在青春期动物模型中对乙醇和其他特征刺激的敏感性:对预防科学的影响? (2010)

Dev Psychobiol。 2010 Apr;52(3):236-43.

来源

纽约州立大学宾厄姆顿大学心理学系,发展与行为神经科学中心,宾夕法尼亚州宾厄姆顿,13902-6000,美国。 [电子邮件保护]

抽象

与食欲和厌恶刺激敏感的年龄相关模式似乎具有深刻的进化根源,在青春期期间在许多相对古老的大脑系统中看到显着的发育转变,这对于激励和指导奖赏相关行为至关重要。 使用一个简单的青春期动物模型,青少年已被证明比成年人更敏感酒精,其他药物和某些自然刺激的积极奖励效果,同时对这种刺激的厌恶性质不太敏感。 青少年典型的酒精敏感性可能因先前的压力或酒精暴露的历史以及遗传易感性而进一步加剧,允许相对高水平的青少年饮酒,并且可能增加滥用障碍的出现概率。 考虑了这些基础研究结果对预防科学的一些潜在的(尽管是试验性的)影响。

关键词: 青春期,神经行为,动物模型,大鼠,酒精,滥用药物,厌恶药物作用,奖励药物特性,压力源,慢性酒精,预防

介绍

青春期是不成熟和成熟之间的发展过渡,其特征是青春期以及导致性成熟的激素和生理变化,以及其他激素变化和相当大的生长突增。 最近的研究还使人们认识到大脑在青春期经历了显着的变化 - 这些变化正在改变我们对青少年典型行为的理解。 有趣的是,从不成熟到成熟过渡的这些激素,生理,神经和行为转变似乎在进化过程中显着保守,在哺乳动物物种中看到的这些青少年典型变化的性质有许多相似之处(见 Spear,2010,进一步讨论)。 这种发育转变的长度通常与物种的寿命成正比,但是,鉴于没有一个事件表明青春期的发生或抵消,很难确定任何特定物种的青春期的准确时间。 例如,虽然1月龄大鼠明显处于青春期,但出生后天数(P)28-42保守定义为大鼠原型青春期,青春期的早期预兆可能早于女性的P22-23有一些青春期典型的小径在雄性大鼠中持续到P55左右(见 Spear,2000,讨论)。

生物学和行为学特征中不同物种的青少年之间的相似性支持在检查青少年特征功能的神经和环境因素时明智地使用青春期动物模型。 当然,青春期(或生命中任何其他阶段)人类大脑和行为功能的完全复杂性无法在其他物种中完全建模,因此任何青少年模型的有效性都需要仔细考虑,并且高度重要。取决于正在调查的青春期方面。

本文简要介绍了青春期物种间高度保守的神经变化和行为特征。 本文的主要目的是讨论青少年典型的神经行为变化与乙醇使用之间的可能关系以及在这个发育期间对乙醇效应的敏感性。

青少年 - 典型的神经行为改变

青春期保守神经变化

青少年大脑经历了显着的区域性和系统特异性雕刻,并且在物种间高度保守。 人类行为的许多基本大脑机制在数百万年前出现。 哺乳动物物种保守的大脑相似性包括大脑结构和区域性的基础知识,以及在大脑中发生正常发育转变时个体发育过程中的相对时间。 这些发育变化包括青少年相关的细胞体丰富的下降,一些皮质和皮质下脑区域的灰质密度。 这种灰质密度的下降可能部分归因于突触修剪的增加(估计高达 等式M1 在灵长类动物的某些皮层区域,青春期可能会丢失突触连接; 资产阶级,高盛-拉基奇和拉基奇,1994年),区域特异性细胞凋亡(遗传程序性细胞死亡; 万锦,莫里斯和朱拉斯卡(2007))和神经发生率的发育下降(他与克鲁斯,2007年),以及与脑轴持续髓鞘形成相关的大脑分裂比例的发育增加(见 克鲁斯,贺和霍奇,2007年,供审查)。 毫无疑问,部分由于代谢成本高的突触连接数量的减少和有成本效益的有髓鞘轴突比例的增加,从儿童早期到早期进行大脑活动所需的能量和氧气量有所增加。青春期,能量需求在青春期逐渐下降,达到节能成人大脑的低代谢率特征(Chugani,1996).

在青春期经历转化的突出大脑区域中有许多相对古老的大脑区域,它们在神经电路中形成主要节点,调节对社会刺激,新奇和风险等自然奖励的敏感性和动机,并且可以通过非自然的方式来应对。奖励,如酒精和其他滥用药物。 这些包括从腹侧被盖区域接收多巴胺(DA)输入的许多前脑区域和包括前额叶皮层,伏隔核,杏仁核和背侧纹状体的部分的黑质区域。 在这些改变中,这些前脑激励/奖励系统的DA和大麻素(CB)成分发生了实质性变化,在青春期和成年期之间某些脑区的某些亚型DA和CB受体的结合能力下降了50%或更高(例如, Rodríguezde Fonseca,Ramos,Bonnin和Fernández-Ruiz,1993年; Tarazi和Baldessarini,2000年; Teicher,Krenzel,Thompson和Andersen,2003年),以及区域DA可用性水平的显着变化,有两到七倍的变化 - 通常被称为“多巴胺基调”(例如, 安徒生,2002).

青少年 - 典型脑变化的意义

青少年对大脑的雕刻可能对​​青少年产生许多功能性影响。 当然,在青春期塑造大脑的一个功能是将塑料,但不是特别有效,不成熟的大脑转变为更有效,看似不那么塑性,成熟的大脑,能够支持成人典型的神经和行为功能(见 Spear,2010,供讨论和参考)。 事实上,青春期特定大脑区域激活模式的发育变化与持续的认知和情绪发展有关(见 Rubia等,2006)。 青少年典型大脑变化的另一个主要功能,特别是在下丘脑和相互连接的电路中,是引发青春期激素的上升,从而煽动性成熟过程,并可能以性别适当的方式刺激青春期相关的其他大脑区域的重塑(Sisk&Zehr,2005年).

当然,即使在最快速的重塑阶段,青少年大脑必须做得更多,但作为成人典型神经行为功能的基础,它必须支持青少年的功能。 并且考虑到此时在前脑区域发生的发育转变对于调节社会刺激,新颖性和风险等奖励行为至关重要,这些神经变化与社会互动和同伴关系中显着的特定年龄增长相关并不奇怪。 ,以及寻求新奇和冒险行为的增加(见 Spear,2007 供审查)。 这些年龄特异性行为可见于各种各样的青少年,并且已被建议为青少年提供或已经具有许多适应性益处。 这些潜在的好处包括社会互动 - 促进社会技能的发展,社会支持和选择行为的指导(哈里斯,1995),寻求寻求新奇/冒险的建议促使同伴接受度的提高和探索远离家园的动力,帮助移民过程,从而避免近亲繁殖及其不良后果(Spear,2000; 威尔逊和戴利,1985年).

除了作为成人适当的神经行为发育的必要基质,同时支持整个青春期的认知和行为功能,青少年大脑的重塑也可能具有辅助后果。 例如,在青春期经历个体发生变化的神经系统中有许多受乙醇和其他滥用药物的影响,这可能会改变青春期对这些物质的敏感性和适应性,并可能影响其使用倾向。

青春期乙醇的使用和敏感性

酒精饮用通常在青春期开始,在美国,大约在法定饮酒年龄之前,大约在14年龄使用酒精是规范性的。 12-至20岁儿童每次使用酒精的比例比合法饮酒者高出约两倍(物质滥用和心理健康服务管理局,2006)。 青春期饮酒升高不仅见于青少年,而且常见于其他物种的青少年。 例如,在许多情况下,青少年大鼠比成年大鼠多喝两到三倍(例如, Doremus,Brunell,Rajendran和Spear,2005年).

减轻青少年乙醇厌恶效应的敏感性

动物研究表明,在许多情况下,青少年不仅自愿饮用比成人更多的酒精,而且他们对各种酒精效应的敏感性也不同。 例如,已经显示青少年大鼠比其成年人大鼠的灵敏度要低得多,这可能是通常用作中度摄入量线索的许多可能不希望的酒精效应。 这些影响包括乙醇诱导的社会抑制(Varlinskaya和Spear,2002年),镇静(Draski,Bice和Deitrich,2001年; Moy,Duncan,Knapp和Breese,1998年; Silveri和Spear,1998年),运动损伤(White等人,2002),甚至宿醉效果(Doremus,Brunell,Varlinskaya和Spear,2003年; Varlinskaya和Spear,2004年)。 通过酒精相关的条件性味觉厌恶症(CTA)评估的焦虑效应在青少年中也比成人更不明显,青少年需要更高的剂量和更多配对的新口味和乙醇以产生对该味道的厌恶(Anderson,Varlinskaya和Spear,2008年)。 由于伦理限制禁止向青少年提供酒精,因此不可能测试人类青少年中是否存在类似的乙醇不敏感性。 然而,有一个早期的研究 Behar等人。 (1983) 给予一剂乙醇,在适度消费范围内产生血液酒精含量(BALs)给一组8-至15岁的男孩,并给他们一些中毒测试。 令这些调查人员明显感到惊讶的是,当主观,临床或客观的中毒体检时,男孩们几乎没有显示出中毒的迹象。 他们指出,他们“对孩子们的一般性行为改变有多少感到印象深刻......在成人人群中饮用一剂酒精后(Behar等人,1983,p 407)。 因此,尽管研究很少,但迄今为止有限的证据表明,在大鼠青春期的简单动物模型中对乙醇的损害和中毒作用的减弱敏感性也可能是人类青少年的特征。 青少年对通常用于缓和饮酒的乙醇效应不敏感,这与众所周知的人类青少年所谓的“狂饮”频率增加一致(Johnston,O'Malley,Bachman和Schulenberg,2007年),以及前面讨论的数据,青少年每次饮酒的平均饮酒量是成人的两倍。

对青春期大鼠的研究表明,青少年对乙醇的这些中毒和损害作用的相对不敏感性可以通过先前的压力或先前使用乙醇的历史进一步减弱。 例如,高于酒精的暴露水平对于抑制青少年的社会行为是必要的; 这种对乙醇的社会抑制作用的不敏感性在青少年中进一步减弱,甚至在5天重复束缚应激后进一步减弱(Doremus-Fitzwater,Varlinskaya和Spear,2007年)。 同样,据报道长期接触乙醇可诱导青少年对乙醇的厌恶和镇静作用的耐受性(Diaz-Granados和Graham,2007年; Swartzwelder,Richardson,Markwiese-Foerch,Wilson和Little,1998年因此,进一步减弱了青少年对这些乙醇效应的敏感性。 然而,虽然很明显,在某些情况下,反复的乙醇暴露会引起青少年的慢性耐受,进一步减弱他们的乙醇不敏感,慢性耐受性经常在成人中出现,并且数据混合在一起表示慢性耐受是否更多(例如, Diaz-Granados和Graham,2007年)或更少(例如, Ristuccia和Spear,2005年)发音,甚至等效表达(例如, Varlinskaya和Spear,2007年),相对于成熟动物的青少年。

强调青少年对青春期乙醇的食欲/奖赏效应的敏感性

与青少年相比,与成人相比,青少年对乙醇的许多厌恶,抑制,抑制和镇静作用的敏感性减弱,青少年对乙醇的一些选定效应更敏感。 一方面,Swartzwelder组显示青少年大鼠对乙醇诱导的大脑可塑性破坏(在长期增强方面的电生理指标)和空间(莫里斯)水迷宫中的记忆表现比成人更敏感。 (看到 怀特与斯沃兹威尔德,2005年,供审查)。 年轻人在达到法定饮酒年龄(21 - 25年)后,与年龄较大的年轻人(25-29年)相比,在性能方面也有类似的增强的乙醇相关记忆表现敏感性在中度(0.6 g / kg)剂量的乙醇后进行口头和非语言学习和记忆任务(Acheson,Stein和Swartzwelder,1998年)。 鉴于青少年对乙醇的厌恶和中毒作用的敏感性减弱可能作为终止摄入的提示,青少年对乙醇诱导的记忆表现中断的敏感性增强尤其令人遗憾。 也就是说,由于它们对乙醇的独特敏感模式,青少年可能能够喝更多,尽管他们的大脑可能对药物的记忆破坏作用更敏感。

对青春期乙醇的摄入增加还可以通过提高对乙醇的几种有吸引力的作用的敏感性来促进:乙醇诱导的社会促进,乙醇的奖励作用,甚至可能是“自我治疗”,乙醇的恢复作用。 到目前为止,这些效应的最明显特征是青少年对乙醇诱导的社交行为促进的敏感性增强。 也就是说,许多研究表明,青春期大鼠在陌生,无威胁的情况下与新的同性同龄人一起接受低剂量乙醇攻击后,社交互动会增加,而成年人在这些情况下并未表现出社交便利测试环境(在 Spear和Varlinskaya,2005年)。 人类青少年也将社会便利化视为饮酒的一个(如果不是最重要的)后果(例如, 贝克,汤姆斯和传票,1993年).

最近的一些动物研究表明,与成年人相比,青少年对乙醇的奖励作用可能同样异常敏感。 在许多方面,评估乙醇对大鼠的奖励作用的年龄差异已被证明具有挑战性。 条件位置偏好的研究经常被用来证明多种药物在啮齿动物中的奖励作用(如下所述),但在揭示乙醇对大鼠的奖励作用方面效果较差。 简单的巴甫洛夫式条件同样可能无法在大鼠中产生明显的乙醇奖励特性,可能部分是由于条件刺激(CS)诱导的条件行为可能与测试时的偏好表达竞争(参见 Pautassi,Myers,Spear,Molina和Spear,2008年)。 然而,使用其他方法,已经开始在大鼠中研究乙醇奖励性质的年龄差异。 一种方法是检查对酒精的心率(HR)响应,因为在人体研究中有证据表明,酒精引起的心动过速的程度与酒精的奖励作用的主观测量值呈正相关(Holdstock,King和de Wit,2000年; 雷·麦基里,马歇尔和和记,2006年)。 使用这种方法,当青少年和成年大鼠给予2 hr限制获得糖精加甜的乙醇或单独的甜味剂时,只有青少年自我给予足够的乙醇以显示IIR增加超过他们对单独的甜味对照溶液的反应(Ristuccia和Spear,2008年)。 因此,青少年比成年人更有可能自愿消耗足够量的乙醇以获得其有益的益处。 使用二阶调节任务 - 其中乙醇与口服CS(CS1)在调理相1中配对,口服CS1与2相中的视觉/触觉不同部位(CS2)配对,然后测试动物他们在测试青少年期间对CS2的偏好显示出比成人对乙醇的食欲调节的更强的证据(Pautassi等人,2008)。 因此,使用两种不同的策略,最近的两项研究表明青少年大鼠比成人表现出更强的乙醇积极奖赏效果。

当由于先前暴露于压力源或有酒精暴露史而导致基线焦虑水平升高时,青春期大鼠也可能对乙醇的抗焦虑特性变得异常敏感。 反复的约束压力或慢性乙醇不仅降低了对乙醇损害作用的敏感性(如前所述),而且还通过显着抑制社会行为的基线水平而增加了焦虑,其中乙醇可以敏感地恢复社会行为的水平,尤其是在青少年中。 更具体地说,发现长期暴露于乙醇会提高青少年(而非成年人)的基本焦虑水平,而这些抗焦虑作用可通过乙醇逆转(Varlinskaya和Spear,2007年)。 同样发现急性和反复接触束缚应激会增加基础焦虑水平,这些致焦虑作用在青少年中被乙醇敏感地逆转,但仅在成人慢性压力之后(Doremus-Fitzwater等,2007; Varlinskaya和Spear,2006年)。 因此,乙醇可用于抵抗由先前的压力或乙醇暴露引起的焦虑,这些抗焦虑的“自我药疗”效应在青少年中尤其明显。

乙醇敏感性与乙醇使用/滥用的关系

通常在青春期期间对乙醇的厌恶和中毒作用的敏感性的明显衰减可能与进一步降低乙醇敏感性的其他风险因素相互作用,此时增加了酒精问题的倾向。 实际上,长期以来人们已经知道对酒精中毒的敏感性降低是导致酒精受累的风险因素。 如上所述 舒茨特(1994) “对中等剂量酒精的敏感度降低与未来酗酒风险的增加有关,可能是通过增加一个人饮酒量更大的机会。”导致酒精反应减弱的一个主要因素是遗传背景,不敏感厌恶和醉酒的乙醇效应不仅见于有酗酒家族史的后代(例如男性酗酒者的儿子 - Newlin&Thomson,1990年)还有许多种啮齿动物选择性饲养高水平的自愿乙醇消费量(麦克布赖德和李,1998年)。 如前所述,以前使用乙醇和使用过早的应激反应的历史可能会进一步降低青少年对乙醇损害和镇静作用的敏感性。 因此,基于遗传的对酒精的厌恶和中毒作用的不敏感性,与青春期早期使用酒精,先前的环境压力以及青春期通常见到的个体发育不敏感性相结合,可能会导致三重或四重“重击”,从而导致高水平的酒精沉着处于遗传风险中的年轻人的饮酒习惯青年人经历压力环境并在青春期初期开始饮酒,这种摄入量增加的方式可能使他们处于轨迹上,以便以后有问题的饮酒。

青少年 - 典型的乙醇敏感性模式:对其他药物和自然奖励的普遍性

有新的证据表明,青少年典型的减弱厌恶与强调食欲特性的模式不仅可以看到乙醇,也可以看到其他药物。 评估药物和其他食欲刺激的奖赏特性的方法之一是通过条件性场所偏好(CPP)。 使用这种方法,动物在有潜在奖励的情况下暴露于特定的地方,而在没有潜在奖励刺激的情况下,它们会被替代暴露于另一个地方; 在经过多次这样的暴露之后,当动物通过被允许自由进入这两个地方进行测试时,在他们发现刺激强化的程度上,他们应该花费更多的时间在先前与刺激相配合的房间中,而不是控制那些没有被刺激的动物。暴露在任一室的刺激中。 使用CPP,许多研究表明青少年表现出比成人更强的尼古丁诱导的CPP(Shram,Funk,Li和Lê,2006年; Torres,Tejeda,Natividad和O'Dell,2008年; Vastola,Douglas,Varlinskaya和Spear,2002年)。 还有报告显示青少年大鼠相对于成人的可卡因和其他精神运动兴奋剂的CPP增加(Badanich,Adler和Kirstein,2006年; 布伦豪斯和安徒生,2008年; 扎哈罗娃(Zakharova),列奥尼(Leoni),基奇科(Kichko)和伊泽瓦瑟(Izenwasser),2009年; Zakharova,Wade和Izenwasser,2009年虽然这些研究结果并不普遍,但一些研究未能观察到与年龄相关的差异(阿伯格,韦德,沃尔和伊泽瓦瑟,2007年; 坎贝尔,伍德和矛,2000年).

与青少年通常对酒精和其他药物的食欲特性表现出的敏感性增强相反,相反,它们似乎对这些物质的厌恶作用不那么敏感。 例如,即使在同一实验系列中进行的研究也表明,相对于成年人,青少年对尼古丁诱发的CPP表现出更高的敏感性,但对通过CTA索引的更高剂量出现的尼古丁厌恶特性的敏感性减弱。Shram等人,2006)或条件性地方厌恶(Torres等人,2008)。 同样,青少年大鼠也表现出相对于成人表现出安非他明减弱的CTA(英富纳(Infurna&Spear),1979年).

有趣的是,这些减弱厌恶/强调药物食欲特性的青春期模式甚至可以在某种程度上延伸到某些自然奖励。 例如,青少年大鼠即使在社交圈养时也显示社会同伴的CPP,而社会CPP仅在孤立的(即社会剥夺的)成年大鼠中显而易见(道格拉斯,瓦尔林斯卡亚和斯皮尔,2004年)。 在评估暴露于新刺激诱导的CPP的研究中,在雄性(但不是雌性)大鼠中观察到类似的结果(道格拉斯,瓦尔林斯卡亚和斯皮尔,2003年)。 当使用味觉反应性范例评估对蔗糖的阳性享乐反应时,发现青少年比成年人对某些浓度的蔗糖表现出更大的阳性反应,同时始终显示对厌恶物质奎宁的负面味道反应较少(威尔茅斯和矛,2009年).

人类青少年预防科学的总结和潜在影响

从大鼠青春期的简单模型研究到预防人类青少年危险行为的策略的发展还有很长的路要走。 然而,出现了许多有希望的发现,这些发现可能最终会对预防科学产生影响。 在充分认识到在青春期基础科学研究的早期阶段这种转化努力的脆弱性,这里提出了一些暂时的但可能有希望进一步考虑的领域:

  1. 某些青少年典型的行为可能是由大脑中相对古老的奖励/激励系统驱动的。 就青少年冒险行为有强大的生物学基础而言,预防研究可能更有用地针对促进“更安全”冒险的背景的发展,而不是集中于消除冒险行为本身的目标。 通过促进冒险的“更安全”背景,目标是允许年轻人在吸引人的无毒环境中​​体验新颖和令人兴奋的刺激,从而最大限度地减少伤害的机会。
  2. 压力源可能会进一步加剧青少年对酒精的典型敏感性,使其对用作减少饮酒的暗示的厌恶作用更加不敏感,而对乙醇的有益作用更加敏感。 急性和慢性应激源也会增加焦虑,尤其是在青春期,酒精会逆转这种焦虑。 如果在人类中看到类似的压力/酒精效应,那么紧张的经济,邻里,家庭或其他生活环境可能有助于鼓励青少年增加饮酒量。 这些发现凸显了在典型的青少年时期内努力降低压力水平,并帮助青少年提高应对压力的能力的重要性。
  3. 青春期对乙醇的敏感性减弱可能使青春期的酒精摄入量相对较高,这种正常的发育不敏感可能与遗传背景和压力和使用酒精的历史相结合,进一步加剧乙醇不敏感性 - 这是已知的发展风险因素。酒精滥用问题。 青少年似乎很少意识到对乙醇的醉酒/厌恶作用不敏感是 漏洞 对酒精问题的发展,而不是弹性指数。 教育青少年(以及与他们互动的人)如何表达对有问题的酒精使用的脆弱性,可以帮助那些耐酒精的人识别他们的脆弱性并相应地减少他们的摄入量。 观察更快速醉酒的个体非常容易受酒精影响,以及认识到后来滥用的最大脆弱性通常存在于对酒精的醉酒效果相对抵抗的人群中,因此需要改变文化。

致谢

本文提供的研究得到NIH资助R37 AA012525,R01 AA016887,R01 AA018026和R01 AA012453的支持。

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