滥用药物的敏感期:过渡到依赖的早期风险(2017)

。 作者手稿; 可在PMC 2017 Jun 20中找到。

PMCID:PMC5410194

NIHMSID:NIHMS826448

抽象

早期使用青少年物质会大大增加终生物质使用障碍(SUD)的风险。 青少年敏感期进化到允许发展有助于生存的冒险特征; 今天,这些可能表现为对滥用药物的脆弱性。 早期使用物质会干扰正在进行的神经发育,从而诱发神经生物学变化,从而进一步增加SUD风险。 虽然许多人休闲地使用药物,但只有一小部分过渡到SUD。 目前关于成瘾病因的理论可以提供对从早期娱乐用途到成瘾的脆弱性增加的风险因素的见解。 在其他人的工作基础上,我们建议SUD的个体风险来自未成熟的PFC,以及奖励显着性,习惯和压力系统的高反应性。 早期识别风险因素对于减少SUD的发生至关重要。 我们建议对SUD进行预防性干预,既可以针对个体风险特征进行调整,也可以在敏感的青少年时期广泛实施,以最大限度地发挥对物质依赖性的抵抗力。 对未来研究的建议包括关注青少年时期以及性别差异,以更好地了解早期风险并确定最有效的SUD预防措施。

关键词: 虐待,青春期,成瘾,物质依赖,敏感期,脆弱性

1. 简介

青春期是一个发育期,其发展为最大化生存和生殖健康。 青春期的定义是第二性征的成熟和成人般的心理和社会行为的发展(; ; )。 在这个发育期间冒险和随后的药物实验增加了终生成瘾的可能性。 2010-2011全国物质使用和健康调查报告估计16.6百万25.1百万青少年在美国年龄12-17喝酒或首次试验非法药物()。 这一统计数据代表了大约4百万青少年,他们面临更大的发展物质依赖的风险。 然而,在14年龄之前开始使用物质的青少年对物质依赖的风险最大(图。 1)并且使用终生物质的34%患病率(; SAMHSA,2015a,)。 随着个体在13和21年之间继续成熟,终生药物滥用和依赖的可能性每年下降4-5%,即物质使用开始延迟(; SAMHSA,2015a,),进一步表明早期使用药物会带来最大的风险。 尽管早期开始使用药物的人很可能具有潜在的使用倾向(),个体风险因素可以与特定的成熟脆弱状态(称为敏感期)相互作用,从而大幅增加成瘾的风险。 在这里,我们将有关青少年发展的知识与现有的SUD病因学理论结合起来,为预防工作提供信息。

图。 1 

早期开始使用药物会增加药物滥用或依赖的风险。 18或更老年人(黑色条)的物质滥用或依赖性按照A)尼古丁,B)酒精和C)非法药物的首次使用物质的年龄绘制 ...

物质使用障碍的特征在于药物渴望和对药物消耗的失控,包括追求或使用药物所花费的过多时间并且尽管有负面后果仍继续使用。 SUD的后果包括未能履行工作,学校和家庭义务,以及社会和人际关系问题,身体或心理伤害以及容忍和戒断症状的发展(; )。 虽然许多青少年试验药物,但依赖性过渡的特点是强迫性和习惯性的物质使用(; )。 在本综述中,我们使用术语成瘾或物质依赖来指代更严重形式的SUD,其特点是慢性药物寻求和吸毒(; ).

2。 对青少年风险行为的进化理解

要了解发育中的大脑如何在青春期易受滥用药物的影响,我们首先转向进化和奖励与风险相关行为的适应性作用。 我们的宗旨是,为生存而进化的适应性青少年策略今天表现为可以在弱势个体中被改为物质使用障碍(SUD)的风险行为。 青春期是哺乳动物特有的成熟期,在此期间青春期发生在外周和神经生长完成之前()。 青春期释放的性腺激素刺激成人社交行为的发展()。 青少年阶段允许个人在成年之前练习更复杂的身体和社交技能,以提高生存和生殖健康(; ).

在青春期出现的用以促进生存和繁殖的行为可能不再具有适应性,而是可以增加个人进行试验,使用和依赖药物的可能性(; ; ; ; ; ; )。 例如,男性的攻击性和冒险性可以成为一种竞争策略,通过增加交配机会和遗传多样性来提高生殖健康性()。 然而,来自国家酒精和相关疾病流行病学研究(n = 43,084个体18岁及以上的调查)的数据显示,暴力行为增加了SUD 2.42倍的风险()。 其他特征,包括多动,新奇寻求和冲动,通过促进环境探索和资源获取,对早期人类有利(),但也与药物滥用有关(; ; ; ; ; ).

青春期早期发病可能是青春期危险行为早期发生的药物滥用的独特风险因素。 作为一个风险因素,女性早期特别关注青春期早期,女性平均比雄性早成熟两年()。 青春期早期发病与青少年男性和女性早期开始和尼古丁和酒精使用频率增加有关(; ; )。 今天的青春期发生在越来越早的年代,比3年前早100年()。 早起归因于许多因素,包括营养改善,儿童期疾病发病率降低,早期死亡率降低,通过牛奶接触生长激素,其他破坏内分泌的毒素(即双酚A),遗传多态性和儿童肥胖(; ; )。 无论原因如何,早发性青春期导致个体认知和生殖成熟之间的差距越来越大()。 在某些情况下,旨在限制青春期加速因素的干预措施因此可以预防SUD风险().

3。 动物研究的优点和局限

动物模型,特别是啮齿动物,代表了研究行为和生物风险因素对物质依赖的贡献的机会。 可以在实验室动物中操纵环境,遗传学和神经生物学,以确定个体对滥用药物的反应的机制贡献(; ; ; )。 更广泛地说,可以使用场所调节或自我管理范例系统地研究与物质依赖相关的行为。

存在对动物研究的限制。 啮齿动物相对短暂的青春期()能够进行快速评估(啮齿类动物的天/周与人类的数月/年),但需要快速测试以研究药物滥用。 在4-12天的过程中,调节动物对药物相关环境的偏好(; ; ; )。 然而,就地调节药物递送是非偶然的,即药物由实验者施用。 相比之下,自我管理范例允许啮齿动物自愿响应药物,允许评估寻求药物和吸毒行为,但需要数周至数月的培训(; ; , ; ; ; )。 青少年与成年大鼠的药物研究将在5.2.2部分进一步审查。 动物研究的另一个限制是非人类灵长类动物,特别是啮齿动物,不像人类那样表现出复杂的皮层回旋术()。 然而,在动物模型的限制下工作,可以设计药物研究来研究不连续的暴露阶段,以识别SUD的敏感期风险。

4。 滥用药物的敏感期

敏感期是指个体对特定环境输入反应更敏感或可以更容易获得相对于其他发育阶段的行为的阶段()。 如图所示 图。 1早期使用药物(在14年龄之前)与发生SUD的风险最高有关(; SAMHSA,建议敏感期的概念适用于吸毒成瘾(, )。 众所周知的发展中敏感时期的例子包括第二语言习得以及音乐和运动能力。 例如,儿童更容易达到第二语言的流利程度,并获得比成人更多的音乐和运动技能(; ; )。 与后期技能获取相比,早期语言和音乐技能获取与胼call体中皮质灰质密度和白质连通性增加有关(; )。 这些和其他观察结果表明敏感期是由大脑中可塑性升高引起的()。 在敏感期间反复激活神经回路会使这些电路对刺激环境输入的响应度持续增加()。 因此,敏感期间的药物使用可对神经发育产生重要的长期影响。

4.1。 有关人体滥用药物敏感期的证据

证据表明,从青春期早期开始的药物暴露可以增加SUD长期的风险(; )。 诱发风险因素,包括冲动,早期逆境或其他既往病症(如注意力缺陷多动障碍[ADHD]和行为障碍),如果不解决,可能导致早期用药(; ; )。 然而,接受早期治疗的ADHD患者与年龄相匹配的社区对照显示出与年龄相关的SUD升高率(; ; )。 换句话说,药物开始时似乎不会增加药物使用的风险(; )。 虽然这些先前的结果已在纵向研究中显示,但横断面研究表明,冲动性与大麻使用之间存在不同的关系,因此,早发使用(<16岁)可能与冲动性升高相关()。 流行病学研究进一步表明,青少年使用酒精,大麻和可卡因青少年会增加物质依赖的风险()。 诸如此类的调查结果提出了更多问题 - 早期吸毒会导致冲动吗? 不同的药物对大脑和随后的SUD脆弱性有不同的长期影响吗? NIH的预期ABCD倡议(abcdstudy.org)将有助于回答有关早期药物暴露的一些问题。

由于共享的神经基质,很难从个体风险因素中解开SUD的原因和结果。 构成冲动风险因素的青少年网络与受非法药物影响的青少年网络相同(; ; ; )。 前额叶皮层(PFC)直到青春期后期或成年早期才完全成熟(; ; ; ; ; 参见第5.1节),对于潜在的SUD风险至关重要。 在青春期使用物质可以诱导PFC活动和PFC预测到成年期持续的皮质下区域的变化()。 受药物暴露影响的脑区域取决于药物暴露发生时的成熟状态(; )。 例如,与非使用者相比,青少年大麻使用者在中部,上额叶和岛状皮质中表现出皮质厚度减少,但在更多后部皮​​质区域(例如上颞顶叶皮质和下顶叶皮质)中厚度增加()。 此外,与较晚发作的大麻使用(> 16岁;较早发作的大麻使用)(<16岁)相比,call体中的白质纤维束完整性降低与associated体中的白质纤维束完整性降低有关。 ).

4.2。 动物滥用药物敏感期的证据

动物研究表明药物暴露时间很重要。 在啮齿动物模型中,刺激性使用的易感性增加的时期是敏感的青少年期间药物滥用的进一步证据(; ; , ; ; , ; ; ; ; ; )。 例如,在ADHD的动物模型中,其通常与人类的SUD共存(; ),在青春期(产后期[P] 28-55)用兴奋剂治疗可提高获得可卡因自我给药的速度,并提高可卡因强化的功效和激发影响(; ; ). 进一步审查青少年接触药物的长期影响。

青少年药物暴露可能增加SUD风险的一种机制是改变PFC的发育轨迹及其与皮质下区域的联系。 在啮齿动物中,青春期可接触的可卡因,但不是成年期,会长期减弱内侧PFC(mPFC)GABA能活性和小白蛋白细胞表达,这在成人期间仍然很明显()。 此外,与同窝对照组相比,青少年大鼠暴露于类似酒精的暴露会减少成年海马,丘脑,背侧纹状体(STR)和皮质体积(; 看到 进一步审查)。 总之,来自人类和啮齿动物的证据表明,在敏感的青少年期间使用物质会进一步加剧发展SUD的脆弱性,对皮质和皮层下发育具有长期影响。

4.3。 预防措施:促进药物滥用的不受伤害

关于药物滥用和依赖,个人也可能经历相对时期 刀枪不入 对于药物的长期影响,例如在青少年时期或青春期前(, ; )。 对人类的研究(; ; )和啮齿动物(; ; ; ; )表明童年或青春期前接触兴奋剂会降低滥用药物的有益特性,并可能在以后的生活中防止SUD。 在青春期前的儿童中,兴奋剂不会产生有益效果()。 此外,在青春期前的儿童中,接触哌醋甲酯会使STR和丘脑中哌醋甲酯刺激的血流持续增加,而在成人暴露的受试者中没有观察到显着变化()。 在青春期前暴露的啮齿动物雄性(P20-35)对哌醋甲酯类似的大脑变化是明显的()。 在这些药物暴露条件下,暴露于哌醋甲酯诱导的可卡因相关环境的逆转在地方偏好范例中,这在成年期是明显的(; ,但看 )。 在动物中,对青霉素进行青春期以前建立的“厌恶症”表现为杏仁核对可卡因调节气味的抑制作用(; 在5.2部分进一步讨论。 暴露于精神兴奋剂也可能影响与SUD相关的区域的脑形态测量。 在大脑皮质厚度的纵向研究中,精神兴奋剂治疗使青春期ADHD相关的过度皮质变薄正常化(, ; )。 哌醋甲酯治疗对动物脑形态测定的年龄依赖性影响取决于接触年龄,与成人相比,青少年接触后胼call体白质和纹状体体积的影响更大()。 总之,这些数据表明有一个青春期前的窗口 in在这个窗口期间,对兴奋剂的易感性以及接触兴奋剂可能会对以后生活中药物的有益效果起到保护作用。

少年时期可能是对SUD进行预防性干预的机会。 药物治疗干预,如青春期前的哌醋甲酯暴露,可以降低药物后期的有益特性(; ; ; ; )。 但是,必须谨慎行事,因为药物治疗并非没有副作用,年龄,性别和治疗持续时间等变量会对SUD脆弱性产生负面影响(; , ; ; ; ; ; )。 特别是,女性的研究需求更大。 临床前研究表明,女性在青春期前经历不同的长期影响(),青春期,甚至成人接触药物().

与药物治疗相反,行为干预可广泛应用于对副作用几乎没有关注的年轻人群,也可与药物联合使用以进一步提高疗效。 我们建议,现有的SUD病因学理论可以为有风险的个体提供有效的干预措施。 下面我们回顾四个SUD理论,并建议行为干预(表1)可单独或组合实施,以解决向物质依赖过渡的特定风险因素。

表1 

物质依赖性病因学概述和与青少年的相关性。

5。 药物滥用的病因和与青春期的相关性

几乎8000青少年每天开始使用药物(SAMHSA,2015a),但只有5-14%的人尝试药物开发SUD(图。 1; ),建议早期风险因素与敏感的青少年时期相互作用,以调解从物质使用到依赖的过渡。 目前流行的SUD病因学理论将成瘾概念化为1)执行功能/抑制控制缺陷(例如, ; ),2)增加了与药物相关刺激的激励显着性(),3)一种强迫性的习惯()和4)过度活跃的应力系统和去除负强化()。 在其他人的工作基础上,我们建议SUD的早期风险来自不成熟的前额控制系统(; ),结合奖励显着性的高反应性(; ; ; ; ),习惯和压力系统(; ; ; ).

5.1。 青春期的行政不成熟

物质使用障碍被认为部分是由于抑制或控制追求药物奖赏效果的欲望降低的能力,被称为执行功能缺陷()。 与执行功能相关的脑区包括背外侧PFC,背内侧PFC(),预补充运动区()和腹外侧PFC(; 图。 2)。 在成人大脑中,PFC对皮质下奖励和动机系统起着重要的抑制作用(; ),包括与纹状体(STR)和丘脑底核(STN; ; 图。 2).

图。 2 

青少年易受物质使用障碍(SUD)影响的神经回路。 目前关于SUD病因学的理论表明,执行功能缺陷(A)导致成瘾,药物相关线索的激励显着性增加(B), ...

5.1.1。 来自人类的证据

在吸毒和成瘾的成年人中,PFC的次区域是 - 反应与物质使用相关的环境线索,但是 海波- 在抑制控制任务期间反应()。 由于执行功能障碍是SUD的一个框架,青春期代表了一个对滥用药物和成瘾过渡的反应性提高的发展敏感时期()。 额叶皮质直到青春期结束或直到二十五世纪中叶才完成发育(; ; ; )。 认知成熟导致抑制网络和显着网络之间的整合得到改善(第5.2节; )在很大程度上是由于区域之间的髓鞘形成和连接增加。 例如,影像学研究表明,从童年到成年早期,白质或多或少呈线性增加(; ),而额叶中的灰质体积在儿童晚期或青春期早期达到峰值,而在青春期后下降(; ).

功能磁共振成像(fMRI)研究表明,在决策任务期间,与成人相比,青少年在腹外侧PFC,眶额皮质(OFC)和背扣带皮层(ACC)中总体表现出低活动性(; )。 这些皮层区域提供自上皮下区域的抑制控制,包括杏仁核,NAc和背侧STR()。 由于未成熟的PFC,青少年表现出皮质抑制减少,更多地受到皮层下驱动,基于奖励的决策(; ; ; )。 青少年皮质和皮层下系统的不平衡,以成熟的皮质下奖励处理电路为主,已被概念化为动机行为的三元模型(; 并假设在青少年SUD风险中发挥作用。

5.1.2。 来自动物的证据

高盛和亚历山大的经典研究是首批证明PFC发展延迟的研究之一。 具体而言,青少年,非人类灵长类动物的早期低温研究表明,PFC在性成熟时具有功能性()。 由于行为任务的复杂性,动物执行功能的发展受到限制,这通常需要比短暂的青春期允许更多的训练时间(第3节)。 在啮齿动物, 发现青少年在注意力变换任务中的行为不如成人,但在学习初始注意力集的能力上并没有差异。 在结构上,啮齿动物的大脑表现出反映人类观察的青春期变化。 PFC中树突棘密度的增加通过青少年到青春期早期明显,然后从青春期中期到成年期下降(修剪)()。 相反,在皮下结构如杏仁核中,树突棘密度在青春期前逐渐成熟,并且从青春期到成年期保持相对稳定()。 然而,Amygdalar树突棘对性腺激素的青春期增加敏感()。 发育性别差异更详细地描述 。 其他皮质下结构(如STR)的成熟轨迹将在后续章节中进行介绍。

5.1.3。 预防措施:促进青春期的行政成熟度

促进行政成熟可能是对有SUD风险的青少年的有效干预()。 许多PFC介导的风险行为在人类和动物模型中都是可测量的,例如停止信号和去/不去模式(; ; 虽然在啮齿类动物中,这些范例需要进行超越青春期的训练。 基于正念的活动,如冥想,瑜伽或练习武术,可以改善抑制控制,持续注意力和情绪调节(; ; ; ; )。 这些活动还增加了mPFC,ACC和岛叶皮质的活动,灰质密度和皮质厚度(, ; ; , )。 基于正念的干预措施在治疗SUD方面取得了一些成功(; ; ),但有必要对正念进行研究,作为对高危青年的预防性干预。

5.2。 激励显着性和敏感性

关于物质依赖的病因学的第二个理论描述了成瘾的一个关键过程:激励突显,或大脑归因于环境中有益刺激的“缺乏”或动机欲望(; , )。 在从物质使用到依赖的过渡期间,更大的激励显着性归因于与药物相关的线索,而不是其他强化的环境线索或条件(例如,食物,社会线索等)。 因此,随着时间的推移,追求药物的动机超过其他需求和药物线索越来越多地推动行为。 显着性网络已通过静息状态连接fMRI研究确定,并包括背侧ACC,OFC和岛状皮质与它们与皮质下和边缘结构的强连接()。 突出网络中的其他重要节点包括用于情绪,家庭抑制和奖励的皮层下部位(参见 图。 2; ; )。 杏仁核尤其在编码显着性中起着不可或缺的作用,并且在内部药物感觉与外部环境刺激重复配对后也保持条件效应(; ; )。 随着时间的推移,通过激活皮质部位,条件性药物提示进一步显着。 反过来,皮质部位影响NAc的奖赏相关区域,其与想要药物相关,而STR与习惯性药物寻求/服用行为相关。

5.2.1。 来自人类的证据

青春期的特点是神经活动的独特模式以及大脑区域内神经支配和髓鞘形成的变化,这有助于在这个发育阶段提高激励显着性(, ; )。 在fMRI研究中,青少年(13-17年龄)的OFC激活模式与成人(7-11年龄; 23-29年龄)相比,更接近于儿童(XNUMX-XNUMX年龄); )。 相比之下,青少年NAc对预期奖励的反应与成人相比更接近于儿童,尽管青少年NAc与其他年龄组相比可能更具反应性()。 青少年也表现出更大的amydalar激活到可怕的面孔(; ),一个编码线索显着程度的区域().

杏仁核和mPFC之间的功能联系直到10年龄才出现,并且至少在23年龄之后继续成熟()。 因此,青少年男性和女性(年龄10-16)显示杏仁核-PFC网络中的静息状态连接减少,并且与成人相比,基底外侧杏仁核(BLA)和PFC之间几乎没有耦合,进一步表明皮质 - 杏仁核通路尚未完全发达()。 因此,与成人相比,青少年在奖励为基础的任务中可能不太能够在功能上招募像NAc和杏仁核这样的区域(; )。 与皮质/皮质下连接的发展相反,杏仁核和其他皮质下区域(包括NAc和背侧STR(尾状核/壳核))之间的正功能连接在儿童期观察到,并且在成年期基本保持稳定()。 总而言之,这些数据进一步表明皮质下系统在青春期是成熟的甚至是高反应性的,以奖励显着性,而皮质系统需要更多时间来发展成人活动模式。

5.2.2。 来自动物的证据

与执行功能相反,在短暂的青少年时期,可以很容易地评估激励显着性。 与青少年或成年人相比,青少年将更大的诱因显着归功于奖励刺激,包括与药物相关的线索。 与青少年或成人相比,青少年啮齿动物对与较低剂量可卡因相关的环境形成偏好(; ; )对可卡因相关线索的灭绝更具抵抗力,并且比成年人恢复更多程度的可卡因地方偏好(; )。 在单一药物 - 环境配对后,年轻的青少年啮齿动物也形成对尼古丁相关环境的偏好,而晚期青少年和成年大鼠即使在重复配对后也可能不会形成偏好(; ; )。 同样,自我管理范例表明,与成年人相比,青春期大鼠更快地获得可卡因自我管理(),获得更多的可卡因输注,更能抵抗灭绝,更容易恢复可卡因寻求(; ; )。 此外,青少年雄性和雌性大鼠比成人自我施用更多的尼古丁(, )和青春期雄性大鼠比成人自我服用更多的海洛因()。 总之,这些研究结果表明,青春期的激励或动机显着性增强有助于物质依赖的重要特征,包括增加药物寻求,消退抵抗和复发行为。

发展中的电路和多巴胺能标志物可能有助于解释青春期期间激励的突出显着性(; )。 病变和失活研究证明了NAc在编码主要奖励相关提示的初始显着性方面的重要性,而BLA似乎是维持显着性编码的必要条件(; )。 动机显着性与药物相关线索的归因是由PFC向NAc的兴奋性输入的D1受体表达升高所介导的(; ; )。 随着时间的推移,即使在没有服用药物的情况下,显着的药物相关线索也会释放NAc中的多巴胺(; ).

改变PFC← - →BLA和PFC→NAc在青春期的连通性提供了额外的机制,通过这些机制,与青少年或成人时期相比,奖励相关线索获得了更高的激励显着性。 轴突投影的密度随着年龄的增长而增加BLA→PFC(, )和PFC→NAc(通路直到青春期后期/青年期成年。 在BLA本身内,树突棘密度,长度和复杂性从青少年时期到青春期后期逐渐增加,并在成年期稳定下来()。 从青少年期到成年期,BLA→mPFC的远距离预测也会增加树突密度()。 mPFC中的抑制性GABA能中间神经元是BLA预测的主要目标(),表明增长的BLA→mPFC预测结束了PFC的敏感发展时期。 兴奋性BLA投射增加皮质中间神经元兴奋并最终增加PFC抑制性张力,这可能对驱动NAc和其他皮质下活动具有下游作用。 青春期后PFC→BLA修剪的轴突投影(),建议进一步微调活动。

青春期也会发生药理变化,有助于解释显着性归因的年龄差异()。 例如,我们的工作(; ), 和别的 ()表明多巴胺受体在青春期过程中短暂过量产生和修剪,呈区域性和性别依赖性,似乎与青春期激素增加无关(,, )。 更具体地说,在青春期,STR中的多巴胺D1和D2受体在男性中比在女性中升高,并且尽管进行了一些修剪,D1在成年期仍然在男性中更高()。 相比之下,NAc中的多巴胺D1和D2受体没有显示出相同的模式,这表明NAc的可塑性可能更适应于奖励系统不断变化的需求().

mPFC中的多巴胺受体也在儿童期,青春期和成年期之间的转换中差异表达(,; ; )。 例如,D2受体在青春期期间从mPFC中的小球蛋白中间神经元从抑制性转变为兴奋性()。 值得注意的是,正如最初在非人灵长类动物中报道的那样,发展中的大脑区域的信号传导机制并不均匀()。 相反,单个电路内的信令机制独立发展。 例如,我们发现D1受体在mPFC→NAc预测中过量产生谷氨酸能而非GABA能,神经元过量产生()。 兴奋性mPFC投射神经元上的D1升高与药物寻求,服用和药物提示显着增加以及与新奇寻求,性活动,甜味偏好和冲动等成瘾相关的行为有关(; ; ; )。 如建议的那样 图。 3,我们预测,幼年时动机显着性升高的受试者可能最容易发生SUD。

图。 3 

过渡到物质使用障碍(SUD)的风险。 14年龄之前的物质使用与生命后期发生药物滥用或依赖的最大风险相关。 然而,虽然许多人尝试吸毒,但只有一小部分过渡 ...

总之,这些研究结果表明,青春期PFC← - →BLA和PFC→NAc信号传导和连接性的增加可能是药物相关线索激励显着性提高的基础。 我们提出激励显着性理论有助于捕捉青少年药物实验的早期阶段,而对习惯发展的脆弱性(第5.3部分)反映了向成瘾过渡的潜在风险。

5.2.3。 预防措施:促进青春期的“选择性”突显

激励显着性可以通过量化享乐乐趣,渴望奖励和相关线索的偏好来评估个人基础(; )。 最近在青少年中进行的干预措施涉及在高度渴望减少尼古丁消费期间的短信(),部分是通过将行为重新指向其他显着线索。 有点违反直觉,接触新的体验和刺激会降低奖励敏感度和奖励或药物相关线索的激励显着性,我们建议,可能代表预防SUD的机会。 作为SUD预防的新颖暴露在人类中尚未得到很好的研究。 然而,在动物的青少年时期暴露于丰富和新颖的环境会降低滥用药物的奖励效果(; ; ),部分是通过减少与奖励相关的线索的激励显着性()和新颖性的反应()。 从信噪比的角度来看,新环境和刺激的经验可能会提高显着性归因的门槛,从而降低对药物奖励的敏感性以及药物相关线索在激励行为中的潜在影响。

5.3。 习惯形成

另一种理论认为成瘾反映了行为的神经控制从目标导向的学习机制向基于习惯的机制的转变()。 目标导向的学习和决策描述了基于环境输入和预期结果的情感价值所做出的选择(; )。 相反,习惯形成维持行为,无论动机或目标如何(; ),这样行为或多或少地“自动”启动()。 在物质使用者中,寻求药物最初是由对药物的奖赏效果的渴望驱动的,这是一种目标导向的行为。 在与环境重复药物配对后,与药物相关的线索成为行为触发因素,最终导致强迫性和习惯性滥用。 随着使用过渡到滥用,从边缘到关联到感觉运动皮层的投射逐渐从背腹侧纹状体引入参与逐渐增加背内侧对背外侧纹状体区域的参与(图。 2; ; ; ; ; ).

5.3.1。 来自人类的证据

习惯模型提供了一个有价值的框架,用于预测从物质使用到依赖的过渡的早期脆弱性。 在青春期之前很容易形成诸如演奏音乐和运动的习惯,当时这些技能背后的大脑区域仍在成熟。 然而,相同的概念也可能适用于吸毒成瘾。 对身体有害的习惯,例如过度观看电视和消费糖,在年轻时建立起来会更持久(; )。 虽然物质依赖经常在年龄18之后发展,正如我们所展示的那样 图。 1,早期吸毒(<14岁; ; ,2015a,; )与发生SUD的风险最高有关。

由于早期激活大脑中与习惯相关的电路,早期使用物质可能有助于过渡到SUD。 向SUD的过渡是通过从腹侧STR(NAc)到背侧STR的行为的神经控制的转变来调节的,背侧STR被认为是大脑的“习惯区域”()。 在药物依赖性人类中,药物提示持续增加STR,BLA,VTA,PFC,海马和NAc中的BOLD反应(; ; ; )。 在慢性物质滥用者中,与药物相关的线索激活并增加背侧STR中的多巴胺释放(; ),一个与成瘾严重程度相关的发现().

5.3.2。 来自动物的证据

动物模型提供了在青春期期间习惯形成倾向和STR反应性的证据。 研究动物习惯的一种方法是检查受惩罚的反应,通过训练老鼠在小电击的情况下服用药物来模拟成瘾的成本()。 当分娩与休克配对时,只有~20%的大鼠继续对药物作出反应,这与可能发生成瘾的个体的总体百分比一致()。 然而,这种范例在开发啮齿动物时可能难以实施。 其他关于习惯形成的动物研究涉及过度训练以响应强化,然后在测试阶段之前贬值()。 “贬值”一词是指消除追求强化者的动机; 例如,如果受试者满足或恶心,将不再有动力去做食物。 在没有动机的情况下继续响应被认为是结果不敏感或习惯性的。 青少年对奖励贬值的敏感度低于成年人(; ; )。 奖励贬值的不敏感性,以及抵抗灭绝(; ; ),表明青春期习惯形成的倾向增强。 一旦建立了习惯,与行为相关的环境线索就会成为行为的触发因素。 青春期环境线索的增强显着性与习惯形成的倾向相互作用,使得年轻受试者在早期开始物质使用时越来越容易受到SUD的影响。

与人类研究一样,动物研究显示背侧STR的作用越来越大,因为习惯性的强迫性物质的使用出现了。 Tract-tracing研究揭示了腹内侧NAc壳和核心与更多背外侧STR连接的上升螺旋状连接(; ; )。 在灵长类大脑中,背侧STR的前部接收来自PFC的多个区域的投影,包括mPFC,OFC和ACC,表明背侧STR可能是整合皮质和皮层下处理的关键节点()。 虽然获取可卡因与腹侧STR的代谢变化有关,但慢性,更习惯性的可卡因自我给药与成年灵长类动物背侧STR的活动和多巴胺转运蛋白(DAT)密度越来越大有关(; ).

慢性可卡因暴露后成年啮齿类动物对药物相关线索的功能性MRI反应显示出对人类和其他灵长类动物fMRI变化的显着忠诚,包括背侧STR,NAc,mPFC和岛叶皮层的反应升高(; )。 当一种潜在显着的机制(PFC D1受体;以及相关的可卡因相关线索)时,血流的类似变化被发现。 )幼鼠体内PFC增加()。 像灵长类动物一样,在啮齿动物中重复服用药物会增加背侧STR中的多巴胺释放,以应对与药物相关的线索()。 抑制背外侧STR但不抑制NAc会损害提示诱导的可卡因寻求并阻止长期禁欲后恢复寻求(; ; )。 同样,破坏NAc和背外侧STR之间的功能连接减少了由二阶计划维持的可卡因寻求,但不影响自我管理的获得()。 总而言之,跨物种的证据收敛意味着背侧STR对于习惯性强制性物质滥用的过渡至关重要。

需要更多的研究来确定背侧STR在青少年寻求药物中的作用。 然而,与其他大脑区域一样,背侧STR在青春期经历了独特的发育变化。 雄性大鼠表现出青春期至成年期纹状体多巴胺D1和D2受体比雌性大鼠更显着的上升和下降,尽管每种受体亚型的成人水平在两性中都是相当的(; ; )。 与成年期相比,在青春期期间,在环AMP水平刺激多巴胺受体的功能反应性也升高()。 从早期青春期开始直至青春期后期达到峰值时,DAT密度增加(),此后下降到成年期(; 但是看 )。 与DAT平行,背侧STR中的多巴胺浓度在青春期后期增加,尽管它们在大鼠中瞬时下降至P35(),然后进入成年期()。 背侧STR也显示青少年奖励预期期间射击增加,这在成人中未观察到()。 总之,这些数据表明,背部STR的持续发展可能是青春期习惯形成的脆弱性和成年期成瘾的发展的基础,如果早期对药物进行采样的话。

5.3.3。 预防措施:促进青春期的健康习惯

形成自动习惯引导行为的个体倾向可能是SUD的另一个风险因素,并且可以使用范例如奖励贬值在人类和动物模型中进行评估,如前所述(; ; )。 早期形成的身体有益习惯,尤其是运动,可以对抗与毒品有关的习惯的风险。 在患有SUD的个体中,运动有效促进戒断和减少复发(; )。 高中年龄的男性和女性运动员不太可能使用大麻和可卡因等非法药物(; )。 此外,参加健身咨询的八年级到高中学生不太可能滥用酒精或香烟,即使是在12个月的随访中(, )。 有氧健身儿童具有增强的认知控制和更大的背侧STR容量(),建议体育锻炼对大脑的“习惯”区域有重要影响。

与人类相似,在雄性和雌性啮齿动物中,使用跑步轮减少可卡因和海洛因寻求(; ; ; ; )。 在青春期运行的轮子也减少了雄性大鼠的同时尼古丁摄入量(未检查雌性; )和雌性大鼠同时摄入可卡因(男性未检查; )。 在成年啮齿动物中,有氧运动增加了STR中的脑源性神经营养因子(BDNF)水平(; ),以及磷酸化的TrkB(BDNF受体)和D2受体mRNA()。 然而,青春期前运动(在敏感的青春期窗口之前)对大脑的保护作用需要进一步研究。

5.4。 应力反应和负强化

最近的证据表明,压力有助于激励突出的归因和学习过程中习惯相关电路的招募,这进一步增加了成瘾的脆弱性(; ; , ; )。 关于SUD病因学的第四种理论提出,强迫性物质的使用严重涉及负面增强,或消除厌恶的(身体或心理上不舒服的)情感状态,例如压力。 随着时间的流逝,由大脑奖励系统的药物激活所引起的享乐效应越来越多地被抗奖赏系统的上调所抵消(对手过程的反适应; )。 该过程推动在奖励设定点中形成新的同种异体静态状态(即,被认为是有益的增加),使得需要越来越多的强化来维持功能,导致进一步的药物滥用和发展SUD。 更高的同种异体静态奖励设定点还可以通过产前或早期生活压力来驱动()。 因此,暴露于压力因素可能是从早期物质使用过渡到年轻个体依赖的重要风险因素。

5.4.1。 来自人类的证据

压力是早期物质使用和依赖的最常见的触发因素之一(; ; , )。 贫困,低社会经济地位(SES)以及SUD和其他精神疾病的家族史与成瘾有关(; ; )。 虽然与低SES家庭相关的压力预测青春期和成年期的神经病理学(),高SES也与SUD有关。 例如,低儿童期SES与青春期后期和青年期成年期吸烟有关,但儿童时期SES与酒精使用,酗酒和使用大麻有关()。 来自高SES的青少年和年轻人甚至可能更容易狂饮,使用大麻或可卡因(),部分原因是更多的消费性收入(花钱; ).

SUD的一个独立于SES的因素是早期生活压力,通常以虐待,失去照顾者或暴露于自然灾害的形式出现。 早期生活压力与早发性物质使用以及年轻成年期的SUD有关()。 酗酒或依赖酗酒的青少年有更多可能有身体虐待或性虐待的21倍(; )和依赖药物的青少年报告的生活压力明显高于非依赖青少年()。 暴露于早期生活压力也会加速青春期的开始(),这本身可能是向物质依赖过渡的风险因素(参见第2节)。

人类青少年的功能性MRI研究表明,早期生活压力会改变PFC和STR的活动,从而导致认知控制受损()。 相应地,经历严重早期剥夺的个体在奖励预期任务期间显示钝性腹侧STR(NAc)活动()。 除PFC→STR变化外,杏仁核还显示人类fMRI研究和暴露于早期生活压力的动物活动增加(最近由 )。 在药理学上,正电子发射断层扫描(PET)研究表明急性应激诱导腹侧STR中的多巴胺释放,特别是在报告低父母照顾的个体中()。 因此,早期的生活压力会影响认知和奖励处理电路,进而可能会改变个人对滥用药物和成瘾风险的反应。

5.4.2。 来自动物的证据

与动态平衡模型一致,早期生活压力通过抑制奖励系统增加了烦躁不安,快感缺乏和焦虑的感觉(; ),建议增加奖励设定点。 在啮齿动物模型中,母体分离形式的压力减少了颅内自我刺激(ICSS)手术中的奖励响应(),降低对可卡因增强值的敏感性(; ; )。 因此,母体分离或新生孤立的大鼠在成年期表现出增强的可卡因和乙醇摄入量(; ; , , ; , ; 虽然这些分离的影响取决于幼崽分开的持续时间和确切年龄,以及性别。 例如,女性表现出可卡因自我管理的增强,但乙醇消费没有变化,比早期分离后的男性(; , ; ; ).

除了增加奖励设定点之外,早期生活压力可以通过增加奖励相关刺激的显着性来促进从实验物质使用到SUD的转变。 早期生活压力(剥夺母亲照顾)增强了成年期有益食物线索的显着性(),这可能是由于对NAc的投射增加的PFC D1受体介导的()。 早期生活压力也可能导致习惯形成的倾向(; )。 暴露于慢性压力的人和啮齿动物都增加习惯引导,刺激 - 反应学习而不是目标导向的反应(; ; ; ),这可能会增加SUD的风险(参见第5.3节)。

青春期本身可能是对压力影响的敏感时期。 下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的压力敏感性和反应性,通过负反馈回路启动和终止人体的压力反应(; ),在青春期逐渐上升()。 青春期大鼠,特别是女性,对压力源反应过度,并且在激发后需要更长时间才能恢复到基线状态(; ; )。 在行为上,具有母亲分离史的大鼠在新环境中表现出增加的冲动行为和活动过度(; ). 提供有关敏感青少年时期儿童早期压力和虐待影响的更详细的回顾。

发育期间压力的长期影响可能与成人的压力不同(; )。 压力的影响取决于大脑在不同发育时期的成熟状态,并且通常要到青春期或更晚才能完全显现出来(, ; )。 具有较早成熟性的皮质下结构在后期发育的皮层结构之前通常功能失调()。 既不是NAc也不是海马,它巩固了奖励“喜欢”的过程(),在接触早期生活压力后正常发育(; ; )。 此外,在母体分离后观察到青春期mPFC→NAc预测中D1受体表达减少(, ),可能代表抑郁情绪状态()。 慢性应激还会降低mPFC和背内侧STR(包括NAc; ; ; ; ; ; 但是看 )。 相反,慢性压力增加OFC和背外侧STR的树突分支,后者与习惯驱动的行为有关(; ).

综上所述,上述研究结果表明,慢性或早期生活压力会改变神经发育的轨迹并增加SUD的风险(图。 3),有可能通过增加奖励设定点,与毒品有关的暗示的激励显着性以及形成滥用毒品习惯的倾向。 一旦对毒品进行了抽样,在敏感的青春期,这些升高的危险因素与不成熟的PFC的结合可能会极大地增加个人向药物依赖转变的脆弱性。

5.4.3。 预防措施:促进青春期的情绪调节

暴露于早期生活压力增加了在青春期早期开始吸毒并随后转变为物质依赖的风险。 全国儿童创伤应激网络(2008)指出,四分之一的儿童和青少年在16年之前经历过创伤事件(),必须识别和干预有风险的科目。 通过评估情绪失调,惊恐和其他生理反应,以及开放场和高架十字迷宫测试,个体应激反应可以量化为SUD的危险因素(; ; ; )。 减少唤醒和促进情绪调节的做法,如瑜伽,冥想,运动和社会支持,可以帮助抵消青少年和青少年早期生活压力的影响(; ; ; ; )。 在啮齿动物中,青春期前或青春期的环境富集(以玩具,精心设计的栖息地和社会住房的形式)可以逆转产前和产后早期生活压力对HPA轴功能,空间记忆,社交的影响。游戏和恐惧反应(; ; )。 最重要的是,在敏感的青少年出现之前,在生命早期实施预防性干预至关重要,以便最大限度地发挥作用。

6。 结论

物质使用是一个重大的公共卫生问题,估计每年花费美国超过$ 600亿()。 鉴于早期使用药物会使SUD的风险增加四倍,因此必须在依赖性发展之前识别并干预高危人群。 青春期代表一个进化的敏感时期,当激励显着性,习惯形成和压力的电路特别容易被滥用药物劫持时,部分原因是皮质控制减少和皮质下系统的驱动增加。 目前关于物质依赖的病因学的理论提供了对使年轻人易于从实验物质使用过渡到物质依赖的风险因素的见解。 通过及早识别处于危险中的个体,可以使用预防性干预来促进对物质依赖的恢复力。 需要进一步开展关注青少年时期的研究,以了解物质依赖风险的性别差异,并确定最有效的SUD早期预防干预措施。

致谢

这项工作得到了国家药物滥用研究所DA-10543和DA-026485(致SLA)以及John A. Kaneb青年研究员奖(致CJJ)的支持。 我们感谢Heather Brenhouse博士提供的数据 图3A.

缩略语

ACC前扣带皮层
ACTH促肾上腺皮质激素
多动症注意力缺陷/多动障碍
BLA基底外侧杏仁核
BNSTStria Terminalis的床核
循环AMP
CKCam-Kinase II
CRF促肾上腺皮质激素释放因子
的DAT多巴胺转运蛋白
功能磁共振成像功能磁共振成像
HPA下丘脑 - 垂体 - 肾上腺
mPFC的内侧前额叶皮质
MRI磁共振成像
伏隔核核伏核
OFCOrbitofrontal Cortex
作为PET正电子发射断层扫描
PFC前额皮质
P(#)产后日
SERT5-羟色胺转运蛋白
SES社会经济状况
STN丘脑底核
STR纹状体
SUD物质使用障碍
VTA腹侧被盖区
 

脚注

 

利益声明

作者与本次审查没有任何竞争利益。

 

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