在青春期动物模型中对乙醇和其他特征刺激的敏感性：对预防科学的影响？ （2010）

减轻青少年乙醇厌恶效应的敏感性

动物研究表明，在许多情况下，青少年不仅自愿饮用比成人更多的酒精，而且他们对各种酒精效应的敏感性也不同。 例如，已经显示青少年大鼠比其成年人大鼠的灵敏度要低得多，这可能是通常用作中度摄入量线索的许多可能不希望的酒精效应。 这些影响包括乙醇诱导的社会抑制（Varlinskaya和Spear，2002年），镇静（Draski，Bice和Deitrich，2001年; Moy，Duncan，Knapp和Breese，1998年; Silveri和Spear，1998年），运动损伤（White等人，2002），甚至宿醉效果（Doremus，Brunell，Varlinskaya和Spear，2003年; Varlinskaya和Spear，2004年）。 通过酒精相关的条件性味觉厌恶症（CTA）评估的焦虑效应在青少年中也比成人更不明显，青少年需要更高的剂量和更多配对的新口味和乙醇以产生对该味道的厌恶（Anderson，Varlinskaya和Spear，2008年）。 由于伦理限制禁止向青少年提供酒精，因此不可能测试人类青少年中是否存在类似的乙醇不敏感性。 然而，有一个早期的研究 Behar等人。 （1983） 给予一剂乙醇，在适度消费范围内产生血液酒精含量（BALs）给一组8-至15岁的男孩，并给他们一些中毒测试。 令这些调查人员明显感到惊讶的是，当主观，临床或客观的中毒体检时，男孩们几乎没有显示出中毒的迹象。 他们指出，他们“对孩子们的一般性行为改变有多少感到印象深刻......在成人人群中饮用一剂酒精后（Behar等人，1983，p 407）。 因此，尽管研究很少，但迄今为止有限的证据表明，在大鼠青春期的简单动物模型中对乙醇的损害和中毒作用的减弱敏感性也可能是人类青少年的特征。 青少年对通常用于缓和饮酒的乙醇效应不敏感，这与众所周知的人类青少年所谓的“狂饮”频率增加一致（Johnston，O'Malley，Bachman和Schulenberg，2007年），以及前面讨论的数据，青少年每次饮酒的平均饮酒量是成人的两倍。

对青春期大鼠的研究表明，青少年对乙醇的这些中毒和损害作用的相对不敏感性可以通过先前的压力或先前使用乙醇的历史进一步减弱。 例如，高于酒精的暴露水平对于抑制青少年的社会行为是必要的; 这种对乙醇的社会抑制作用的不敏感性在青少年中进一步减弱，甚至在5天重复束缚应激后进一步减弱（Doremus-Fitzwater，Varlinskaya和Spear，2007年）。 同样，据报道长期接触乙醇可诱导青少年对乙醇的厌恶和镇静作用的耐受性（Diaz-Granados和Graham，2007年; Swartzwelder，Richardson，Markwiese-Foerch，Wilson和Little，1998年因此，进一步减弱了青少年对这些乙醇效应的敏感性。 然而，虽然很明显，在某些情况下，反复的乙醇暴露会引起青少年的慢性耐受，进一步减弱他们的乙醇不敏感，慢性耐受性经常在成人中出现，并且数据混合在一起表示慢性耐受是否更多（例如， Diaz-Granados和Graham，2007年）或更少（例如， Ristuccia和Spear，2005年）发音，甚至等效表达（例如， Varlinskaya和Spear，2007年），相对于成熟动物的青少年。

强调青少年对青春期乙醇的食欲/奖赏效应的敏感性

与青少年相比，与成人相比，青少年对乙醇的许多厌恶，抑制，抑制和镇静作用的敏感性减弱，青少年对乙醇的一些选定效应更敏感。 一方面，Swartzwelder组显示青少年大鼠对乙醇诱导的大脑可塑性破坏（在长期增强方面的电生理指标）和空间（莫里斯）水迷宫中的记忆表现比成人更敏感。 （看到 怀特与斯沃兹威尔德，2005年，供审查）。 年轻人在达到法定饮酒年龄（21 - 25年）后，与年龄较大的年轻人（25-29年）相比，在性能方面也有类似的增强的乙醇相关记忆表现敏感性在中度（0.6 g / kg）剂量的乙醇后进行口头和非语言学习和记忆任务（Acheson，Stein和Swartzwelder，1998年）。 鉴于青少年对乙醇的厌恶和中毒作用的敏感性减弱可能作为终止摄入的提示，青少年对乙醇诱导的记忆表现中断的敏感性增强尤其令人遗憾。 也就是说，由于它们对乙醇的独特敏感模式，青少年可能能够喝更多，尽管他们的大脑可能对药物的记忆破坏作用更敏感。

对青春期乙醇的摄入增加还可以通过提高对乙醇的几种有吸引力的作用的敏感性来促进：乙醇诱导的社会促进，乙醇的奖励作用，甚至可能是“自我治疗”，乙醇的恢复作用。 到目前为止，这些效应的最明显特征是青少年对乙醇诱导的社交行为促进的敏感性增强。 也就是说，许多研究表明，青春期大鼠在陌生，无威胁的情况下与新的同性同龄人一起接受低剂量乙醇攻击后，社交互动会增加，而成年人在这些情况下并未表现出社交便利测试环境（在 Spear和Varlinskaya，2005年）。 人类青少年也将社会便利化视为饮酒的一个（如果不是最重要的）后果（例如， 贝克，汤姆斯和传票，1993年).

最近的一些动物研究表明，与成年人相比，青少年对乙醇的奖励作用可能同样异常敏感。 在许多方面，评估乙醇对大鼠的奖励作用的年龄差异已被证明具有挑战性。 条件位置偏好的研究经常被用来证明多种药物在啮齿动物中的奖励作用（如下所述），但在揭示乙醇对大鼠的奖励作用方面效果较差。 简单的巴甫洛夫式条件同样可能无法在大鼠中产生明显的乙醇奖励特性，可能部分是由于条件刺激（CS）诱导的条件行为可能与测试时的偏好表达竞争（参见 Pautassi，Myers，Spear，Molina和Spear，2008年）。 然而，使用其他方法，已经开始在大鼠中研究乙醇奖励性质的年龄差异。 一种方法是检查对酒精的心率（HR）响应，因为在人体研究中有证据表明，酒精引起的心动过速的程度与酒精的奖励作用的主观测量值呈正相关（Holdstock，King和de Wit，2000年; 雷·麦基里，马歇尔和和记，2006年）。 使用这种方法，当青少年和成年大鼠给予2 hr限制获得糖精加甜的乙醇或单独的甜味剂时，只有青少年自我给予足够的乙醇以显示IIR增加超过他们对单独的甜味对照溶液的反应（Ristuccia和Spear，2008年）。 因此，青少年比成年人更有可能自愿消耗足够量的乙醇以获得其有益的益处。 使用二阶调节任务 - 其中乙醇与口服CS（CS1）在调理相1中配对，口服CS1与2相中的视觉/触觉不同部位（CS2）配对，然后测试动物他们在测试青少年期间对CS2的偏好显示出比成人对乙醇的食欲调节的更强的证据（Pautassi等人，2008）。 因此，使用两种不同的策略，最近的两项研究表明青少年大鼠比成人表现出更强的乙醇积极奖赏效果。

当由于先前暴露于压力源或有酒精暴露史而导致基线焦虑水平升高时，青春期大鼠也可能对乙醇的抗焦虑特性变得异常敏感。 反复的约束压力或慢性乙醇不仅降低了对乙醇损害作用的敏感性（如前所述），而且还通过显着抑制社会行为的基线水平而增加了焦虑，其中乙醇可以敏感地恢复社会行为的水平，尤其是在青少年中。 更具体地说，发现长期暴露于乙醇会提高青少年（而非成年人）的基本焦虑水平，而这些抗焦虑作用可通过乙醇逆转（Varlinskaya和Spear，2007年）。 同样发现急性和反复接触束缚应激会增加基础焦虑水平，这些致焦虑作用在青少年中被乙醇敏感地逆转，但仅在成人慢性压力之后（Doremus-Fitzwater等，2007; Varlinskaya和Spear，2006年）。 因此，乙醇可用于抵抗由先前的压力或乙醇暴露引起的焦虑，这些抗焦虑的“自我药疗”效应在青少年中尤其明显。

本文提供的研究得到NIH资助R37 AA012525，R01 AA016887，R01 AA018026和R01 AA012453的支持。