小儿脑发育的结构MRI：我们学到了什么以及我们要去哪里？ （2010）

神经元。 作者手稿; 可在PMC 2012 Feb 23中找到。

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抽象

磁共振成像（MRI）允许前所未有地进入发育中大脑的解剖学和生理学，而无需使用电离辐射。 在过去二十年中，已经从健康青年和患有神经精神疾病的人中进行了数千次脑部MRI扫描，并在诊断，性别，遗传和/或心理变量（如智商）方面进行了分析。 初步报告比较了大年龄跨度平均的各种大脑成分的大小差异，这引起了纵向研究，检查了随着时间的推移发展的轨迹和神经回路的评估，而不是孤立的结构。 尽管MRI仍不具有评估儿科神经精神疾病的常规诊断效用，但已出现典型与非典型发展的模式，可阐明病理机制并提出干预目标。 在这篇综述中，我们总结了结构MRI对我们对健康和疾病中神经发育的理解的一般贡献。

典型儿科发育中脑解剖的MRI

人类大脑具有特别长时间的成熟，具有不同的组织类型，大脑结构和具有不同发育轨迹的神经回路在整个生命中经历动态变化。 通常发育中的儿童和青少年的纵向MR扫描显示白质（WM）体积增加和倒U形灰质（GM）体积轨迹，峰值大小在不同区域的不同时间发生。 图1 显示来自纵向研究的大小轨迹的年龄，该研究包括来自829受试者的387扫描，年龄3-27年（参见 图1 和 补充实验程序).

图1 

脑形态测量学的发展轨迹：年龄6-20年

总脑容量

在上面提到的儿童精神病学分支队列中，总脑容量遵循倒U形轨迹，在女孩的10.5年龄和男孩的14.5中达到峰值（Lenroot等，2007）。 在男性和女性中，大脑已达到95年龄峰值大小的6％（图1A）。 在这些年龄段，男性的平均脑部大小比女性大~10％。 这种10％差异与广泛的成人神经影像学和死后研究文献一致，但通常被解释为与较大的男性体型有关。 然而，在我们的儿科受试者中，直到青春期之后，男孩的身体并不比女孩大。 大脑尺寸与身体大小没有紧密联系的进一步证据是大脑和体型成熟轨迹的基本解耦，身体大小在大约年龄17时增加。

大脑尺寸的差异不应被解释为必然赋予任何类型的功能优势或劣势。 在男性/女性差异的情况下，总体结构测量可能无法反映功能相关因素（如神经元连接和受体密度）的性别二态差异。

Sowell及其同事测量了一组45儿童的脑容量变化，这些儿童在2和5之间扫描两次（相隔11年）（Sowell等，2004）。 使用一种非常不同的方法，在大脑表面和大脑中心的点之间测量距离，他们发现在这个年龄跨度的大脑尺寸增加，特别是在额叶和枕骨区域。

小脑

Caviness等人在15男孩和15女孩7-11的横断面样本中发现，小脑在成年体积中处于成年体积但在此年龄范围内不是男性，表明存在晚期发育和性别二态性（Caviness等，1996）。 小脑的功能传统上被描述为与运动控制有关，但现在普遍认为小脑也参与情绪处理和其他在青春期成熟的高级认知功能（Riva和Giorgi，2000; Schmahmann，2004).

在儿童精神病学分支队列中，总体小脑尺寸的发育曲线与倒置的U形发育轨迹后的大脑相似，其中峰值大小发生在女孩的11.3和男孩的15.6。 与进化上最近的小脑半球叶相比，倒U形发育轨迹，小脑蚓大小在这个年龄跨度没有变化（Tiemeier等，2010).

白色问题

“白质”的白色是由髓鞘产生的，由少突胶质细胞形成的脂肪白鞘包裹轴突并大大增加神经元信号的速度。 在整个童年和青春期，WM的体积通常会增加（Lenroot等，2007），这可能是不同神经回路的更大连通性和整合的基础。 最近才被认识到的一个重要特征是髓磷脂并不是简单地最大化传播速度，而是调节在大脑中产生功能网络的神经元放电模式的时间和同步性（菲尔兹和史蒂文斯 - 格雷厄姆，2002）。 与此相一致的是，一项使用白质密度测量来绘制区域白质生长的研究发现儿童期和青春期之间的局部快速增加。 皮质脊髓束显示两侧大小相似，而连接额叶和颞区的区域显示左侧语言相关区域的增加更多（Paus等人，1999).

灰色问题

尽管WM在童年和青春期期间增加，但是GM体积的轨迹遵循倒U形发展轨迹。 WM和GM的不同发育曲线相信神经元，神经胶质细胞和髓鞘之间的密切联系，它们是神经回路中的组成部分，并且通过终身互惠关系相互联系。 皮质GM在体素水平上从年龄4到20年的变化来自13受试者的扫描，每个受试者以~2年间隔扫描四次，显示在 图2 （动画可在 http://www.nimh.nih.gov/videos/press/prbrainmaturing.mpeg）（Gogtay等，2004b）。 GM峰值密度的年龄在初级感觉运动区域最早，最新的高阶关联区域如背外侧前额叶皮层，下顶叶和颞上回。 尚未解决的问题是通过突触修剪与沿GM / WM边界的髓鞘形成驱动皮质GM减少的程度（Sowell等，2001）。 尾状核的体积，一种皮质下GM结构，也遵循倒U形发育轨迹，其峰值与额叶相似，与它们共享广泛的连接（Lenroot等，2007).

图2 

皮层厚度的区域成熟：年龄4-21年

发展轨迹：旅程和目的地

现在在神经影像文献中建立的一个突出的原则是，尺寸轨迹的年龄形状可能与功能特征相关甚至超过绝对尺寸。 例如，在一项纵向研究中，包括来自692的307扫描，通常是发展中的受试者，皮质厚度发育曲线的年龄比20年龄的皮质厚度差异更能预测智商（Shaw等人，2006a）。 年龄大小轨迹也比性别二态性的静态测量更具有区别性，其中叶片峰值转基因体积在女性中出现1-3年龄（Lenroot等，2007）。 轨迹越来越多地被用作精神病理学研究中的辨别表型（Giedd等人，2008).

长期以来，人们一直假设许多精神疾病（包括儿童和成人）反映了大脑发育中的微妙异常。 解剖学大脑发育研究已经恢复并扩展了我们对正常和异常发育模式的理解以及对疾病的塑性反应。 对于任何疾病进行深入讨论超出本评价的范围，但对一系列注意力缺陷/多动障碍（ADHD），早期（儿童期）发病精神分裂症（COS）和孤独症的研究概述说明了一些关键原则。

注意力缺陷/多动障碍

ADHD是儿童时期最常见的神经发育障碍，影响学龄儿童的5％和10％以及成人的4.4％（Kessler等，2005）。 由于缺乏任何生物诊断测试，一般人群中突出症状（注意力不集中，烦躁不安和冲动）的频率，大约一半儿童病例的良好长期结果，以及可能存在的问题仍存在争议。过度使用兴奋剂药物治疗。

ADHD的横断面解剖成像研究始终指出额叶受累（Castellanos等，2002），顶叶（Sowell等，2003），基底神经节（Castellanos和Giedd，1994）， 胼胝体 （Giedd等人，1994）和小脑（Berquin等，1998）。 脑生理学的成像研究也支持右额 - 基底神经节电路的参与，并具有来自小脑的强大调节作用（参见 Giedd等人，2001，供审查）。

由于ADHD中广泛的临床结果，纵向研究特别令人感兴趣。 这些研究表明额叶最明显的皮质厚度轨迹的发育延迟（Shaw等人，2007a）（见 图3）。 在多模型，高级关联区域之前，初级感觉区域达到峰值皮质厚度的一般模式发生在有和没有ADHD的人中。 然而，50％皮质点达到峰值厚度的中位年龄为ADHD的10.5年和对照的7.5年。 年龄差异最大的区域是中前额叶皮层，在ADHD患者和10.9年对照组达到5.9年的峰值厚度。

图3 

ADHD皮层厚度的发育迟缓

我们ADHD研究的一个主题是，临床改善通常反映在发展轨迹向典型发展的趋同上，并且ADHD的持续性伴随着与典型发展的渐进分歧。 我们已经证实了皮质的这种情况，其中右顶叶皮层正常化伴有临床改善（Shaw等人，2006b） - 对于小脑，其中下后叶的渐进性体积减少反映了ADHD的持续性（Mackie等，2007）。 类似的原则可能适用于海马体：患有ADHD的儿童表现出类似于典型发育的轨迹，而持续性ADHD伴随着海马体积的逐渐丧失（Shaw等人，2007b）。 这些非常重要的发现是独立发生的，因此人们不能简单地将ADHD视为“延迟正面发育”。还应该强调的是，迄今为止，单独或联合使用这些措施对于诊断或临床结果在临床上都没有用。

兴奋剂仍然是ADHD最有效和广泛使用的治疗方法，可改善任务行为并最大限度地减少破坏性症状。 早期研究表明，兴奋剂对皮质下和白质发育有正常影响（Castellanos等，2002）已扩展到皮质发育（Shaw等人，2009）和丘脑（Logvinov等，2009）。 这种正常化是代表活动驱动还是治疗相关的塑性变化还是更直接的药物神经影响仍然未知。

有相当多的流行病学和神经心理学证据表明，ADHD在尺寸上最好考虑，处于症状持续分布和潜在认知障碍的极端情况。 因此，我们询问通常发育中具有多动和冲动症状的儿童的皮质脑发育是否类似于综合征中发现的。 具体而言，我们发现儿童期和青春期晚期皮质变薄的速度较慢，我们之前在ADHD中发现，也与典型发育中的儿童多动症和冲动症状的严重程度有关，为该疾病的维度提供了神经生物学证据。

精神分裂症

精神分裂症被广泛认为是神经发育障碍（Weinberger，1987; Rapoport等，2005）。 COS的研究提供了一个很好的机会来研究神经发育偏差的具体情况，因为（1）扫描可以在大脑发育的最动态和相关时期获得，而（2）典型成人发病的儿童发病对应物通常显示更严重的表型不太可能受环境因素影响，更可能表现出遗传影响。

自1990以来，在NIMH上一直在进行COS研究。 使用未经修改的DSM-III-R / IV标准进行诊断，并且在大多数情况下，在无药物住院患者观察之后进行诊断。 虽然罕见，发生~1 / 500th与成人发病的精神分裂症（AOS）一样频繁，COS病例（n = 102迄今为止）在临床上类似于不良结果的AOS病例，因为COS中的所有现象学，家庭和神经生物学研究都表明与AOS类似的发现，表明这两种疾病形式之间的连续性（Gogtay和Rapoport，2008).

来自COS队列的神经影像学结果与AOS文献一致，显示侧脑室容量增加，总皮质和局部皮质GM体积减少，海马和杏仁核体积减少，以及青春期进展的基底神经节体积增加（见 Gogtay和Rapoport，2008，供审查）。 纵向数据最引人注目的是青春期进行性皮质GM损失（Thompson等人，2001）和延迟白质发展（Gogtay等，2008）。 皮质GM减少变得更加受年龄限制（随着皮质变薄的健康组轨迹“赶上”随着COS中皮质GM损失的加速模式）。 精神分裂症中的皮质GM损失已被证明是由于神经纤维瘤的丧失，其由神经胶质，突触和树突状乔木和脉管系统组成（Selemon和Goldman-Rakic，1999）。 死后研究显示精神分裂症中没有广泛的神经元丢失或对潜在的神经元损伤的神经胶质反应。 基于这些和其他收敛数据，异常突触功能或结构的发育模型占主导地位（Weinberger等，1992).

自闭症

自闭症的定义是在生命的第一个3年代内的沟通，社会关系和刻板行为领域的异常行为。 在患有自闭症的儿童中，大脑生长的早期加速，超过典型的尺寸，导致短暂的脑扩大（Courchesne等，2007）。 COS的脑成像和遗传学研究为早期大脑发育中的“向右移位”提供了意想不到的联系（在自闭症的最初几年中脑部生长更快，在青少年时期COS的皮质厚度过早减少） 。 脑发育事件改变时间的可能中间表型（Rapoport等，2009）或已提出替代“极地”脑通路（Crespi等，2010）。 我们预测未来的治疗研究将集中在对大脑发育具有更普遍“正常化效应”的药剂上。 迄今为止，有限的证据表明兴奋剂药物可能具有上述效果（Sobel等，2010).

总之，临床研究表明诊断特异性组解剖学大脑差异，虽然没有诊断，但已开始阐明偏离典型发育的时间和性质。 使用轨迹（即，年龄的形态测量指标）作为内表型可以提供区分能力，而静态测量不能（Giedd等人，2008）。 越来越清楚的是，相同的分子遗传风险可能与一系列精神病学表型相关，包括自闭症，双相情感障碍，精神分裂症，精神发育迟滞和癫痫。 相反，相同的精神病学表型可能反映出许多个别罕见的遗传异常，如拷贝数变异（Bassett等人，2010; 麦克莱伦和国王，2010）。 探索遗传变异在大脑发育时机中的作用可能会澄清其中一些敏感性和特异性问题。

个体间脑测量的​​高度可变性

上面提到的所有数据必须根据个体的大脑尺寸测量值的惊人高度变化来解释（Lange等，1997）。 这种高度可变性也扩展到大脑子结构的测量。 对于大多数被比较的群体而言，大多数测量的高度可变性和实质性重叠对于精神病学神经成像的诊断效用和使用神经成像来预测特定个体的行为或能力的敏感性/特异性具有深远的意义。 例如，虽然已经报告了所有主要精神疾病的组平均解剖MRI差异，但MRI目前尚未被指示用于任何疾病的常规诊断。 同样地，虽然在组平均值上，男性和女性大脑之间存在统计学上的强烈差异，但在个体MRI脑部扫描中没有任何内容能够自信地辨别出它是男性还是女性。 作为类比，成年男性的身高明显高于成年女性的身高。 然而，有这么多女性比那么多男性高，单凭高度不是一个非常有用的方法来确定某人的性别。 男性/女性身高差异大约是大多数神经影像学或神经心理学测量的效果大小的两倍。

从群体平均差异到个体使用是神经影像学的一个突出挑战。 神经影像学的很多用途都取决于可以在多大程度上应对这一挑战，因此考虑变异性至关重要。 在下一节中，我们将研究已知影响大脑发育变化的一些参数。

儿童青少年脑解剖学发育轨迹的影响因素

基因与环境

通过比较相同基因的同卵双胞胎（MZ）双胞胎和相同基因的100％的双卵双生子（DZ）之间的相似性，我们可以估计遗传和非遗传影响对相同基因轨迹的相对贡献。大脑发育。 为了追求这个问题，我们正在对双胞胎进行纵向神经影像学研究，目前已经从50 MZ和600 DZ双胞胎中获得~90扫描。 结构方程模型（SEM）用于评估年龄×基因×环境相互作用以及挑战传统双胞胎数据解释的其他上位现象。 SEM描述了相互作用的影响，如（A）加性遗传，（C）共享环境，或（E）独特的环境因素（Neale和Cardon，1992）。 对于大多数检查的脑结构，加性遗传效应（即“遗传性”）很高，共享的环境影响很小（Wallace等，2006）。 全脑和肺叶体积（包括GM和WM亚区）的附加遗传效应范围从0.77到0.88; 对于尾状，0.80; 对于胼call体，0.85。 小脑具有独特的遗传特征，仅具有0.49的附加遗传效应，尽管宽信任区间值得谨慎解释。 高度可遗传的脑形态测量指标为遗传性状提供生物学标记，可作为遗传连锁和关联研究的靶点（Gottesman和Gould，2003).

多变量分析可以评估相同遗传或环境因素对多种神经解剖结构的贡献程度。 与单变量变量一样，这些结构间相关性可以分为遗传或环境起源的关系。 这些知识对于解释大多数双胞胎数据至关重要，包括了解可能影响分布式神经网络的基因的影响，以及可能具有全球脑影响的干预措施。 共享效应比结构特异性效应占更多的方差，单个遗传因子占皮质厚度变异的60％（Schmitt等人，2007）。 六个因素占剩余方差的58％，五组结构受相同潜在遗传因素的强烈影响。 这些发现与Rakic提出的新皮质扩张的径向单位假设一致（Rakic，1995并且假设全球遗传介导的细胞分裂差异是总脑容量种间差异的驱动力（Darlington等，1999; Finlay和Darlington，1995; Fishell，1997）。 当仅选择特定功能时扩展整个大脑代谢成本高，但影响细胞分裂所需的突变数量远远少于完全改变脑组织所需的突变数量。

与遗传相关的年龄相关变化可能与基因表达的时间有关，并与疾病发作的年龄有关。 一般来说，遗传力随着WM的年龄而增加，而GM的体积减少（Wallace等，2006），而在额叶皮层，顶叶和颞叶区域的皮质厚度的遗传力增加（Lenroot等，2009）。 了解某些大脑结构何时对发育期间的遗传或环境影响特别敏感可能具有重要的教育和/或治疗意义。

男/女差异

鉴于几乎所有神经精神疾病在男性和女性之间具有不同的患病率，发病年龄和症状，典型发育脑轨迹的性别差异与病理学研究高度相关。 几乎所有结构都注意到发育轨迹的稳健性别差异，其中GM体积峰值通常在女性中出现1-3年（Lenroot等，2007）。 为了评估性染色体和激素的相对贡献，我们小组正在研究具有异常性染色体变异的受试者（例如，XXY，XXX，XXXY，XYY）（Giedd等人，2007），以及具有异常激素水平的受试者（例如，先天性肾上腺增生，家族性男性性早熟，库欣综合征）（Merke等，2003, 2005).

特定基因

与任何可量化的行为或物理参数一样，可以基于基因型将个体分类成组。 然后可以对不同基因型组中的个体的脑图像进行平均并进行统计学比较。 在成人群体中，最常研究的基因之一是载脂蛋白E（apoE），其调节阿尔茨海默病的风险。 apoE的4等位基因的携带者具有增加的风险，而2等位基因的携带者可能具有降低的风险。 为了探究apoE等位基因是否具有在儿童期和青春期可识别的不同神经解剖学特征，我们检查了529年龄为239-4年的健康受试者的20扫描（Shaw等人，2007c）。 尽管没有显着的IQ-基因型相互作用，但对于内嗅和右侧海马区域的皮质厚度存在逐步影响，4组显示最薄，3纯合子在中间范围，2组最厚。 这些数据表明，儿童评估可能有一天会为成人发病的疾病提供信息。

总结/讨论

与健康和疾病相关的成熟主题包括考虑发展轨迹和个人措施的高度可变性的重要性。 尽管个体差异很大，但平均成熟变化的几种统计学稳健模式是显而易见的。 具体而言，WM体积增加，GM体积遵循倒U型发育轨迹，最高峰位于背外侧前额叶皮层等高关联区域。 这些解剖学变化与脑电图，功能性MRI，死后和神经心理学研究一致，表明发育中的大脑中“连通性”增加。 “连通性”是几种神经科学概念的特征。 在解剖学研究中，连通性可以意味着大脑中具有共同发育轨迹的区域之间的物理联系。 在脑功能研究中，连通性描述了在任务期间一起激活的大脑不同部分之间的关​​系。 在遗传研究中，它指的是受相同遗传或环境因素影响的不同区域。 所有这些类型的连接在青春期都会增加。 表征发育中的神经回路以及不同大脑成分之间不断变化的关系是神经影像学研究中最活跃的领域之一，详见 Power等人。 （2010） （本期 神经元).

虽然其他较高的关联区域也相对较晚成熟，但背外侧前额叶皮层的发育过程由于其参与判断，决策和冲动控制而最突出地进入影响社会，立法，司法，育儿和教育领域的话语。 这也与越来越多的文献一致，表明早熟的边缘系统网络（情感的位置，后来成熟的额叶网络）和后期成熟的额叶系统之间的平衡发生了变化（Casey等人，2010a [本期 神经元]）。 正面/边缘关系是高度动态的。 了解边缘和认知系统之间的相互作用对于理解青春期的决策是必不可少的。

心理测试通常在“冷认知” - 假设的，低情绪情况下进行。 然而，现实世界的决策往往发生在“热觉认知” - 高度唤醒，同伴压力和真实后果的条件下。 神经影像学研究继续发现冷热认知中涉及的不同生物电路，并开始绘制参与决策的大脑部分是如何成熟的。 例如，与儿童相比，青少年表现出夸张的伏核激活奖励，但没有眶额激活的差异（Galvan等，2006）。 PFC的长期成熟也被证明与年龄相关的记忆改善与经验细节有关（与早期成熟的内侧颞叶结构保留非经验记忆相反）（Ofen等人，2007).

“旅程和目的地”的宗旨突出了儿童大脑和认知发展的根本动态性。 青春期是神经发育的一个特别关键的阶段，这个年龄组的典型成熟变化与精神病理学发病之间的关系是一个积极的研究领域。 青少年时期几种精神疾病的发病（例如，焦虑和情绪障碍，精神病，饮食失调和药物滥用）（Kessler等，2005）可能与此时发生的许多大脑变化有关（Paus等人，2008）。 更广泛地说，了解儿童期结构和功能性脑发育的机制和影响可能有助于我们利用大脑的发育可塑性来帮助指导临床疾病的干预，并阐明促进最佳健康发展的途径。

补充材料

补充数据

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脚注

补充资料

补充信息 包括方法学考虑因素，可以在doi上在线阅读本文：10.1016 / j.neuron.2010.08.040。

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