人类大脑皮层的神经发育轨迹(2008)

J Neurosci。 2008 Apr 2;28(14):3586-94. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5309-07.2008.

肖P1, Kabani NJ, Lerch JP, Eckstrand K., Lenroot R., Gogtay N., 格林斯坦, 克拉森L., 埃文斯A., Rapoport JL, Giedd JN, 明智的SP.

抽象

了解大脑皮层的组织仍然是神经科学的中心重点。 皮质图谱几乎完全依靠验尸组织来构造结构,建筑学图谱。 这些贴图总是区分具有较少可识别层的区域和较复杂的层状结构,这些区域的可识别层数较少,且内部层状结构较复杂,而可识别的层数较少。 前者包括几个粒状边缘区,而后者包括同型和粒状结合和感觉皮层区域。 在这里,我们将这些传统地图与无创神经影像学的发展数据相关联。 皮质厚度的变化是通过从764个典型的发育中的儿童和年轻人纵向获取的375个神经解剖磁共振图像在体内确定的。 我们发现整个大脑皮层生长的复杂程度不同,这与已建立的结构图非常吻合。 具有简单层流结构的皮质区域,包括大多数边缘区域,主要表现出更简单的生长轨迹。 这些区域已在所有哺乳动物脑中清楚地鉴定出同源物,因此可能在早期哺乳动物中进化。 相比之下,皮质的多感官和高阶关联区域,就其层状结构而言,是最复杂的区域,也具有最复杂的发展轨迹。 这些领域中有一些是灵长类动物所独有的,或者在灵长类动物中得到了显着扩展,为研究结果带来了进化上的意义。 此外,通过绘制这些发育轨迹的关键特征(达到峰值皮层厚度的年龄),我们通过时间间隔序列(“运动”)记录了大脑皮层的动态,非同步成熟。

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介绍

大多数人类大脑皮层图根据组织学特征进行划分,例如细胞体或髓鞘的分布,以及最近的分子标记(von Economo和Koskinas,1925; Ongur等,2003; Zilles等,2004)。 对几个物种之间相似分类的比较提供了进化观点,这种分析已经确定了两种广泛的皮质类型。 一种类型,allocortex,具有原始的三层形式,非常类似于它在爬行动物中的同源物。 另一种类型,isocortex,缺乏这样的同源物,并且具有更多衍生的结构,其特征在于超过三层(通常为六层)和更复杂的传入和传出投影模式(Kaas,1987; Puelles,2001; Allman等人,2002; Striedter,2005)。 在allocortex和isocortex之间,有时称为“过渡皮层”的区域具有中间属性。 使用结构神经影像学 体内 在开发大脑时,我们探索了这些不同类型的皮层在童年和青春期的生长轨迹中表现出不同复杂程度的可能性。

使用计算神经解剖学,我们在一组40,000健康儿童和青少年中在整个大脑的375点上定义了皮质厚度。 选择皮质厚度作为一种度量,它既捕获皮层的柱状结构,又对典型的发育和临床人群的发育变化敏感(Lerch等,2005; O'Donnell等,2005; Makris等人,2006; Shaw等人,2006a,b; Lu等人,2007; Sowell等,2007).

我们队列中的大多数儿童反复进行神经解剖学成像,这些纵向数据可以与横断面数据相结合,以模拟发育变化,纵向数据特别有用。 对于皮层厚度,可以用来描述其随时间变化的最简单轨迹是一条直线。 更复杂的生长模型包括皮质厚度增加和减少的不同阶段:二次模型有两个这样的阶段(通常是初始增加,在下降之前达到峰值),而立方模型有三个阶段。 大脑皮层的生长复杂性可能不同,我们试图探索这种变异是否与细胞结构特性一致。

发育曲线的衍生属性,例如到达各个拐点的年龄,经常被用作发展指数(Tanner等,1976; Jolicoeur等,1988)。 对于皮质厚度,可以通过立方或二次(但不是线性)轨迹确定达到峰值皮质厚度的年龄(增加让位于皮质厚度减少的点),因此,出现为皮质发育的潜在有用指数。 因此,我们另外检查了在大脑中获得峰值皮层厚度的模式,以确认和扩展先前对异步序列的观察,其中初级感觉区域在多峰,高阶关联区域之前达到峰值皮质厚度(Gogtay等,2004).

材料和方法

参与者。

275名儿童和青少年,没有精神或神经系统疾病的个人或家族史的健康儿童,共有764磁共振图像。 每个受试者都将儿童行为检查表作为筛查工具完成,然后由儿童精神科医生进行结构化诊断性访谈,以排除任何精神病学或神经系统诊断(Giedd等人,1996)。 使用PANESS(软体征的物理和神经学检查)确定交叉度,336(90%)主要是右手,20(5%)主要是左手,19(5%)是双手的。 平均智商(IQ)是115(SD,13),根据Wechsler智力量表的年龄适当版本确定(Shaw等人,2006b)。 社会经济状况(SES)由Hollingshead量表确定,平均得分为40(SD,19)(Hollingshead,1975)。 年龄范围从3.5到33年,扫描的年龄分布如图所示 图1。 受试者来自292不同的家庭; 196(52%)是男性。 年龄范围从3.5到33年。 所有受试者至少进行一次扫描(初次扫描时的平均年龄,12.3年; SD,5.3); 203(54.1%)至少进行了两次扫描(平均年龄,13.8; SD,4.6); 106(28.3%)至少进行了三次扫描(平均值,15.3; SD,4.2); 和57(15.2%)有四次或更多次扫描(平均18,SD 4.5)。

图1。 

数据的年龄分布。 每次扫描的年龄由蓝色菱形表示。 对于每个主题,第一次扫描始终是最左边的; 具有重复扫描的对象具有绘制的水平线,其将第一次扫描的年龄与稍后扫描的年龄相关联。

神经影像。

在1-T General Electric(Milwaukee,WI)Signa扫描仪上使用稳定状态下的三维损坏梯度回忆回波获得具有连续1.5 mm轴向切片和2.0 mm冠状切片的T1.5加权图像。 成像参数如下:回波时间,5 ms; 重复时间,24 ms; 翻转角,45°; 采集矩阵,256×192; 激发次数,1; 和视野,24厘米。 头部位置如前所述标准化(Giedd等人,1999)。 整个研究中使用相同的扫描仪。 使用线性变换将原生MRI扫描记录到标准化立体定位空间中并校正非均匀性伪影(Sled等人,1998)。 使用先进的神经网络分类器将登记和校正的体积分割成白质,灰质,脑脊液和背景(Zijdenbos等,2002)。 应用表面变形算法,首先拟合白质表面,然后向外扩展,找到灰质 - CSF交点,定义白质表面的每个顶点与其灰质表面对应物之间的已知关系; 皮质厚度定义为这些连接顶点之间的距离(并在40,962这样的顶点处测量)(MacDonald等,2000)。 应用了30-mm带宽模糊内核; 这个大小是根据人口模拟选择的,这种模拟可以最大化统计功效,同时最大限度地减少误报(Lerch和Evans,2005)。 这个内核允许解剖定位,因为沿着表面使用扩散平滑算子的30 mm模糊保留皮质拓扑特征并且表示比等效体积高斯模糊内核少得多的皮层。

这种针对皮质厚度的专家手动神经解剖学估计的自动化测量的有效性已经在以前针对成年人群中的选定皮层区域中得到证实(Kabani等,2001我们在原始研究中包括的皮层区域(中央回旋前后,上额回,颞上回,楔形,上顶叶小叶和超边缘回)的儿科人群中重复了这一验证研究。Kabani等,2001)。 我们还研究了本研究特别感兴趣的区域。 这些是岛叶,眶额皮质(在其前,后,内侧和外侧分裂中双侧测量),以及内侧皮质区域(前扣带和后扣带,内侧背侧前额叶皮层和海马旁回)。 从队列中随机选择20次扫描(从6年龄到15年龄)。 对于每个大脑区域,神经解剖学家(NK)使用图像分析软件(麦克唐纳,1996)标记CSF上的一个点或标记和代表皮质外表面的灰质边界,以及代表皮质内表面的灰色和白质边界的另一个点。 计算两个标签之间的距离,模仿自动化工具使用的算法。 对于由神经解剖学家在外皮质表面上放置的给定标签,识别自动提取的皮质表面上的最近顶点并记录其相关的皮质厚度。 使用重复测量ANOVA然后配对来比较手动和自动方法的输出 t 测试以确定区域差异。 测量类型有显着差异,自动估算值大于平均值(平均值,4.62; SE,0.06)(平均值,4.41; SE,0.04; F(1,684) = 8.8, p = 0.02)。 测量类型和区域之间存在显着的相互作用(F(35,684) = 2.59, p <0.001),对此进行了进一步探讨。 总体而言,在30个区域中的36个区域中,手动和自动测量之间没有显着差异,在中枢回,左中枢回,中额额回,直肌回和腓骨中的双侧表现较差。左半球。 值得注意的是,这些区域中只有一个位于该研究特别感兴趣的区域(左回直肌)。 年龄与自动估算值和手动估算值之间的差异没有相关性(r = 0.02, p = 0.53)。 因此,没有证据表明两个指标之间的差异具有任何显着的年龄相关偏差。

为了确定每个皮质点的发育轨迹,选择混合模型回归分析,因为它允许每人包含多个测量,缺失数据和测量之间的不规则间隔,从而增加统计功效(Pinheiro和Bates,2000)。 我们对发育轨迹的分类基于逐步降低的模型选择程序:在每个皮质点,我们使用混合效应多项式回归模型模拟皮质厚度,测试立方,二次和线性年龄效应。 如果立方年龄效应不显着 p <0.05,则将其删除,然后我们降至二次模型,依此类推。 通过这种方式,我们能够将每个皮质点的发育归类为用年龄的三次方,二次方或线性函数最好地解释。 我们认为三次模型比二次模型更复杂,而二次模型又被认为比线性模型更复杂。 每个人的随机效应嵌套在每个家庭的随机效应之内,因此考虑了人与人之间和家庭内的依赖性。 因此,对于具有立方模型的皮质点, k皮质厚度的 i在...中的个人 j这个家庭被建模为厚度IJK =拦截+ dij1(年龄)+β2*(年龄)** 2 +β3*(年龄)** 3 + eIJK,其中 dij 嵌套随机效应建模在人与人之间和家庭依赖内,截距和β术语是固定的效果,和 eIJK 表示残差。 二次模型缺乏立方年龄项,线性模型是立方和二次年龄项。 重复分析进入SES和IQ作为协变量。

从拟合曲线的一阶导数计算立方和二次模型的达到峰值皮质厚度的年龄。

成果

在大多数横向额叶,侧颞叶,顶叶和枕叶等皮质中,发育轨迹是立方的,初始儿童期增加,随后是青春期衰退,然后成年期皮质厚度稳定(图。 2)。 生长特征是增加和减少,但在生命的前三十年缺乏稳定阶段(二次模型)存在于大多数脑岛和前扣带皮层中。 在后眶额叶和额鳃盖,梨状皮质的部分,内侧颞叶皮质,亚属扣带区和内侧枕颞皮质中可见线性轨迹。 图中显示了具有立方,二次或线性轨迹的代表区域的各个数据点的图表 图3.

图2。 

整个大脑皮层发育轨迹的复杂性。 脑图显示顶点具有立方(红色),二次(绿色)或线性(蓝色)发育轨迹。 图表显示了每个部门的增长模式。 按顺序有背侧,右侧,左侧内侧,左侧内侧和右侧内侧视图。 胼call体被涂黑了。

图3。 

图表显示蓝色的原始皮质厚度数据,拟合的轨迹叠加为粉红色。 A-C,前三个图像按顺序显示代表性区域的平均皮质厚度和轨迹:上方回旋,具有立方体轨迹(a); 岛叶的一部分具有二次轨迹,以绿色显示 图5 (b); 眶额皮质的一部分,具有线性轨迹,见蓝色 图4 (c).

我们使用组织学图谱分配细胞构筑结构域,研究了不同细胞构筑结构类型的皮层区域的发育轨迹的复杂性(Ongur等,2003)。 该分析揭示了皮质的基本类型与皮层发育模式之间的明显平行。 眶额皮质是皮质类型与发育轨迹之间的对应关系的例证(图。 4)。 在该区域的最前部,立方体轨迹表征了额极和侧眶额区域的同型(六层)等皮质。 相比之下,后眶表面上的大多数皮质遵循相对简单的二次和线性生长轨迹。 该区域具有典型的过渡性皮层的层压模式:与同型皮质相比,它具有较少的,较不发达的层并且缺乏层4(内部颗粒层)的非锥体细胞的清晰浓度(Brockhaus,1940; Mesulam和Mufson,1982; Ongur等,2003)。 在该区域的最后部,线性和二次生长表征梨状皮质,这是一个原始的分配嗅觉的分配区域。

图4。 

A,整个眶额皮质的发育轨迹的复杂性,投射到标准的大脑模板上。 前眶侧皮质和侧眶额皮质具有立方拟合(红色); 内侧和后侧眶额皮质具有更简单的二次(绿色)和线性(蓝色)轨迹。 B,轨迹叠加在该地区的细胞构造地图上 Öngür等。 (2003) 来说明细胞构造场与轨道区域差异之间的重叠。 C,每个部门的轨迹。

尽管 图4 侧重于眶额皮质,一般观察到相同的原理,其中发生从皮质到简单形式的转变。 内侧额叶皮质的结果与眶额皮质相似,前方呈立方增长,尤其是内侧额极的同型皮质 - 以及在颗粒状或颗粒状结构区域中更向后的线性或二次轨迹(图。 5, 最佳)。 对于岛屿(图。 5,底部),模式大致相同。 前岛叶具有颗粒状和层叠不良的皮层,具有线性发育轨迹。 向后移动到颗粒状和同种异体的岛叶,首先是更复杂的二次拟合; 更后面,随着皮质变得越来越同理,轨迹变成立方体。 同样在颞叶中,诸如梨状皮质的分配组件显示出主要是线性轨迹。 相比之下,横向时间等皮质具有立方体轨迹,并且诸如内嗅和周边区域的过渡区域具有二次和线性轨迹(图。 2)。 这些结果总结如下 表1。 有一些皮层区域皮质类型和发育轨迹之间的这种联系不成立,最明显的是内侧枕颞区和前上颞区,这两个区域分别是具有线性和二次轨迹的皮层区域。 当SES和IQ作为协变量输入时,结果模式可以单独或一起输入。

图5。 

顶部,右侧内侧前额叶皮层的轨迹的详细视图,其中皮层区域具有立方体轨迹,并且过渡区域具有二次轨迹(例如,扣带回中区域24a的粒状和差的层状皮层)或线性下降厚度(例如,直的脑的薄且大的粒状皮质)。 底部,正确的岛屿显示逐渐移动的更复杂的轨迹:后部具有立方体轨迹(红色),岛叶的身体具有二次拟合(绿色)并且前部岛叶具有线性拟合(蓝色)。 左岛脑岛也有类似的模式。

表1。 

不同的轨迹顺序与相应的皮质区域和潜在的皮质类型一起给出

我们接下来使用每个点的拟合曲线的一阶导数确定具有立方或二次轨迹的所有点的峰值皮质厚度的年龄。 无法确定具有线性轨迹的点的峰值年龄。 结果显示为延时动态序列(补充电影1,2,可在 www.jneurosci.org 作为补充材料),电影中的“剧照”(图。 6),以及56大脑区域的峰值皮质厚度的估计年龄(由ANIMAL分割工具定义)。

图6。 

达到大脑皮质峰值皮质厚度的年龄。 峰值厚度只能用于具有立方或二次轨迹的区域,而不能用于具有线性变化的区域(用较暗的红色阴影表示)。 这些更改在补充电影1和2中动态说明,可在以下位置获得 www.jneurosci.org 作为补充材料。

总结结果,在等皮质内,主要感觉和运动区域通常在相邻的次要区域之前以及在其他多模态关联区域之前达到其峰值皮质厚度。 在后脑中,达到其最大厚度的第一个区域是躯体感觉皮层(〜7年),其次是枕骨,包含大部分纹状主要视觉区域(左侧为~7年,~8年)在右侧)然后剩余的枕叶 - 皮质,多模式区域(如后顶叶皮层)后来达到峰值厚度(〜9-10年)。 在额叶皮质中,初级运动皮层相对较早地达到峰值皮质厚度(〜9年),其次是辅助运动区域(〜10年)和大部分额极(〜10年)。 高位皮层区域,如背外侧前额叶皮层和扣带皮层,最后达到峰值厚度(〜10.5年)。 在内侧视图中,枕骨和额极早期达到峰值厚度,然后向心波从这些区域扫过,内侧前额叶和扣带皮层最后达到峰值厚度。 腹侧进展也有显着的背侧发育。 每个大脑区域的详细结果给出 表2.

表2。 

对于56脑区域,给出峰值皮质厚度的估计年龄

讨论

皮质类型与发育轨迹的对齐

这项研究表明,发育轨迹与传统细胞构造图中描绘的皮质类型之间存在紧密的对齐关系,为这些经典地图提供了发展意义。 该研究既支持又延伸了以前的工作(Gogtay等,2004; Sowell等,2004; O'Donnell等,2005通过包含更大的样本量,允许检测年龄的更高阶效应。

对典型发展的其他纵向研究支持了一些目前的发现。 例如,我们在之前发现的海马体(也称为梨状区域)的一部分中报告了简单的线性生长(Gogtay等,2006)。 我们无法在本研究中直接测量海马体,但Gogtay及其同事发现,分配海马体积变化的轨迹是线性的。 在使用其他皮质形态测量指标(如灰质密度)的研究中证实了青春期皮层变薄的突出性,证明了这些不同皮质特征测量的互补性质(Gogtay等,2004; Sowell等,2004).

此处使用的模型仅适用于所涵盖的年龄范围,不能外推。 例如,如果立方体轨迹延伸超出年龄范围,则意味着成年期皮质厚度增加(从〜25年龄开始),这在该年龄范围内既不具有生物学可信性,也不受现有数据的支持。 (Sowell等,2007)。 相反,皮质变薄阶段停止的年龄(立方曲线中的第二个拐点)更好地概念化为向成年期基本稳定的皮质维度过渡的点。 具有立方轨迹的区域比具有二次曲线的区域更快地到达该拐点,并且在这种意义上可以概念化为具有更快的增长。

方法论问题

重要的是要考虑方法工件对结果有贡献的可能性。 例如,由于作为自动化技术基础的皮层表面重建在分配皮质和过渡皮层的区域中可能特别困难,并且由此导致的测量误差增加可能会模糊复杂(立方)生长模式,这可能会出现。 。 有几个因素使得这不太可能 根据人工估计判断的皮质厚度测量的有效性与皮质类型没有系统地变化。 在眶额和内侧皮质的分配区域中的自动皮质厚度估计与等皮质区域的测量一样有效。 此外,我们使用的算法及其衍生物还可以准确地提取“幻影”大脑的皮质表面,检测皮层的模拟变薄并捕获神经病理学建立的疾病进展模式(MacDonald等,2000; Lerch和Evans,2005; Lerch等,2005; Lee等人,2006)。 最后,我们的研究得益于其大样本量和高比例的前瞻性数据,这些因素提供了检测年龄对皮质生长的线性和曲线效应,这两个因素在统计学上和我们在生物学上都具有重要意义。

环境和遗传对增长轨迹的影响

尚未确定支持人类皮质变化的细胞事件的性质。 皮质发育的一些最早的方面,例如作为成神经细胞的亚板的出现和消退从神经上皮迁移到它们成熟的层流位置(Kostovic和Rakic,1990; Kostovic等,2002)确定脑膜层压 在子宫内 和围产期,但超出我们研究的年龄窗口。 对非人类动物的研究表明,在认知功能发展的关键时期,皮质维度可能反映了皮质柱结构的经验依赖性成型以及树突棘和轴突重塑(Chklovskii等,2004; Mataga等,2004; Hensch,2005; 苏尔和鲁宾斯坦,2005)。 这种形态事件可能有助于皮质厚度增加的童年阶段,其发生在具有立方或二次轨迹的区域中。 主导青春期的皮质变薄阶段可能反映了依赖于使用的选择性消除突触(Huttenlocher和Dabholkar,1997)可以改善神经回路,包括那些支持认知能力的神经回路(Hensch,2004; Knudsen,2004)。 白色和灰质之间界面发生的事件,如儿童期和青春期髓鞘增殖到外周皮层神经鞘中,也可能影响皮质厚度(Yakovlev和Lecours,1967; Sowell等,2004).

对可能发生的细胞事件的解释强调了经验作为皮质结构决定因素的作用。 我们对环境因素的评估仅限于儿童的社会经济地位,并且由于采用协变量而不会改变结果的方式,因此采用该指标。 然而,研究其他关键因素,特别是家庭和学校环境对皮层发育的影响将是有趣的。 智力的个体差异会影响皮层厚度及其发展(Narr等,2006; Shaw等人,2006b)。 然而,当IQ作为协变量进入时,我们的主要研究结果表明,虽然智力可能影响皮质生长轨迹的某些属性,例如速度和达到峰值皮质厚度的年龄,但它并不影响复杂性之间的基本联系。细胞结构和发展轨迹的复杂性。

遗传因素在确定皮质结构中也很重要(Thompson等人,2001; Lenroot等,2007)。 常见的多态性如 儿茶酚-O-甲基转移酶Val158Met 多态性,G蛋白信号转导调节因子4基因的单核苷酸多态性,以及5-羟色胺转运蛋白基因的启动子区多态性5-HTTLPR)已经发现所有人都对皮质体积,厚度或复杂性有一定影响(布朗和哈里里,2006; Meyer-Lindenberg等,2006; Zinkstok等,2006; Buckholtz等,2007; Taylor等人,2007)。 特别感兴趣的是既有皮质生长又有复杂性的基因,并且似乎在灵长类动物的进化中处于正选择状态,特别是在导致现代人类的谱系中(Gilbert等,2005)。 这些包括 ASPM (异常的纺锤状,小头畸形相关)和 MCPH1 (小头畸形,原发性常染色体隐性遗传)基因(Evans等,2004a,b)。 确定这些基因的区域皮质表达的变化是否与皮质类型和发育轨迹图一致,将是有趣的。

功能考虑

对这些发展模式的详细考虑及其与认知发展的可能关系仍然是未来的工作,但可以提出几点。 例如,后内侧眶额区域与边缘系统和自主神经系统的控制相关联,并且它们显示出线性轨迹。 这些领域被认为是监测与行为相关的结果,特别是惩罚或奖励(Rolls,2004; Kennerley等,2006),认知功能如此根本,以至于它们不太可能经历长期的发展。 相反,等皮质区域通常支持更复杂的心理功能,这些功能显示出明显的发育梯度,其特征在于在关键时期的快速发展。 我们只能推测人类技能发展的关键时期与这里描述的发展轨迹之间可能存在的关系。 人类技能发展关键时期的描述是复杂的,但是儿童晚期是规划,工作记忆和认知灵活性执行技能特别快速发展的时期,这一时期与外侧前额叶皮层皮质厚度的增加相吻合。 (Chelune和Baer,1986; Diamond,2002; Huizinga等,2006; Jacobs等人,2007)。 相比之下,某些视觉功能(如字母敏锐度和全局运动检测)的关键时期估计已在童年中期结束(〜6或7)(Lewis和Maurer,2005并且,同样地,视觉皮层中皮质厚度的增加周期也在此时间左右结束(大约年龄7-8)。 一些关键时期的持续时间与皮质厚度增加阶段之间的这种相关性肯定不是普遍的。 它必然受到具有多个关键周期的系统(由相似皮层区域支持)的存在的限制,每个关键周期具有不同的时间窗口,如在某些感觉系统中发生的那样。 (Harrison等,2005; Levi,2005; Lewis和Maurer,2005)。 这个讨论集中在关键时期,不应该被视为在皮质变薄的青少年阶段忽视许多认知技能持续改进的重要性(Luna等,2004; Luciana等,2005).

总结

这里报道的研究结果支持这样的观点,即大脑皮层的组织可以用一系列同心环来理解,其核心是同皮质(具有立方体轨迹),在外围具有分布(显示主要线性生长) ,以及两者之间的过渡区域(具有二次和线性轨迹的混合)。 该模型中的等皮质不仅在这个意义上位于大脑皮层的核心,而且在进化的后期比梨状区域(横向分配)和海马(内侧分配)以及其他小的分配区域出现。 因此,通过 体内 神经解剖学成像我们证明皮质发育反映了细胞结构和大脑皮层的历史。

脚注

  • 11月收到30,2007。
  • 修订于2月收到7,2008。
  • 接受二月26,2008。
  • 这项工作得到了美国国立卫生研究院校内研究计划的支持。 我们感谢研究中的所有参与者及其家人。

  • 作者声明没有竞争性的经济利益。

  • 通讯应发给位于马里兰州贝塞斯达国家精神卫生研究中心3大楼202N10室的儿童精神病学分会Philip Shaw。 [电子邮件保护]

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