性腺激素的出现对青春期多巴胺能功能的影响（2010）

性腺类固醇对成瘾的影响

性腺类固醇对多巴胺能功能的影响与成瘾有关

性腺类固醇对多巴胺系统解剖学的影响

青春期成瘾相关行为

动物模型提供了关于青春期成瘾相关行为如何变化的重要见解，因为人类的实验研究在伦理上是不允许的，自然主义研究被社会经济，环境和遗传复杂性严重混淆，需要进行超出现在范围的分析。评论。 这些研究大多数是在啮齿动物中进行的; 这些研究将在下面进行审查。

随着青少年成熟，许多成瘾药物的特征性行为影响发生变化，并且对于给定行为，药物的变化通常趋于一致。 一个例外可能是运动活动，因为青春期的运动反应的变化在某种程度上是药物特异性的。 这些研究由Schramm-Sapyta（Schramm-Sapyta等人。 2009）。 早期青少年安非他明和甲基苯丙胺刺激运动的程度低于成人，而可卡因的运动刺激在青春期早期比成年期更大。 据报道，尼古丁以发育特异性方式降低或增加运动，这取决于所研究的剂量或物种。 尼古丁治疗小鼠的运动减少，青少年的这种减少较少（洛佩兹等人。 2003）。 据报道，在大鼠中，尼古丁会增加运动，青少年对这种效应更敏感（法拉第等人。 2001).

被认为反映早期成瘾药物暴露期间神经胶质事件的运动致敏在用安非他明，可卡因或哌甲酯治疗后逐渐增加，在青春期逐渐增加：在围产期开始治疗时致敏性较低，在青春期变得更加强壮但在成年期比青春期（Kolta等。 1990; 麦克杜格尔等人。 1994; Ujike等。 1995; 鲍曼等人。 1997; 拉维奥拉等人。 1999; 蒂雷利等人。 2003; 弗兰茨等人。 2007）。 单一药物暴露后可能会有一个例外，因为我们的实验室观察到青少年与成人相比增强的单剂量致敏作用（Caster等。 2007）。 青少年大鼠治疗后产生的尼古丁致敏程度低于成年大鼠治疗后观察到的尼古丁致敏程度，尽管青少年男性对可卡因和安非他明的交叉致敏作用均高于成年男性（柯林斯和Izenwasser 2004; 柯林斯等人。 2004; 克鲁兹等人。 2005; McQuown等。 2009).

包括尼古丁，可卡因和安非他明在内的大多数成瘾药物的CPP在青春期得到增强（Vastola等。 2002; Belluzzi等。 2004; Badanich等。 2006; Kota等人。 2007; 托雷斯等人。 2008; Brenhouse和Andersen 2008a; Schramm-Sapyta等人。 2009; Shram和Le 2009; Zakharova等。 2009虽然已报告可卡因和安非他明的相互矛盾的发现（Adriani和Laviola 2003; 蒂雷利等人。 2003; Schramm-Sapyta等人。 2004）。 大鼠和小鼠乙醇CPP存在矛盾的数据（Philpot等人。 2003; 迪金森等人。 2009并且大麻素激动剂WIN5512-2在成人中以比青春期大鼠更低的剂量引起CPP（Pandolfo等。 2009）。 总之，与成人相比，CPP在青少年中得到增强，而在青少年期间与精神兴奋剂重复治疗的动物的致敏性低于成人治疗的动物。 这些不同的结果表明，青少年经历成瘾药物的强化和神经发育的影响，但后者可能相对于成人减少，而前者被夸大。 大多数成瘾药物在青少年啮齿动物中增强的增强作用与上文报道的在人类和啮齿动物中观察到的对奖励的响应增加一致。

评估滥用药物成瘾责任的标准是自我管理。 从青春期和成年期开始进行自我管理的动物研究已经对某些药物产生了一致的结果，但对其他药物却是矛盾的结果。 一般而言，在青少年中获得乙醇的自我管理一直更快（贝尔等人。 2003; Brunell和Spear 2005; Doremus等。 2005; 贝尔等人。 2006; Vetter等。 2007）。 与成年人开始自我管理的动物相比，青少年更快地获得尼古丁自我管理（陈等人。 2007; 莱文等人。 2007）青少年但不是成年小鼠会自愿饮用含尼古丁的溶液（Adriani等。 2002）。 然而，在要求强化时间表的情况下，青少年自我管理的尼古丁比成人更少，并且表现出比成人更快的消退和更少的复发（Shram等人。 2008; Shram等人。 2008）。 青少年和成人尼古丁自我管理报告中的一些不一致可能反映了不同年龄的奖励和退出的相对重要性。 虽然青少年往往对尼古丁的奖赏效果更敏感（见上文），但他们往往表现出较不明显的依赖性（奥戴尔等人。 2004; 奥戴尔等人。 2006; 威尔茅斯和斯皮尔2006; 奥戴尔等人。 2007; Shram等人。 2008）。 最后，自我管理可卡因的研究结果最为模棱两可。 尽管至少对于糖精偏低的动物，已经观察到更快地获得自我给药（佩里等人。 2007），其他一些研究表明，稳定的自我管理并不会因为自我管理是在青春期还是成年期开始而有所不同（弗兰茨等人。 2007; Kantak等人。 2007; Kerstetter和Kantak 2007; Li和Frantz 2009）。 这些研究中的大多数采用传统的固定比率计划，这些计划没有测试通过升级方案测试的强制性和升级的关键转变（Vanderschuren和Everitt 2004）。 总的来说，文献表明，青少年可能对滥用药物的强化效果更敏感，但尚无数据来评估青少年是否比成人更快地将使用和进展升级为强迫性使用。

青春期对青春期成瘾易感性的影响？

成瘾药物作用中性别差异的产生

上文综述了雌二醇对多巴胺能功能的成熟刺激表明，随着动情周期的发生，雌二醇的增加应引发多巴胺释放的增加和对成瘾药物的行为反应。 事实上，多种成瘾相关行为的性别差异确实出现在啮齿动物的青春期，以及存在的极少数灵长类动物研究中。 然而，新出现的证据表明，卵巢和睾丸类固醇都可能导致这些变化。

我们的实验室已经证明，年轻的青春期雄性大鼠表现出更多的可卡因刺激的运动，更多的背侧纹状体下游信号通路的激活（通过c-fos激活测量），以及比成人更大的单剂量敏感的运动行为（Caster等。 2005; Caster等。 2007）。 青少年和成年男性和女性中可卡因刺激的运动的比较表明，青春期男性和女性对可卡因的反应相似，并且可卡因刺激的运动的性别差异出现在青春期。 性别差异部分反映了男性中可卡因刺激活动的下降以及女性中可卡因刺激的运动的增加（Parylak等。 2008）。 据报道，对哌醋甲酯的运动反应有类似的发育变化：虽然男性和女性青少年表现出相似的运动刺激，但哌醋甲酯刺激成年女性的运动活动明显多于男性（Wooters等人。 2006）。 吗啡诱导的运动刺激表现出一种不同的模式：青少年男性表现出比成年男性更多的运动刺激，但青春期和成年女性相当于成年男性 - 青春期但不是成年期存在性别差异（怀特等人。 2008）。 青春期后，雄性小鼠对尼古丁相对于女性的运动抑制的敏感性更高（洛佩兹等人。 2003）最后，随着青少年猴子成年，与低剂量乙醇相关的运动刺激增加（施万特等人。 2007).

青春期也会出现致敏性别差异。 尼古丁与精神兴奋剂可卡因和安非他明之间的交叉敏化在男性中比女性青春期大鼠更大（柯林斯和Izenwasser 2004; 柯林斯等人。 2004）。 小鼠乙醇致敏的性别差异类似于成人而非青春期小鼠，这表明这些差异在青春期出现（Itzhak和Anderson 2008）。 据报道，在青春期，女性而非男性非人类灵长类动物的乙醇诱导的运动致敏（施万特等人。 2008).

成瘾药物的强化作用的性别差异也出现在青春期。 在青春期，女性对可卡因CPP的敏感性更高（Zakharova等。 2009）。 与年龄匹配的雄性小鼠相比，成年但不是青春期的雌性小鼠对可卡因的CPP更高（Balda等。 2009）。 一项研究报告，当比较青少年和成年大鼠时，吗啡或可卡因CPP没有性别差异，但实验对象的数量足够小，除非它非常大，否则不太可能发现这种差异（坎贝尔等人。 2000).

许多成瘾药物在自我管理方面的性别差异出现在青春期。 我们已经证明，成年但不是青春期后的雌性大鼠摄入更多的可卡因，两个实验室报告了在青春期更快获得可卡因自我管理的情况（佩里等人。 2007; 卡罗尔等人。 2008; 林奇2008; 沃克等人。 2009）。 虽然青少年雄性和雌性大鼠比成人更快地获得尼古丁自我给药，但是当它们进入成年期时，自我给药的水平实际上落在雄性中，而雌性维持摄入水平（莱文等人。 2003; 莱文等人。 2007）。 女性和男性在青春期早期以渐进比例计划表现出相当的尼古丁自我施用，但到青春期结束时，女性比男性摄取更多的尼古丁（林奇2009）。 最后，青少年小鼠比成人自我给予更少剂量的羟考酮，但这一结果被解释为对羟考酮对多巴胺能神经递质的影响更敏感，因为它们表明在自我给药结束时腹侧纹状体中多巴胺的夸大增加（张等人。 2009).

据报道，在啮齿动物和非人类灵长类动物中，酒精摄入的性别差异出现了，尽管具体的性别差异取决于物种。 雌性大鼠比雄性大鼠摄入更多的酒精，这种性别差异出现在青春期（Lancaster和Spiegel 1992; Lancaster等。 1996）。 存在的一项灵长类动物研究显示，在这些研究中，男性和女性摄入了等量的乙醇（施万特等人。 2008).

对安非他明的反应的发展变化不同于已经研究的其他药物，因此这些是单独描述的。 在Shabazi的一项研究中，雄性和雌性青春期大鼠均比成人更快地获得安非他明自我给药（Shahbazi等。 2008）。 本研究中的青少年男性在进步比例计划下比成年男性服用更少的安非他明，而年轻成年女性服用的成年女性多于年长成年女性。 在另一项研究中，青少年女性对安非他明的敏感性高于成年女性或任何年龄的男性，但在本研究中，安非他明诱导的运动或CPP没有观察到性别差异，这与文献不同（Mathews和McCormick 2007）。 解释安非他明自我管理中的性别差异的一个重要警告是苯丙胺代谢通过睾酮增强，因此可能在青春期发生变化（Meyer和Lytle 1978; 贝克尔等人。 1982; Milesi-Halle等。 2005).

我们的信息中存在一些明显的差距，这些信息涉及成瘾药物对青少年动物的影响。 关于大麻素的增强作用的信息很少。 Higuera-Matas研究了用PN1-55,940的CB28激动剂CP38治疗雄性和雌性大鼠的成人后果，并显示雌性表现出增强的可卡因自我给药（Higuera-Matas等。 2008; Higuera-Matas等。 2009）。 Wiley及其同事比较了THC对大麻素四联症的急性影响：强直性昏厥，运动减退，镇痛和体温过低以及重复THC后的耐受性和致敏性。 他们发现女性青少年对女性成人的敏感性低于强直性昏厥，抗伤害感受和体温过低，并且往往表现出较低的耐受性，而青少年男性对成年男性的运动抑制更敏感（Wiley等人。 2007）。 最重要的是，没有关于非人类灵长类动物的青春期成瘾药物作用的变化的研究，不包括乙醇报告的两种。

性腺激素在青春期成瘾药物性别差异出现中的作用

对生殖和非生殖行为的性别分化的研究表明，青春期代表了第二个“关键时期”，其中性腺类固醇的组织效应对性二态大脑结构和功能产生不可逆转的影响（见上文）。 性腺类固醇的激活作用也在青春期开始，因此这两个过程都可能导致性别二态性出现在青春期易上瘾。 这些研究表明，出生前后的早期发育窗口有助于性腺类固醇对成瘾药物作用的组织效应。

行为研究支持卵巢和睾丸类固醇在对成瘾药物的行为反应的性别分化中的作用，但组织和激活效应的相对贡献尚不清楚。 一些研究支持性腺类固醇组织效应对成瘾药物作用的影响。 出生后立即通过雄激素治疗对雌性大鼠幼仔进行卵巢切除术或男性化，可防止女性对安非他明的运动刺激作用的反应增强（Forgie和Stewart 1993; Forgie和Stewart 1994）。 一项关于弱雌激素双酚的研究表明，即使是妊娠期暴露也可能影响多巴胺能神经元的个体发育，因为产前期间双酚暴露11-18抑制了雌性后代的安非他明诱导的CPP（拉维奥拉等人。 2005).

我们实验室最近的研究表明，青春期可能是一个额外的窗口，在这个窗口期间，性腺类固醇的组织效应会影响成瘾药物的作用。 在一系列研究中，我们比较了青春期前后卵巢切除术或阉割的效果。 在成年期或青春期前进行卵巢切除术可抑制可卡因刺激的运动。 然而，在青春期后，阉割前和非青春期前阉割显着增加了可卡因刺激的运动（库恩等人。 2001; 沃克等人。 2001; Parylak等。 2008）。 经过充分描述的围产期敏感期类固醇激素对脑组织的影响后，对PN25进行了青春期前的手术。 这些数据均支持女性卵巢激素的作用，但也表明先前未被认识的雄激素组织效应促成了雄性可卡因刺激行为的正常发育下降。 这些研究结果表明，性腺类固醇增加了女性的成瘾相关行为，并在青春期抑制男性。

青春期多巴胺能功能性别差异的产生

上面回顾的行为研究表明，在青春期，啮齿动物的运动激活，药物相关强化和药物自我管理变得性变形。 鉴于药物诱导的多巴胺能神经元激活在这些性别差异中的重要性，提出多巴胺能功能的性别分化介导这些影响是合乎逻辑的。

多巴胺能突出到前脑的解剖学上的性别差异在啮齿动物出生前出现。 Ovtsharoff（Ovtscharoff等。 1992）表明女性在产前尾状核中具有较高密度的多巴胺能纤维神经支配。 进一步表明遗传性而不是循环激素水平影响雌性啮齿动物脑中的多巴胺能神经元（拜尔等人。 1991; Kolbinger等。 1991）。 证明睾丸决定基因sry在多巴胺能神经元中表达，其中它可以调节酪氨酸羟化酶表达而不依赖于激素水平，进一步支持多巴胺能神经元的性别特异性调节存在的可能性（Dewing等人。 2006），虽然这是一个数据很少的新兴领域。

关于性腺类固醇在出生后早期和青春期发育的关键时期对多巴胺能功能的影响的证据很少。 然而，行为数据表明，男性在围产期或青春期暴露雄激素以及雌性在青春期暴露于雌激素提供了关键的激素提示（参见Becker最近的综述）Becker 2009））。 现有的唯一研究表明，性腺类固醇不会对D2受体的青春期修剪产生影响（Andersen等人 2002).

性腺类固醇对青春期多巴胺能功能变化的贡献

我们的实验室已开始描述黑质和腹侧被盖区多巴胺能细胞体的性别差异及其末端预测，以了解多巴胺能功能对青春期成瘾易感性的影响。 我们之前的研究结果表明，可卡因增强的背侧纹状体多巴胺溢出在年轻青少年中比成年雄性大鼠高3倍。 这种发育差异具有区域选择性，因为它不会发生在伏隔核的核心（沃克和库恩2008）。 我们的行为研究预测，青春期女性动情周期的发作可能会阻止女性中可卡因刺激的多巴胺溢出的类似发育减少。

为了研究这种可能性，我们测量了可卡因给药后不同时间（10 mg / kg）在青少年（第28天）和成年（第65天）雄性和雌性大鼠的不同时间使用快速扫描循环伏安法测量的刺激多巴胺溢出，如前面所述的两个青少年和成年人（沃克等人。 2000; 沃克等人。 2006; 沃克和库恩2008). 图2 显示了在20 Hz下多巴胺相对于基线刺激的增加百分比。 与成人相比，可卡因刺激的多巴胺溢出在两性的青少年大鼠中更大，并且青春期男性和女性彼此相当。 虽然可卡因刺激的多巴胺溢出在成年期比在两性的青少年中少，但女性从青春期到成年期的下降少于男性观察到的（沃克等人。 2000; 沃克等人。 2006）。 这些研究结果表明，多巴胺能功能在青春期以性别特异的方式下降。 然而，这项研究无法确定性腺类固醇对这些多巴胺释放变化的组织或激活作用的贡献。

  

图2

可卡因诱导的多巴胺在青春期（PN28）或成年（PN65-75）雄性和雌性大鼠中的时程。 数据显示可卡因（10 mg / kg）服用后不同时间的细胞外多巴胺增加百分比。 N = 5-9 /组。 方差分析表明P <.001 ...

成人文献表明，雌二醇的激活作用是成年大鼠对多巴胺能功能的主要性腺类固醇影响。 但是，我们的行为数据（Parylak等。 2008）表明卵巢或睾丸类固醇的重要组织效应可能有助于青春期内分泌功能的改变。 为了研究这种可能性，我们对PN25进行了青春期前阉割或卵巢切除术，并在几天后评估了可卡因刺激的多巴胺溢出30，以匹配我们之前的行为研究。 这些实验的结果如图所示 数字3 和 and4。4。 正如预期的那样，青春期前卵巢切除术减少了可卡因刺激的溢出（图3）。 令人惊讶的是，青春期前阉割导致可卡因刺激的多巴胺溢出显着增加（图4）。 鉴于雌二醇对多巴胺能功能的充分描述的影响，很难区分激活和组织效应对女性结果的相对贡献。 然而，证明雄性激素对成年动物背侧纹状体多巴胺释放缺乏影响的文献的重量表明雄激素可能在青春期期间对多巴胺能功能具有先前未描述的组织效应。 该结果与我们上面描述的行为结果相符，这表明青春期后可卡因刺激行为的显着增加，但不是成人阉割。

  

图3

在青春期前（1天）假或卵巢切除术后的一个月25雌性大鼠中可卡因刺激的多巴胺溢出。 如下所述收集数据 图3。 N = 4-5 /组。 方差分析表示时间影响为P <.001，p <.001 ...

  

图4

青春期前（1天）假性或活跃性去势后25雄性大鼠可卡因刺激的多巴胺溢出。 如下所述收集数据 图3。 N = 4-5 /组。 方差分析表示时间影响为P <.001，而时间影响为p <.001 ...

卵巢和睾丸类固醇影响青春期多巴胺能功能的机制尚不清楚。 由于我们最近表明雌二醇通过维持多巴胺能神经元数量来增强对精神兴奋剂的多巴胺能反应，我们进行了一项试验性研究，以确定在青春期期间是否出现多巴胺能神经元数量的性别差异。 为了研究这种可能性，我们在PN21，28，42和65上杀死了匹配的雄性和雌性大鼠队列，并计算了黑质和腹侧被盖区域中的多巴胺能神经元数量，使用无偏见的立体学来观察多巴胺向前脑投射的核。 。

将动物深度麻醉并用10％中性缓冲福尔马林经心脏灌注。 灌注后，提取脑并在10％福尔马林中后固定过夜，在30％蔗糖冷冻保护剂溶液中平衡并在4℃下储存。 在低温恒温器上切割连续冠状切片（30μm），解冻安装在载玻片上并在37℃下干燥过夜。 将切片在PBS中冲洗并在0.3％过氧化氢 - 甲醇中孵育30分钟，在室温下冲洗并在0.5％BSA + 0.3％Triton X-100中封闭15分钟。 封闭后，将切片在封闭缓冲液（1：10000，Immunostar，Inc.，Hudson，WI）中稀释的一抗中在4℃下温育过夜。 第二天，冲洗切片并在生物素化的马抗小鼠二抗（1：1000，Vector Labs，Burlingame，CA）中在室温下孵育1小时。 然后冲洗切片并在抗生物素蛋白 - 生物素复合物中在室温下孵育1小时，漂洗并用DAB（Vector Labs）染色。 冲洗切片，通过梯度醇脱水，用甲酚紫复染，固定并盖上盖玻片。 使用光学分馏器方法对SNpc和VTA中TH-IR和TH-IN细胞体的总数进行无偏见的立体估计（West等人。 1991）。 使用包含Nikon Optiphot-2显微镜，照相机（Dage）和电动载物台（Ludl）的计算机化计数系统来估计细胞总数。 用100×油浸透镜（数值孔径= 1.3）使各个细胞体可视化。 计数足够的细胞以获得≤0.10的误差系数。 该研究在没有热介导的抗原修复的情况下进行，并且细胞数低于用后一种技术检测的细胞数。 然而，这个实验出现了一个清晰而意想不到的模式。 如图所示 图5，青春期发生DA细胞数量急剧下降。 当65出现特征性差异时，今年秋季女性似乎达到了平台。

  

图5

新生后黑质中酪氨酸羟化酶免疫反应性神经元。 N = 5-7 /组。 方差分析表明p <.001对年龄有影响，p <。 01为年龄×性别的交互。

这些研究结果表明，大鼠青春期，男性和女性都发生了显着的多巴胺能细胞死亡。 两个较早的凋亡细胞死亡波发生在出生后和关于PN14（Jackson-Lewis等人。 2000; 伯克2003; 伯克2004）。 青春期跌倒与多巴胺能功能的相关性尚不清楚，因为它发生在终末区域的神经支配密度增加的同时（见上文）。 有人提出，经历细胞凋亡的细胞是那些没有适当达到其靶标的细胞，因此没有从靶神经元接受营养输入（Oo等。 2003; 伯克2004）。 仅在青春期之后，多巴胺神经元数量上性别差异的出现支持了我们的最初假设，即雌二醇的营养作用可能有助于维持成年多巴胺能神经元。 令人感兴趣的是，多巴胺能神经元数量的变化与我们看到的可卡因对多巴胺释放的影响变化平行：整个青春期急剧下降，其中只有一部分是两性性的。 我们目前正在调查细胞体和/或末端区域的解剖变化是否有助于性腺类固醇调节成瘾相关行为。

成瘾前脑多巴胺能功能青少年变化的意义

上述研究表明，背侧纹状体中的多巴胺能功能经历其最终成熟，随后随着青少年的发育而“修剪”成人功能。 在此期间出现多巴胺能功能和多巴胺调节行为的性别差异。 这些效应似乎既反映雌二醇的激活作用的开始，以增强女性的多巴胺能功能，也可能反映雄激素的组织效应，其抑制雄性多巴胺能功能。 图6 总结了一个可以解释目前发现的潜在方案。 从左到右，该图显示了多巴胺能神经元发育的三个阶段。 最左边的小组显示多巴胺神经发生。 中间小图描绘了在出生后和青春期发生的轴突生长期和目标神经支配的时期。 多巴胺能神经元发育的最后阶段在右图中描述，因为受体“修剪”回来。 根据本研究中的数据和之前发表的数据，多巴胺能神经元在该过程的每个阶段都会丢失（伯克2003; 伯克2004）。 我们假设在青春期，中脑多巴胺能神经元凋亡细胞死亡的最后阶段由雄激素增强，并被雌二醇的营养作用抵消。 这通过中间和右侧面板中男性的较少细胞以及底部面板中的灰色神经元来指示，其指示雌性中由雌二醇维持的神经元群体。 灰色神经元也包括在最左边的小组中，因为文化研究表明女性在发育的早期阶段可能有更多的神经元，尽管我们在青春期开始时没有发现这种差异（拜尔等人。 1991）。 到青春期/青春期结束时，女性有更多的多巴胺能神经元，我们推测这有助于女性观察到性别增强的多巴胺功能。 然而，除多巴胺能细胞体数量之外的其他影响可能导致多巴胺能功能的性别差异的出现。 潜在候选者包括雌二醇对DAT和受体的循环作用的出现以及雄激素对涉及执行功能的皮质神经回路的激活作用。 此外，传入输入（可能是对多巴胺能神经元的GABA能反馈，如右下图所示）也可能有助于女性多巴胺能功能的额外调节。

  

图6

雌二醇和睾酮如何影响前脑多巴胺系统个体发育的假设模型。

在解释这些研究结果与成瘾的相关性时，有一点需要注意。 我们观察到的多巴胺能功能的主要青春期相关变化发生在背侧纹状体。 从VTA突出到伏隔核的多巴胺能神经元对于药物强化的初始阶段可能更为重要（Koob 1996; 麦克布赖德等人。 1999; Di Chiara 2002）。 然而，背侧纹状体中的多巴胺增加被认为对于从自愿服用药物到习惯学习的过渡至关重要，习惯学习是成瘾发展的关键阶段（Vanderschuren和Everitt 2004; Volkow等人。 2006; 见等。 2007; Dalley和Everitt 2009）。 这些发现的一个含义是，虽然药物的强化作用在青春期可能不会一致地增加，但是在青春期早期使用药物的人中，可能会更快地发生向成瘾行为模式的转变。

多巴胺能功能的性别差异的出现叠加在正常的发育影响上。 这些数据再次与流行病学文献一致，表明两性青少年都有更大的风险进行试验并依赖成瘾药物，但性别问题也随着青少年的成熟而出现。 在男性青春期发展的减毒多巴胺能功能的行为意义仍然是一个重要的问题。 是否与成瘾易感性增加或减少有关？ 流行病学研究确实表明早期药物使用开始（在青春期早期，在男性青春期发育开始时），未来药物依赖的风险越大。 睾丸激素的上升如何影响吸毒行为？ 有趣的研究表明，睾酮本身是通过涉及雄激素和雌激素的作用自我施用，这表明雄激素的重要作用尚未被表征（木2004; 佐藤等人。 2008; 木2008）。 探讨接受青春期前阉割的男性药物自我管理的动物研究可能有助于回答这些问题。

非常感谢NIDA资助DA019114和009079的支持。 所有动物实验均根据杜克大学IACUC批准的动物方案进行。