的是,提示的身份是光,音调或由两者组成的复合线索。 (B)所使用的乐器任务始于光线提示的照明,在此期间,鼻子戳(动作)的表现导致了弹丸奖励的传递。 在大鼠收集奖励后,启动可变的试验间隔,然后开始下一个试验。 (C)该热图显示了样本数据,证明了各个神经元对奖赏相关事件的典型反应。 神经元的一个子集表明事件周围的放电率增加(下图),其他人表明在事件期间(顶部)抑制了放电率,而其他人没有反应(中间)。

2.1。 前额皮质

前额叶皮层(PFC)在青春期经历了实质性的发展,这种发展与青少年行为倾向有关,特别是调节和抑制动机行为的能力(Brenhouse等,2010, Geier等,2010, Sturman和Moghaddam,2011a 和 恩斯特,2014)。 PFC分为多个功能不同的子区域,对青少年行为和疾病脆弱性有不同的影响。 眶额皮质(OFC)是一个侧前额皮质区域,接收来自感觉区域的输入,并与边缘区域广泛连接(价格,2007 和 Rolls和Grabenhorst,2008)。 因此,OFC非常适合将奖励和厌恶结果的物理方面与情绪信息相结合,然后利用这种情感信息来指导行为。 OFC中的神经元活动与奖励结果的表现有关(van Duuren等人,2007, Balleine等,2011 和 Schoenbaum等,2011),并涉及冲动行为的多个方面(柏林等人,2004, Winstanley等,2010 和 Zeeb等,2010),在青春期人类和大鼠中升高(Green等,1994, Adriani和Laviola,2003, Burton和Fletcher,2012, Doremus-Fitzwater等,2012 和 Mitchell和Potenza,2014)。 因为OFC(以及其他前额区域)已被证明在人类青少年中不发达(Sowell等,1999 和 Galvan等,2006),OFC是一个逻辑目标,用于探讨奖励处理中与年龄相关的差异。

单个单元细胞外记录用于测量个体神经元中的任务诱发活动。 在成人中,OFC群体神经元活动在奖励检索期间下降(图。 1B)。 相反,青少年OFC人口活动在检索期间增加(Sturman和Moghaddam,2011b)。 尽管在组之间具有相似的基线放电率,并且在导致奖励递送的仪器动作的表现阶段期间具有可比较的神经元抑制,但是在活动中发生了这种显着差异。 这些数据表明OFC中的奖励处理可以是年龄相关差异的有效生物标志物,即使基线神经元活动和行为在群体之间是相同的。

虽然年龄组之间的基线射击率相似,但对射击模式的替代分析显示了进一步的区别。 通过fano因子评估,青少年OFC与多数成人在多个试验中的发放率相比显示出增加的变异性,fano因子提供了标准化变异性的量度,并且可以通过交叉试验平均值的ross-trial方差计算(Churchland等,2010)。 这种可变性可能表明奖励相关事件的低效神经编码,因为峰值变异性通过穗场相干性破坏了有效的区域间交流(薯条,2005 和 Churchland等,2010)。 重要的是,这一发现表明,超出简单放电率的措施可能是检测年龄组之间神经加工功能差异的必要条件,也可能是健康对照组与患病或有风险患者之间的功能差异。

OFC在冲动选择中起着调节作用,被定义为对即时奖励/满足的偏好(Winstanley,2007)。 与成年人和大鼠相比,青少年人和大鼠对立即满足的偏好增加,这与青少年药物滥用和适应不良行为有关(Adriani和Laviola,2003, Doremus-Fitzwater等,2012, Mitchell和Potenza,2014 和 斯坦尼斯和安徒生,2014)。 冲动性决策与几种精神疾病有关(Bechara等人,2001, Ahn等人,2011 和 Nolan等,2011),既是药物滥用的预测因子,又是长期接触滥用药物的后果(Simon等人,2007, Perry等人,2008, Anker等,2009, de Wit,2009 和 门德斯等人,2010)。 因此,可能会出现前馈状况,其中具有涉及异常冲动性调节的精神病脆弱性的个体极有可能滥用药物,这会加剧特质冲动(Garavan和Stout,2005 和 Setlow等人,2009)。 我们的数据表明,冲动性的年龄差异可能部分是由于OFC中的神经元处理差异,因为OFC编码有关奖励相关延迟的信息(Roesch和Olson,2005 和 Roesch等,2006)。 因此,在青少年OFC中观察到的贯穿任务表现的高度可变的神经处理(通过fano因子评估)和过度活跃的奖赏诱发反应可能与奖赏相关事件的不稳定表示有关。 我们的观察也可能与在行动和结果之间弥合长时间延迟的次优能力有关,这是与OFC神经元相关的功能(Roesch等,2006)。 这反过来将有助于持续选择立即过度延迟的满足感。

在内侧PFC的下边缘和前肢区域也观察到与年龄相关的差异,这些区域涉及行为规划和反馈,注意力和反应抑制(Goldman-Rakic,1995, Fuster,2001, Killcross和Coutureau,2003, Magno等,2006, Peters等人,2008, Burgos-Robles等,2013 和 Pezze等,2014)。 虽然这些地区的青少年动物行为尚未记录神经元活动,但通过量化即时早期基因揭示了奖励处理的发育相关性。 海洛因自我管理后,与成人相比,青少年在前肢和下肢边缘皮质中表​​现出Fos阳性神经元减弱,表明通过药物奖励寻求减少了青春期内侧PFC的激活(Doherty等,2013)。 关于尼古丁诱发活动的报告相互矛盾,表明与成人内侧PFC相比,青少年中Arc的增加或者cfos的类似变化(Leslie等人,2004 和 Schochet等人,2005)。 最后,可卡因暴露导致青少年PFC中c-fos表达增加(曹等人,2007)。 虽然这些研究提供了有用的数据,但直接测量青少年内侧PFC中药物和自然奖励的神经处理将产生关于青少年内侧PFC功能的时间特定信息。

多巴胺受体在青春期前期峰顶皮质峰中的表达(Andersen等,2000)。 特别是D1多巴胺受体与青少年动机行为有关。 与成年大鼠相比,青少年大鼠对药物相关线索的易感性增加(Leslie等人,2004, Brenhouse和Andersen,2008, Brenhouse等,2008 和 Kota等,2011); 阻断青少年前肢皮质中的D1受体会降低对这些线索的敏感性(Brenhouse等,2008)。 此外,在成人前肢皮层中过度表达D1受体重现了青春期行为倾向,包括冲动和对药物相关线索的敏感性增加(Sonntag等,2014)。 与成人相比,D1受体操纵也在青少年中更大程度地调节对苯丙胺的行为敏感性(Mathews和McCormick,2012).

2.2。 纹状体

青春期的神经发育正在纹状体中进行(Sowell等,1999, 恩斯特等人,2006, Casey等人,2008, Geier等,2010 和 Somerville等人,2011)。 纹状体参与学习,奖励处理和运动,并且与包括精神分裂症和成瘾在内的精神疾病密切相关(Kalivas和Volkow,2005, Everitt等,2008 和 Horga和Abi-Dargham,2014)。 腹侧和背侧纹状体均从中脑接受致密的多巴胺能投射,多巴胺传递在成年期和青春期之间反复显示不同(Adriani和Laviola,2004, Volz等人,2009 和 McCutcheon等人,2012)。 虽然动物模型中有大量数据描述了青少年和成年啮齿动物之间纹状体的神经解剖学和药理学差异(Andersen等,1997, Bolanos等,1998 和 Tarazi等人,1998),有相当少的数据描述神经活动中与年龄相关的差异。 在人类青少年受试者中进行的大多数神经成像研究都集中在腹侧纹状体(VS),特别是伏隔核(NAc),其与动机,学习和线索处理有关(Robbins和Everitt,1996, Kelley,2004, 恩斯特等人,2006, Galvan等,2006, Geier等,2010 和 Hart等人,2014)。 然而,背侧纹状体(DS),与学习,行动选择和习惯形成有关(Packard和White,1990, Balleine等,2007 和 Kimchi等人,2009),作为一个发展差异的中心,已经被很大程度上忽视了。 为了量化和比较两个纹状体区域的奖励处理的神经相关性,我们的实验室在目标导向行为期间记录了成人和青少年大鼠的DS和NAc中的单位细胞外活性。

有些令人惊讶的是,NAc中的任务诱发活动在成年和青少年大鼠之间没有显着差异(Sturman和Moghaddam,2012)。 然而,在DS中观察到与年龄相关的稳健差异。 青少年神经元在寻求奖励的动作之前被激活,而成年神经元直到动作完成后才响应(图。 1B)。 DS中的青少年神经元也在奖赏检索之前被激活,而成年神经元被奖励抑制(图。 1B)。 这表明青少年大脑在奖励检索期间比成人更早且更大程度地招募DS电路。

虽然青少年DS神经元对奖励反应过度,但与该地区的成年人相比,安非他明诱发的多巴胺释放减弱。 DS中苯丙胺诱发的多巴胺外排水平较低,但与成人相比,青少年大鼠的NAc也不是这样(Matthews等人,2013)。 有趣的是,多巴胺能药物作为摄取抑制剂,如可卡因和哌甲酯,观察到相反的效果,与成人DS相比,这导致青少年多巴胺外流增强(沃克和库恩,2008 和 Walker等,2010)。 与安非他明一样,这种与年龄相关的可卡因效应在DS中比NAc更明显(Frantz等,2007 和 沃克和库恩,2008)。 DS多巴胺释放之间的这种差异可能是基线多巴胺可用性的函数,因为投射多巴胺神经元中多巴胺的可用性降低可能会比在突触中维持多巴胺的药物更大程度地影响促进多巴胺释放的药物(如安非他明)(如作为可卡因)。 因此,酪氨酸羟化酶,一种参与多巴胺合成的酶,在青少年DS中减少但不是NAc(Matthews等人,2013)。 这种诱发多巴胺神经传递的减少表明多巴胺向DS投射,这是由黑质致密体引起的(Ungerstedt,1971 和 Lynd-Balta和Haber,1994),在青春期可能是低活性的。 多巴胺对纹状体中的中型多刺神经元有抑制作用(Kreitzer和Malenka,2008)。 因此,青春期DS中的低活性多巴胺神经传递可能有助于我们在DS神经元中观察到的增强的奖赏诱发活动。 从多巴胺预测记录到青少年DS的未来研究将直接解决这一机制。

纹状体区域传统上与归因于提示和奖励的价值和动机相关联是VS(Robbins和Everitt,1996, Kelley,2004, Cooper和Knutson,2008 和 Flagel等,2011)。 因此,青少年疾病和行为脆弱性的许多理论取决于与奖励相关的大脑电路的异常奖励相关动机行为和响应度(Bjork等,2004, Galvan等,2006, Geier等,2010 和 Van Leijenhorst等人,2010)。 另一方面,之前的数据表明DS中与年龄相关的奖励差异可能更大(Sturman和Moghaddam,2012 和 Matthews等人,2013)。 虽然这些并不排除发展中的VS在青少年行为和疾病脆弱性中的作用,但他们认为DS也可能在青少年行为倾向中发挥重要作用。

DS与学习和机车行为的物理表现密切相关(Robbins和Everitt,1992, Packard和Knowlton,2002 和 Gittis和Kreitzer,2012)。 特别是DS的背内侧纹状体(DMS)或相关纹状体区域涉及将作用与奖励结果联系起来,因为DMS的损伤消除了目标导向行为的学习和表达(Yin和Knowlton,2004 和 Ragozzino,2007),DMS活动也与灵活响应模式的编码有关(Kimchi和Laubach,2009)。 相反,背外侧纹状体(DLS)涉及习惯行为的巩固和表达,在此期间行为不再依赖于结果表征(Yin等人,2004 和 Yin等人,2009)。 本综述详述了青少年神经元活动和多巴胺释放的研究(Sturman和Moghaddam,2012 和 Matthews等人,2013)都被定位于DMS,强调了该区域在青少年行为表型和疾病易感性方面的重要性。 根据这一观点,在成年和青少年大鼠之间的仪器行为中观察到了一些差异,青少年表现出器官行为的差异,包括食欲动机的差异,消退减少,反应抑制减弱以及适应行动变化的能力受损 - 结果意外事件(Friemel等,2010, Sturman等,2010, Andrzejewski等人,2011, Spear,2011, Burton和Fletcher,2012 和 Naneix等,2012)。 此外,青少年在停止信号后表现出降低的快速启动适当反应的能力(Simon等人,2013),类似于DMS病变后观察到的效果(Eagle和Robbins,2003).

与青少年DMS相比,DLS中发育差异的存在不太清楚。 在表达目标导向行为期间,行动最初与结果表示紧密相关。 然而,在过度训练之后,行动受结果表现的影响较小,并且更加自动化(“习惯性”)(迪金森,1985)。 与此习惯学习相关的可塑性发生在DLS中(Yin等人,2009, Balleine和O'Doherty,2010 和 Thorn等,2010从目标导向到习惯行为的转变部分是由DS中的多巴胺传递所介导的(Packard和White,1991 和 Belin和Everitt,2008)。 关于青少年与成年大鼠习惯形成的发展存在矛盾的数据。 青少年大鼠表现出无法适应应急变化的反应,以及增强剂贬值任务中习惯性行为的增加(Naneix等,2012 和 Hammerslag和Gulley,2014)。 根据任务设计和参数,有证据表明青少年大鼠在成人转移任务中的行为刚性或灵活性与成人相比(Leslie等人,2004, 纽曼和McGaughy,2011 和 Snyder等,2014)。 更复杂的任务似乎始终在青少年中产生更高水平的灵活性。 与标准的双选择移位设计相比,需要更大认知负荷的四选逆转任务显示,与成年小鼠相比,青少年具有更大的灵活性(约翰逊和威尔布雷希特,2011)。 此外,最近的数据表明,在学会了在提示存在的情况下停止动作后,青春期大鼠可以更快地获得该提示,这是通过奖励方式的增加所评估的巴甫洛夫条件下的奖励预测。 这表明,青少年能够迅速调整以前显着的线索的价值(这与反向任务不同,后者通常涉及将价值归因于先前未奖励的线索)。 我们实验室最近进行的一项实验测试了这种能力,可以通过在提示的工具范式中训练大鼠来进一步适应提示同一性的变化,在此过程中会提示10秒钟的提示(灯光或音调),并且将鼻子戳入点亮的端口食物颗粒输送。 在该任务中,成人和青少年之间的正确反应没有差异(F(1,12)= .23, p = .64; n = 7 /年龄组; 图。 2)。 在此实验的第二阶段,乐器提示的形式已转换为10 s巴甫洛夫式提示。 提示-结果关系发生变化后,根据提示期间在食物槽中所花费的时间来评估,在此提示中,青少年表现出的巴甫洛夫方法比成人更高(F(1,12)= 6.96, p = .023; 图。 2)。 在对照实验中,青少年和成年大鼠以相同的速率获得巴甫洛夫接近新的线索,表明这种效应与学习或进行巴甫洛夫条件反射的一般能力的年龄相关差异无关(F(1,12)= .26, p = .62)。 因此,这些数据表明,当提示在仪器环境中充当停止信号或前进信号时,与成人相比,青春期大鼠可以更灵活地获取提示-结果关系的变化。 青春期大脑的这一特征将使其能够比成人大脑更有效地适应先前明显提示或环境的价值变化。 这是一个有趣的发现,因为有关青少年的许多研究都集中在适应不良的行为上,而通常认为行为灵活性是一个有利的特征。

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    (A)成年和青少年大鼠学习如何在提示呈现后进行奖励的工具行动。 (B)同样的提示被转移到巴甫洛夫的线索,在此期间奖励不再取决于回应,但总是在线索终止时被传递。 青少年大鼠比成人更快地获得了巴甫洛夫对提示的反应(定义为在食物槽中花费的时间,期望在提示期间获得奖励)。

总结的数据表明,青少年大鼠可能编码线索和结果之间的关系,其中线索以前比成人更灵活地有意义(Simon等人,2013; 图。 2),或在认知负荷较高的情况下(约翰逊和威尔布雷希特,2011)。 在奖励相关事件期间在青少年DMS中观察到的超响应性(Sturman和Moghaddam,2012)可能会提高改变行为策略的能力(Kimchi和Laubach,2009)。 从与学习和表达习惯行为有关的青少年DLS记录,观察该区域与成人相比是否具有低活性是有意义的。 建议加速习惯形成以促进成瘾,因为习惯性的药物寻求行为对药物滥用和成瘾的负面后果不太敏感(Everitt等,2008 和 Hogarth等,2013)。 因此,正在进行的关于发展中DS在习惯形成中的作用的研究与青少年吸毒成瘾的优势高度相关。

DS和VS都参与了风险决策(红衣主教,2006, Simon等人,2011, Kohno等人,2013 和 Mitchell等人,2014),被定义为对安全奖励风险的偏好。 危险行为是青春期的标志,与吸毒有关(Bornovalova等,2005 和 Balogh等人,2013)。 此外,最近来自风险决策的大鼠模型的证据表明,青少年的危险行为预示着可卡因的自我管理(Mitchell等人,2014),这可能会促进青春期药物滥用和成瘾的脆弱性(Adriani和Laviola,2004, Merline等人,2004 和 Doremus-Fitzwater等,2010)。 纹状体区域中多巴胺受体的可用性降低可预测大鼠高风险决策水平,局部或局部输注选择性多巴胺受体激动剂可降低风险行为(Simon等人,2011 和 Mitchell等人,2014)。 因此,青春期大鼠在DS中表现出降低的多巴胺响应性和TH表达(Matthews等人,2013),这可能为青少年风险行为提供部分机制。 危险的决策也与OFC中的神经元活动和多巴胺受体表达有关(Eshel等,2007, Van Leijenhorst等人,2010, Simon等人,2011 和 奥尼尔和舒尔茨,2013)。 OFC和DS都可能出现过度活跃的奖励反应(Sturman和Moghaddam,2011b 和 Sturman和Moghaddam,2012)与青春期过度和偶尔适应不良的风险决策有关。 对该电路的进一步研究可以为疾病的早期阶段提供有趣的数据和治疗选择,这些疾病的特征是在青春期表现出的危险行为,包括成瘾,精神分裂症和抑郁症(Ludewig等,2003, Bornovalova等,2005 和 Taylor Tavares等人,2007).

2.3。 腹侧被盖区

多巴胺神经元,尤其是那些位于腹侧被盖区(VTA)的神经元,参与奖励处理,联想学习以及成瘾,情绪障碍和精神分裂症的病理生理学(Wise和Bozarth,1985, 舒尔茨,1998, 明智的,2004, Sesack和Grace,2010 和 Howes等,2012)。 多巴胺系统与青少年行为和疾病的脆弱性有关(Luciana等,2012, Matthews等人,2013 和 Niwa等人,2013),成人和青少年的多巴胺传播和VTA活动方面不同(Robinson等,2011, McCutcheon等人,2012 和 Matthews等人,2013)。 此外,VTA中的多巴胺神经元投射到前额叶皮层和腹侧纹状体,即青春期正在发育的区域。 然而,鲜为人知的是,与成人相比,青少年VTA神经元如何处理奖励相关事件。 最近从成人和青少年大鼠的VTA神经元中初步记录细胞外活性表明这些神经元具有相似的基础射击率并响应奖励相关线索(Kim和Moghaddam,2012),正在进行的工作将评估这个和其他多巴胺能区域的青少年奖励处理。

2.4。 奖励处理电路摘要

与成人相比,青少年表现出增强的冲动行为,冒险,提示显着性,药物和奖励寻求以及行为灵活性。 如上所述,单个单位电生理学揭示了可能涉及这些行为倾向的奖励处理中与年龄相关的差异。 在OFC和DS中,青少年表现出相对于成人的过度激活以奖励(图。 3)。 OFC直接投射到DS,至少在成年啮齿动物中,表明不成熟的OFC-DS连接也可能导致这些观察到的影响(Berendse等,1992 和 Reep等人,2003)。 从黑质投射的多巴胺能神经元也投射到DS(Voorn等人,2004并且,这些神经元中的异常奖励诱发活动可能导致青春期的过度活跃的DS奖励处理。 在苯丙胺暴露后在DS中观察到的多巴胺流出减少表明这些神经元与成人相比确实可能过度活跃,尽管需要进一步的实验来证实这种功能差异。 DLS中的奖赏诱发活动,其接受来自黑质的最强的多巴胺能输入(Groenewegen,2003 和 Voorn等人,2004),成人和青少年之间也可能存在差异,因为行为习惯的发展在整个生命周期中都有所不同(约翰逊和威尔布雷希特,2011, 纽曼和McGaughy,2011, Simon等人,2013 和 Snyder等,2014).

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  • 图。 3。   

    青少年大脑的改良奖励回路。 常见的“回程电路”的连接用黑色表示,包括伏隔核(NAc),腹侧被盖区(VTA)和内侧前额叶皮质(mPFC)。 我们在青少年中的发现确定了红色描绘的补充奖励处理途径。 我们发现,由黑质(SNc)引起的背侧纹状体(DS)的多巴胺投射在青少年中可能是低活性的(Matthews等人,2013虽然与成人相比,眶额皮质(OFC)和青少年的DS神经元对奖励反应过度(Sturman和Moghaddam,2011a, Sturman和Moghaddam,2011b 和 Sturman和Moghaddam,2012)。 另一方面,NAc多巴胺释放和奖赏诱发活动,以及腹侧被盖区(VTA)中多巴胺神经元的基线激发在成人和青少年之间是相当的(Kim和Moghaddam,2012 和 Matthews等人,2013).

有趣的是,尽管VS是青少年行为脆弱性模型中的一个突出因素,但在NAc奖励处理中没有观察到与年龄相关的显着差异(恩斯特等人,2009 和 Geier等,2010)。 年龄组之间的这种相似的神经活动与NAc中药物诱发的多巴胺外流没有年龄相关差异的报道一致(Frantz等,2007 和 Matthews等人,2013虽然关于NAc中多巴胺受体表达的研究是相互矛盾的(Teicher等,1995 和 Tarazi和Baldessarini,2000)。 NAc奖励处理缺乏差异并不排除发展中的青少年NAc对行为和精神病理学脆弱性的影响; 然而,观察到的青春期动机过程的差异(Spear,2011)DS和PFC区域的功能性神经活动可能比NAc更大程度地产生。 总的来说,这些发现表明应该为青少年修改传统的大脑奖励回路(图。 3).

3。 结论

这里回顾的研究结果以两种方式告知未来的青少年研究:(1)基线活动或对感觉刺激的反应,如奖励预测线索,与奖励时间周围的神经元处理相比,不受影响或影响较小。 因此,对奖励反应的关注可以为早期易受动机和情感障碍提供理想的生物标志物。 (2)在通常与成人奖励处理无关的区域中观察到稳健的神经元反应。 因此,动机行为的动态电路可能与我们的成人模型不同,并且涉及与奖励处理不典型相关的皮质和基底神经节区域。 未来对DS等区域的重视可能会极大地增强我们对这种动态电路的了解及其对高风险人群疾病脆弱性的贡献。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

致谢

这项工作得到了支持 达035050 (NWS) and MH048404-23 (BM).

參考資料

  •  
  • 通讯作者:匹兹堡大学神经科学系,A210 Langley Hall,匹兹堡,宾夕法尼亚州15260,美国。 电话:+ 1 412 624 2653; 传真:+ 1 412 624 9198。