性腺激素的出现对青春期多巴胺能功能的影响(2010)

Horm Behav。 2010 Jun; 58(1):122-37。 Epub 2009 Nov 10。
 

来源

杜克大学医学中心药理学和癌症生物学系,美国北卡罗来纳州达勒姆27710。 [电子邮件保护]

抽象

青春期是儿童在智力,身体,激素和社交方面成为成年人的发展时期。 关键领域的大脑发育正在进行中。 青少年冒险和追求新奇,他们比正常人更重视积极体验和消极体验。 这种固有的行为偏差可能导致像吸毒这样的冒险行为。 大多数吸毒成瘾始于青春期,早期吸毒与药物滥用和依赖率增加有关。 青春期的荷尔蒙变化有助于青春期的身体,情感,智力和社会变化。 这些激素事件不仅会导致生殖功能的成熟和第二性征的出现。 它们也有助于非生殖行为的性别差异。 吸毒行为的性别差异属于后者。 男性在整体吸毒方面的优势出现在青春期结束时,而女孩则从第一次使用到依赖(伸缩)的快速发展表现出女性偏见的脆弱性。 包括吸毒在内的许多行为的性别差异都归因于社会和文化因素。 青少年男孩和女孩之间吸毒的差距缩小支持了这一论点。 然而,成瘾脆弱性的一些性别差异反映了成瘾涉及的大脑回路的生物学差异。 本综述的目的是总结性别差异对提升多巴胺系统功能的贡献,这些系统对于强化至关重要,简要总结了青春期和成瘾时与成瘾相关的脑多巴胺能功能的行为,神经化学和解剖学变化。关于青春期多巴胺能功能性别差异出现的新发现。

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介绍

青春期是成瘾性疾病的关键发育时期。 事实上,每个吸毒者在青春期都有过第一次使用成瘾药物的经历。 第一次定期使用成瘾药物(通常是烟草,酒精或大麻)几乎总是在21年龄之前发生,早期的药物滥用开始,发展得越快,它就越严重(Estroff等。 1989; 迈尔斯和安徒生1991; 克拉克等人。 1998; 布朗等人。 2008; Windle等。 2008)。 青春期是一个巨大变化的时期 - 儿童在身体,情感和社交方面都在成熟。 大脑发育正处于关键阶段,青春期的荷尔蒙和身体变化正在持续。 本综述讨论了青春期对青少年行为和神经生物学机制变化的影响,这些变化对于药物成瘾的发展最为重要。 我们专注于生物学因素(特定神经回路的发展),而不是社会因素,如性别角色和同伴影响,作为药物滥用的贡献者。 关于后者的大量文献已经可用(Dakof 2000; Waylen和Wolke 2004虽然影响性别特定脆弱性的生物因素的讨论却少得多。 我们回顾的信息表明,青春期成瘾易感性增强主要反映了与性别无关的青少年脑功能,青春期荷尔蒙变化可以调节青春期结束时出现的成瘾各方面性别风险的出现。

在接下来的部分中,我们将回顾药物滥用脆弱性的性别差异,已在动物模型中发现的重要内分泌介质,增强青春期成瘾风险的行为的个体发育,支配基底神经节的多巴胺能神经元的青少年发育和额叶皮质介导药物强化以及青春期如何影响这些过程。 最后,我们将提供关于青春期多巴胺能功能性别差异出现的新初步数据。 本章最后简要提到几个关键的神经行为功能,包括执行功能,情绪行为调节和压力敏感性,这些对于吸毒成瘾至关重要,但在青春期时相对无特征。 这些代表了未来研究的重要目标。

部分1:性别,性腺类固醇和成人成瘾

成瘾漏洞的性别差异

人类药物滥用的性别差异

药物敏感性,药物使用模式和生殖激素在这些差异中的作用的性别差异已在本卷的先前文章中进行了审查,因此这些仅在此简要概述。 人群中的药物滥用存在两种性别差异,这些差异一直被报道。 首先,在大多数药物类别中,成年男性使用和滥用成瘾药物的比例高于女性,包括酒精,精神兴奋剂和麻醉剂(NHSDUH 2007; Tetrault等人。 2008)。 然而,女性更快地发展成瘾,表明在最初使用和依赖大多数药物(包括酒精,精神兴奋剂和麻醉剂)之间的“伸缩”,并且经历了更高的精神疾病,身体或性虐待史(罗斯等人。 1988; 布拉迪等人。 1993; Brady和Randall 1999; Van Etten等人。 1999; 布莱希特等人。 2004; Diala等人。 2004)。 然而,这些差异正在迅速减少,因为不断变化的社会和文化因素会严重影响吸毒行为。 关于生物因素在这些现象中的作用,存在相当大的争议,但几乎没有具体的信息。

非人灵长类动物药物自我管理的性别差异

成瘾易感性的性别差异已在动物中得到更广泛的表征。 这些也已在本卷的前几篇文章中进行了总结,因此这里仅提及与青春期相关的主要问题。 我们将首先介绍关于非人灵长类动物的简要文献,然后是使用啮齿动物模型的更广泛的文献。

关于非人灵长类动物药物自我管理性别差异的文献很少,并在其他地方进行了审查(林奇等人。 2002; 卡罗尔等人。 2004),但这里将介绍一些亮点。 研究结果因药物和实验范式而异。 虽然在非人灵长类动物中进行的许多自我管理研究包括男性和女性,但很少有人使用足够大的主题数来检测性别差异。 乙醇的发现尤其矛盾。 在非人类灵长类动物中未观察到获得乙醇 - 自我给药的性别差异(格兰特和约翰逊1988)。 据报道,女性在自由饮酒条件下饮用更多乙醇,但在操作条件下饮用乙醇较少(Juarez和Barrios de Tomasi 1999; Vivian等。 2001)。 根据剂量,性别和月经周期阶段仔细考虑可卡因自我管理的差异已经表明,在周期的卵泡期,雌性食蟹猴将以渐进的比例工作到更高的断裂点,但男性和女性的反应也是如此。同样(Mello等。 2007)。 据报道,雌猴比男性消耗更多的苯环利定(卡罗尔等人。 2005)。 一般而言,非人灵长类动物药物自我给药性别差异的研究不足以提供任何明确的特征。

啮齿动物模型中成瘾易感性的性别差异

大多数探索性别差异的研究使用啮齿动物,尽管有越来越多的非灵长类动物的文献。 成瘾药物增强作用的动物模型包括运动激活及其致敏作用,条件性位置偏爱(CPP)和自我给药。 运动激活估计对成瘾药物投射到前脑的多巴胺能神经元激活的敏感性,但不能直接测量增强效应。 CPP对药物的强化作用提供了更直接的评估,自我管理提供了目前自愿药物摄入的“黄金标准”。 所有这些都为青春期成瘾药物的性别差异的出现提供了一些见解,因为所有这些措施都存在强烈和一致的性别差异。

对于女性来说,运动刺激,运动致敏,CPP和精神兴奋剂,麻醉剂,尼古丁和乙醇的自我给药的获得更快,剂量更低和/或在数量上更大(唐尼等人。 2000; 卡罗尔等人。 2004; 胡等人。 2004; Chaudhri等。 2005; 工艺2008; Yararbas等人。 2009)。 在短期访问期间,固定比率响应,女性和男性自我管理可比较量的可卡因(凯恩等人。 2004)。 然而,女性将以渐进的比例更加努力地服用精神兴奋剂,在濒临灭绝期间使用更快的速度和更多的压力比男性更多(林奇等人。 2002; 卡罗尔等人。 2004; 林奇2006; Quinones-Jenab 2006; Becker和Hu 2008)。 后者的研究结果被解释为表明服用药物的动机在女性中更为强烈。 在重复使用可卡因自我给药期间,女性在可卡因后与男性相当,而在线索诱导复发期间表现出较少的恢复能力(Fuchs等。 2005)。 后一种特征被认为是一种更好的吸毒特征模型,与人类成瘾相关,而不是简单的自我管理(Vanderschuren和Everitt 2004)。 还报道了几种非自我给药的药物控制的性别差异。 尼古丁的自我管理受到女性非药物刺激的影响大于男性,并且在超时期间和灭绝期间的反应在女性中比男性更大(Chaudhri等。 2005)。 这些差异可能反映了对操作行为的监管中的性别差异。 尼古丁的发现可能与人类特别相关,因为据报道女性对吸烟相关的条件线索比男性更敏感(珀金斯等人。 1999)。 一般来说,女性表现出的行为可以被解释为更快地过渡到成瘾的强迫阶段,就像人类已经注意到的那样。

性腺类固醇对成瘾的影响

性腺类固醇对人类和非人类灵长类动物的影响

卵巢类固醇被认为会影响女性成瘾药物的作用,但往往是以微妙的方式。 已经用于证明这些效果的一种方法是测量整个月经周期中的药物作用或消耗。 女性在月经周期的卵泡期经历了许多成瘾药物的主观影响(Terner和de Wit 2006)。 然而,有一些值得注意的例外,包括乙醇,其主观效果和消费都不随月经周期而变化(Sofuoglu等。 1999; Holdstock和de Wit 2000; Evans等。 2002)。 一些研究报道了抑制孕酮对可卡因的主观影响(Sofuoglu等。 2002; Sofuoglu等。 2004; 埃文斯2007)。 这些观察结果已经开始研究黄体酮的可能治疗用途,这可能介导在周期的黄体期期间减少的主观效应。 本卷的其他部分详细讨论了这些发现。

性腺类固醇对啮齿动物模型中成瘾行为的影响

来自啮齿动物研究的更广泛的文献支持雌二醇在几种药物的自我给药中的促进作用,以及孕酮的抑制作用。 虽然存在负面报道,但雌激素有助于获得,在渐进比例下增加反应,并增强药物诱导复发期间的反应(格林见并看到1997)。 相反,黄体酮抑制这些相同的行为(Feltenstein和See 2007; Feltenstein等。 2009)。 睾丸类固醇的作用不那么令人信服。 阉割雄性大鼠在安非他明后不会改变精神兴奋剂增强的多巴胺释放或旋转行为(Becker 1999)或改变可卡因自我管理(胡和贝克尔2003; 胡等人。 2004)。 然而,其他研究表明,雄性大鼠阉割导致可卡因刺激的运动延迟增加(龙等人。 1994; van Luijtelaar等。 1996; 沃克等人。 2001)。 一般而言,卵巢类固醇显着调节成瘾相关行为:雌激素持续增强与成瘾相关的大鼠行为,而黄体酮抑制相同的行为。 睾丸激素无效或略微抑制相同的行为。

性腺类固醇对多巴胺能功能的影响与成瘾有关

多巴胺和强化

性腺类固醇对药物自我给药的影响部分是由对多巴胺能神经元的影响所介导的。 多巴胺能神经元从黑质和腹侧被盖区突出到尾状核,伏隔核(背侧和腹侧纹状体)和额叶皮层在正常强化和成年动物的药物成瘾开始中起着重要作用,也许是过渡期习惯性使用(Le Moal和Simon 1991; Kalivas和O'Brien 2008; Carlezon和Thomas 2009; Dalley和Everitt 2009)。 人类自我管理的所有药物都会激活这些多巴胺能神经元,包括尼古丁,酒精,阿片类药物和精神运动兴奋剂,如可卡因和安非他明(Di Chiara等。 2004)。 从本黑质和腹侧被盖区突出的多巴胺能神经元的发育变化和性腺类固醇激素效应将成为本综述的重点。 虽然性腺类固醇强烈调节调节激素释放和性行为的下丘脑多巴胺能神经元(赫尔等人。 1999; Ben-Jonathan和Hnasko 2001; Dominguez和Hull 2005),这些神经元对药物成瘾的贡献尚未得到广泛研究,这里不再讨论。

人类和非人类灵长类动物多巴胺能功能的性别差异

存在多巴胺能功能的性别差异,这可能导致药物自我管理中的性别差异(Jill Becker在本卷中进行了评论,并参见(Becker 1999; Becker和Hu 2008; Morissette等。 2008)。 首先讨论关于人类和非人类灵长类动物的现有文献,然后是关于啮齿动物的信息。

尽管尚未在人类和非人类灵长类动物中对前脑多巴胺能神经元的神经化学和神经解剖学方面的性别差异进行彻底研究,但一些证据表明确实存在性别差异。 基本数据来自对疾病风险的研究:女性罹患帕金森氏病的可能性显着降低,而且年龄较大时(Baldereschi等。 2000; Wooten等人。 2004)。 这些研究表明,基底神经节的多巴胺能神经支配在男性和女性中可能不同。 然而,对这个问题的解剖学研究很少。 多巴胺释放的成像研究是混合的:一些研究表明,女性在精神兴奋剂中表现出更高的多巴胺释放,而其他人则表明男性会这样做(Munro等。 2006; Riccardi等人。 2006)。 因此,文献对于人类多巴胺能功能的性别差异的性质尚无定论。

啮齿动物多巴胺能功能的性别差异

突触功能(多巴胺释放)和突触后功能(多巴胺受体的表达和调节)的性别差异已被广泛表征。 这些已在啮齿动物中得到最广泛的研究。 有人提出,基础多巴胺释放的整合,刺激多巴胺释放的能力和受体敏感性有助于增强女性的多巴胺反应(Castner和Becker 1996)转化为增强的行为反应(Becker和Hu 2008)。 男性和女性的基础多巴胺释放没有差异:利用微透析或低频刺激和快速扫描循环伏安法的研究表明,雄性和雌性在性腺完整时具有大致相当的细胞外多巴胺水平(Becker和Ramirez 1981b; Castner等。 1993; 沃克等人。 2000; 沃克等人。 2006)。 同样,男性和女性背侧和腹侧纹状体中D1和D2受体的数量相当相似,一项研究甚至报告男性D1受体密度更高(Becker和Ramirez 1981b; Festa等。 2006)。 然而,女性在背部纹状体中响应电刺激或精神兴奋剂而显示出始终较高的多巴胺释放。 我们的实验室已经证明,女性背侧纹状体中最大的电刺激多巴胺释放几乎是男性观察到的两倍(沃克等人。 2000)。 这些发现与安非他明引起最严重的c-fos反应(立即早期基因反应,反映突触前和突触后刺激的总和)在发情女性中的报告一致(Castner和Becker 1996)。 据推测,处于高雌激素状态的雌性啮齿动物对超过雄性的药理学刺激以及其他内分泌状态的雌性表现出多巴胺能反应。

大量文献支持雌激素在增强突触前和突触后多巴胺能功能中的重要作用。 雌激素增加多巴胺释放,通过减慢受体降解速率和增强DAT产生来增加D1和D2受体数量(Morissette等。 1990; Levesque和Di Paolo 1991; Morissette和Di Paolo 1993; Morissette和Di Paolo 1993; Becker和Hu 2008; Morissette等。 2008)。 已经提出了多种假设来解释雌激素如何增强多巴胺能功能。 一个假设是雌二醇减少GABA介导的多巴胺能末端抑制(胡等人。 2006)。 相比之下,大多数成年男性的研究表明,睾酮不能调节背侧或腹侧纹状体的多巴胺能功能(Becker 1999; Becker 2009)。 然而,雄激素促进了对执行功能和工作记忆重要的额叶皮质多巴胺能回路(阿德勒等人。 1999; Kritzer 2000; Kritzer等。 2001; Kritzer 2003; Kritzer等。 2007),这些过程可能会对成瘾漏洞产生重大影响。 雄激素对这些脑功能的作用代表了我们对性腺类固醇对成瘾行为影响的知识的重要缺陷。

性腺类固醇对多巴胺系统解剖学的影响

性腺类固醇激素对人和非人类灵长类动物多巴胺系统解剖学的影响

性腺类固醇可能影响多巴胺能神经元的形态以及关键多巴胺能蛋白的表达和多巴胺释放的传入调节。 支持这种可能性的令人信服的证据是报告称,雌性灵长类动物的卵巢切除导致黑质中多巴胺细胞数量的永久性减少,这可以通过雌二醇替代来预防(Leranth等。 2000)。 在灵长类动物中,雌二醇和黄体酮都会增加某些区域多巴胺能神经元末端树突的密度,包括背侧纹状体以及额叶皮质的背外侧(感觉关联区域)(Kritzer和Kohama 1998; Kritzer等。 2003)。 雌二醇对猴子的多巴胺释放也有功效:帕金森病猴子的雌二醇替代可以增强多巴胺的释放,即使长​​时间的雌激素剥夺后也是如此(Morissette和Di Paolo 2009).

性腺甾体激素对啮齿动物多巴胺能系统解剖学的影响

大量研究表明,雌二醇在维持多巴胺能神经元方面具有营养作用,特别是对神经毒性损伤的反应(Morissette等。 2008)。 我们自己实验室最近的研究表明,雌性啮齿动物在黑质和腹侧被盖区域都有更多的多巴胺能神经元,并且雌二醇维持大鼠和小鼠的多巴胺细胞数量,主要是通过对雌激素受体β的作用(约翰逊2009a)。 我们的研究也表明睾丸类固醇在这种现象中的作用,因为雄性大鼠阉割导致多巴胺能神经元数量意外增加(约翰逊2009b)。 虽然其他研究没有报道这种差异(Dewing等人。 2006; McArthur等。 2007),后者的研究没有采用无偏见的立体计数,这是该领域最严格的标准。 多巴胺能神经元数量的这些差异可能有助于报告在操纵性腺类固醇激素水平后多巴胺能功能的差异。 令人惊讶的是,尚未报道背侧和腹侧纹状体的多巴胺能神经支配的性别差异。 然而,已经研究了额叶皮层的多巴胺能神经支配,并且雄激素可能在该区域中有显着贡献。 Kritzer表明雄激素会降低啮齿动物皮层的终末密度(阿德勒等人。 1999; Kritzer 2000; Kritzer 2003).

雌二醇强烈调节和睾酮适度调节的存在与多巴胺能神经元中性腺类固醇激素受体的报道一致。 中脑中有相当大比例的多巴胺能神经元表达雄激素受体,而只有一小部分表达两种主要雌二醇受体(ERα和ERβ)(Kritzer 1997; Creutz和Kritzer 2002; Creutz和Kritzer 2004; Kritzer和Creutz 2008)。 这些解剖学差异代表了激素对多巴胺能功能影响的重要潜在介质。 它们可能特别适合作为发展变化的调解者。

雌激素作为成瘾性别差异的中介

雌二醇增强前脑中的多巴胺能功能已经产生了这样的假设:这种效应导致哺乳动物物种中药物自我管理的性别差异(林奇等人。 2002; 卡罗尔等人。 2004; 林奇2006; Becker和Hu 2008)。 这一发现的共性可能反映了动机如何与男性和女性的生殖状态联系起来的基本组织。 多巴胺能神经元通过卵巢而不是睾丸类固醇投射到前脑的调节被推测允许男性在任何时候寻找性伴侣(使用这种多巴胺能系统),而女性只有在生育时寻找性伴侣(贝克尔和泰勒2008)虽然这可能并不反映性行为本身的特异性(Paredes和Agmo 2004).

众所周知,帕金森氏病的性动机(除其他缺陷外)减少以及在多巴胺能激动剂治疗期间出现不适当的性行为表明,多巴胺有助于人类的这些行为(梅科等人。 2008)。 然而,特定性腺类固醇的相对贡献是众所周知的物种特异性,最近对人类的研究表明性腺机能减退会损害男性和女性的性功能,但睾丸激素在男性中恢复功能,但雌二醇在女性中没有这样做(Czoty等人。 2009)。 此外,对人类背侧和腹侧纹状体中多巴胺释放的研究显示出不一致的性别差异。 关于多巴胺释放的两项研究已发表在人类身上,报告了与性别相关的相反发现:一项报告称男性释放更多,另一项报告称女性释放更多(Munro等。 2006; Riccardi等人。 2006)

性腺类固醇也可调节灵长类动物的性动机,尽管非激素(社交)线索起着重要作用(Wallen和Zehr 2004)。 女性非人类灵长类动物与月经周期(中期周期)的时间协调性行为,这与高生育率相关(Bonsall等。 1978)。 此外,多巴胺释放可能受非人类灵长类动物卵巢类固醇的调节,最近的PET研究表明,黄体期间基底DA释放可能低于非人类灵长类动物的卵泡期(施密特等人。 2009).

部分2:青春期和成瘾

青春期是人类成瘾发展的关键时期

青春期是最后的发展时期,标志着向成年期的过渡(Spear 2000; Windle等。 2008)。 出于本次审核的目的,我们将使用这两篇​​评论中描述的年龄范围。 在人类中,它大致从10-25年开始。 该年龄范围大于通常给出的年龄范围。 然而,最近的脑成像研究表明大脑直到二十五世纪中叶才完全成熟(Lenroot和Giedd 2006).

随着儿童将他们的影响范围从家庭转移到同龄人,大脑和体细胞发育的完成与戏剧性的文化和社会变化相互作用。 最近的研究表明,在此期间,大脑结构正在经历最终的成熟。 灰质密度下降,可能反映了髓鞘的抵消增加,尽管个别大脑区域的轨迹变化(Isralowitz和Rawson 2006; Paus等人。 2008; Giedd等人。 2009并且突触密度在青春期后期缓慢下降,至少在非人灵长类动物中是这样(Bourgeois等。 1994).

脑功能也完成了关键的最后发展阶段,其中执行功能如延迟满足(凯西等人。 2000; 斯坦伯格等人。 2008; Astle和Scerif 2009并且奖励和厌恶刺激的处理在青春期结束时终于成熟(恩斯特等人。 2006; 恩斯特和穆勒2008; 恩斯特和福吉2009)。 多巴胺能系统和抑制行为的皮层回路的奖励处理的不成熟对于青春期的成瘾易损性尤其重要。 人体成像研究表明,青少年可能对奖励更敏感,对厌恶刺激更不敏感,抑制反应的能力更弱,因为与成人相比,调节行为的额叶皮质回路不成熟(Crews和Boettiger 2009; Geier和Luna 2009)。 在青春期,冲动和感觉寻求很高(Spear 2000; 斯坦伯格等人。 2008)。 大量文献指出这些行为特征或相关心理结构如“神经行为去抑制”是药物依赖性发展的重要危险因素,尤其是在青春期(道斯等人。 2000; Crews等。 2007; Everitt等人。 2008; 佩里和卡罗尔2008; Crews和Boettiger 2009; Volkow等人。 2009)。 总之,青少年大脑发育的状态可能会使青少年面临滥用药物的风险,原因如下:与成人相比,他们对回报刺激的反应可能超过厌恶刺激,他们相对较低的未来结果,他们是寻求感觉和冲动。 这个地区有几个很棒的评论(Crews等。 2007; 布朗等人。 2008; Windle等。 2008).

青春期作为啮齿动物成瘾的发展时期

在啮齿动物中,青春期从出生后一天(PN)25到PN60早期成年(Spear 2000)。 该时间范围包括但不限于青春期发育。 与人类一样,大脑发育一直持续到时间结束,PN60应该被视为成人大脑功能存在的最早时间,并且最新发展的功能很可能在这个任意截止后有所成熟(Rice和Barone 2000; McCutcheon和Marinelli 2009).

尽管关于行为发育的文献较少,但考虑到适当的出生后年龄,青春期期间啮齿动物和人类也会出现类似的行为发展。 在啮齿类动物中冒险和感觉寻求很高,因为它们在人类中(Spear 2000; 拉维奥拉等人。 2003)。 较小但正在兴起的动物文献在青春期支持相同的奖励而不是成瘾药物的厌恶效应(拉维奥拉等人。 2003; Schramm-Sapyta等人。 2009)。 这些过程的共性表明,啮齿动物模型可以提供一种有用的工具,用于探索对成瘾发展很重要的大脑机制。

总之,在青春期,几种与药物成瘾发展密切相关的行为迅速发生变化。 参与处理奖励的神经回路以及控制抑制行为的执行功能的神经回路可能与青少年成瘾易感性最相关,因为青少年可能对强化更敏感,并且基于未来结果抑制反应的能力较低。

青春期成瘾相关行为

动物模型提供了关于青春期成瘾相关行为如何变化的重要见解,因为人类的实验研究在伦理上是不允许的,自然主义研究被社会经济,环境和遗传复杂性严重混淆,需要进行超出现在范围的分析。评论。 这些研究大多数是在啮齿动物中进行的; 这些研究将在下面进行审查。

随着青少年成熟,许多成瘾药物的特征性行为影响发生变化,并且对于给定行为,药物的变化通常趋于一致。 一个例外可能是运动活动,因为青春期的运动反应的变化在某种程度上是药物特异性的。 这些研究由Schramm-Sapyta(Schramm-Sapyta等人。 2009)。 早期青少年安非他明和甲基苯丙胺刺激运动的程度低于成人,而可卡因的运动刺激在青春期早期比成年期更大。 据报道,尼古丁以发育特异性方式降低或增加运动,这取决于所研究的剂量或物种。 尼古丁治疗小鼠的运动减少,青少年的这种减少较少(洛佩兹等人。 2003)。 据报道,在大鼠中,尼古丁会增加运动,青少年对这种效应更敏感(法拉第等人。 2001).

被认为反映早期成瘾药物暴露期间神经胶质事件的运动致敏在用安非他明,可卡因或哌甲酯治疗后逐渐增加,在青春期逐渐增加:在围产期开始治疗时致敏性较低,在青春期变得更加强壮但在成年期比青春期(Kolta等。 1990; 麦克杜格尔等人。 1994; Ujike等。 1995; 鲍曼等人。 1997; 拉维奥拉等人。 1999; 蒂雷利等人。 2003; 弗兰茨等人。 2007)。 单一药物暴露后可能会有一个例外,因为我们的实验室观察到青少年与成人相比增强的单剂量致敏作用(Caster等。 2007)。 青少年大鼠治疗后产生的尼古丁致敏程度低于成年大鼠治疗后观察到的尼古丁致敏程度,尽管青少年男性对可卡因和安非他明的交叉致敏作用均高于成年男性(柯林斯和Izenwasser 2004; 柯林斯等人。 2004; 克鲁兹等人。 2005; McQuown等。 2009).

包括尼古丁,可卡因和安非他明在内的大多数成瘾药物的CPP在青春期得到增强(Vastola等。 2002; Belluzzi等。 2004; Badanich等。 2006; Kota等人。 2007; 托雷斯等人。 2008; Brenhouse和Andersen 2008a; Schramm-Sapyta等人。 2009; Shram和Le 2009; Zakharova等。 2009虽然已报告可卡因和安非他明的相互矛盾的发现(Adriani和Laviola 2003; 蒂雷利等人。 2003; Schramm-Sapyta等人。 2004)。 大鼠和小鼠乙醇CPP存在矛盾的数据(Philpot等人。 2003; 迪金森等人。 2009并且大麻素激动剂WIN5512-2在成人中以比青春期大鼠更低的剂量引起CPP(Pandolfo等。 2009)。 总之,与成人相比,CPP在青少年中得到增强,而在青少年期间与精神兴奋剂重复治疗的动物的致敏性低于成人治疗的动物。 这些不同的结果表明,青少年经历成瘾药物的强化和神经发育的影响,但后者可能相对于成人减少,而前者被夸大。 大多数成瘾药物在青少年啮齿动物中增强的增强作用与上文报道的在人类和啮齿动物中观察到的对奖励的响应增加一致。

评估滥用药物成瘾责任的标准是自我管理。 从青春期和成年期开始进行自我管理的动物研究已经对某些药物产生了一致的结果,但对其他药物却是矛盾的结果。 一般而言,在青少年中获得乙醇的自我管理一直更快(贝尔等人。 2003; Brunell和Spear 2005; Doremus等。 2005; 贝尔等人。 2006; Vetter等。 2007)。 与成年人开始自我管理的动物相比,青少年更快地获得尼古丁自我管理(陈等人。 2007; 莱文等人。 2007)青少年但不是成年小鼠会自愿饮用含尼古丁的溶液(Adriani等。 2002)。 然而,在要求强化时间表的情况下,青少年自我管理的尼古丁比成人更少,并且表现出比成人更快的消退和更少的复发(Shram等人。 2008; Shram等人。 2008)。 青少年和成人尼古丁自我管理报告中的一些不一致可能反映了不同年龄的奖励和退出的相对重要性。 虽然青少年往往对尼古丁的奖赏效果更敏感(见上文),但他们往往表现出较不明显的依赖性(奥戴尔等人。 2004; 奥戴尔等人。 2006; 威尔茅斯和斯皮尔2006; 奥戴尔等人。 2007; Shram等人。 2008)。 最后,自我管理可卡因的研究结果最为模棱两可。 尽管至少对于糖精偏低的动物,已经观察到更快地获得自我给药(佩里等人。 2007),其他一些研究表明,稳定的自我管理并不会因为自我管理是在青春期还是成年期开始而有所不同(弗兰茨等人。 2007; Kantak等人。 2007; Kerstetter和Kantak 2007; Li和Frantz 2009)。 这些研究中的大多数采用传统的固定比率计划,这些计划没有测试通过升级方案测试的强制性和升级的关键转变(Vanderschuren和Everitt 2004)。 总的来说,文献表明,青少年可能对滥用药物的强化效果更敏感,但尚无数据来评估青少年是否比成人更快地将使用和进展升级为强迫性使用。

青春期前脑多巴胺能功能的成熟

多巴胺能神经元在性和药物强化中的重要作用以及引发性动机的重要青春期事件表明,青春期多巴胺能神经元的发育变化可能是药物滥用易感性的关键事件。 上述研究表明,与成人相比,青春期包括药物在内的强化物对多巴胺能神经元的激活可能更大。 在下一节中,我们将回顾有关多巴胺能神经元个体发育的已知情况,并提供关于多巴胺能功能性别差异出现的新数据。

人类前脑多巴胺能功能的成熟

非人灵长类动物和人多巴胺能系统的发展相似。 多巴胺含量,酪氨酸羟化酶和额叶皮质多巴胺能神经支配的解剖学指标在青春期前升至高峰,在非人类灵长类动物中降至峰值(Goldman-Rakic和Brown 1982; 罗森伯格和刘易斯1994; 罗森伯格和刘易斯1995; 埃里克森等人。 1998)。 纹状体多巴胺含量通过人类的青春期增加(Haycock等人。 2003)虽然其他突触标记包括酪氨酸羟化酶,囊泡转运蛋白(VMAT2)和质膜转运蛋白(DAT)在青春期开始时达到峰值(孟等人。 1999; Haycock等人。 2003).

尽管多巴胺能传递的所有神经化学“机制”在出生后不久就存在,但多巴胺能功能的许多指标在青春期显着改变。 许多指数在青春期后期或成年早期达到峰值水平,随后降至成人水平。 已经最彻底地描述了突触后受体的变化。 在发育和随后的早期过表达D1和D2受体 减少 在几项研究中报道了青春期(孟等人。 1999; Seeman 1999)。 最近一项针对人类的研究显示青春期早期类似的突触前标记物丢失(Haycock等人。 2003).

啮齿动物前脑多巴胺能功能的成熟

在啮齿动物中支配前脑的多巴胺能神经元的个体发育非常类似于上面针对非人类灵长类动物和人类所报道的。 最终支配大鼠背侧和腹侧纹状体和额叶皮质的多巴胺能神经元在妊娠中期经历最终分裂(Lauder和Bloom 1974)。 多巴胺能神经元的所有分子标志物在出生前均以显着水平表达,但前脑多巴胺神经支配的爆发性生长发生在大鼠出生后。 从PN5到PN40,大多数标志物包括多巴胺含量,酪氨酸羟化酶,D1和D2受体以及多巴胺转运蛋白在纹状体中显着增加。 伏隔核和额叶皮质(Coyle和Axelrod 1972; Porcher和Heller 1972; 野村等人。 1976; Kirksey和Slotkin 1979; Giorgi等。 1987; Gelbard等。 1989; Broaddus和Bennett 1990; Broaddus和Bennett 1990; Rao等人。 1991; 库尔特等人。 1997; 塔拉齐等人。 1999)。 所有这些多巴胺能标志物的显着升高发生在出生后两到三周,即青春期之前,但成熟持续到至少PN60。 大鼠的额叶皮层神经支配略微落后于更多的尾部区域,几乎所有的多巴胺能神经支配都在出生后到达并通过PN60达到成人水平(Kalsbeek等。 1988).

啮齿类动物中的多巴胺受体经历上升,随后是人类报道的青春期修剪(Huttenlocher 1979; Giorgi等。 1987; Gelbard等。 1989; Teicher等人。 1995; 蒙塔古等人。 1999; 塔拉齐等人。 1999; Andersen等人 2000; Tarazi和Baldessarini 2000; Andersen等人 2002)。 虽然在使用窄窗的一项大鼠研究中没有观察到突触前标记的明显修剪(塔拉齐等人。 1998),这些研究中使用的放射性配体(GBR12935)与DAT的结合方式与WIN 35,428不同,后者是一种放射性配体,在结合和摄取抑制之间显示出更好的相关性(徐等人。 1995)。 这些研究表明,从断奶到成年的关键连接的修剪可能在行为改变中发挥作用。

细胞外多巴胺水平与报告的青春期发生的神经支配密度增加相平行。 通过伏安法或微透析测量的基础细胞外多巴胺水平在青春期比成年期低(Gazzara等人。 1986; 斯坦福德1989; Andersen和Gazzara 1993; 拉维奥拉等人。 2001).

青春期前脑多巴胺能神经元的活动

前面的描述提供了这样的印象:前脑靶标的多巴胺能神经支配在早期青春期是不足的,在青春期后期变得完全有功能,随后在动物变成完全成年时进行一些“修剪”。 然而,多巴胺能神经元活动的测量表明这些神经元在这段时间内非常活跃。 功能研究表明,多巴胺能神经元在青春期早期达到几乎成人的功能水平,大约是兴奋剂诱导的行为激活达到峰值的时间。 多巴胺能神经元达到成人射击模式,包括自身感受器功能和在青春期之前或期间发射的爆发模式(Pitts等人。 1990; 泰珀等人。 1990; 林和沃尔特斯1994; Wang和Pitts 1995; Marinelli等。 2006; McCutcheon和Marinelli 2009)。 微透析和神经递质周转研究表明,轴突切断,γ-羟基丁酸酯和精神运动兴奋剂可以在断奶前很好地激活多巴胺能神经元(Erinoff和Heller 1978; Cheronis等人。 1979)。 多巴胺细胞发射的单个单元研究表明,青春期的放电率较高,可能是因为它受到自身受体抑制的抑制作用较小(Marinelli等。 2006)。 我们的实验室已经证明青少年背部纹状体中可卡因诱导的多巴胺溢出比成年大鼠更大,尽管最大多巴胺释放(反映终端储存)显着减少(沃克和库恩2008)。 HVA / DA比例的传统转换测量在青少年中也显着高于成年大鼠(参见 图1)。 在一项比较18,30和110天大鼠的研究中报道了类似的发现(Teicher等人。 1993)。 这些数据都表明投射到与成瘾有关的前脑靶标的多巴胺能神经元可能没有完整的成人神经支配水平,但如果有任何东西对神经元输入反应更敏感。

图1  

雄性大鼠整个青春期背纹状体的HVA:DA比N = 10-12 /组。 方差分析表明年龄显着影响P <01。 处死大鼠,冷冻脑区,通过HPLC评估DA和代谢产物。

青春期早期多巴胺能神经元的激活增强可能不会延伸到支配大脑皮层的多巴胺能神经元。 在大鼠脑切片中进行的一系列优雅研究表明,D1兴奋性和D2抑制对中间神经功能的影响在上述发育的同一阶段皮质中不存在(Tseng和O'Donnell 2005; Tseng和O'Donnell 2007)。 然而,这些研究使用了不同的模型系统,并且在青春期期间没有在背侧或腹侧纹状体中评估可比较的终点。 皮质多巴胺能输入可能以与纹状体输入稍微不同的速度成熟。

第3部分:性别,性腺类固醇和青春期成瘾

人类使用成瘾药物的性别差异的出现

人类吸毒的性别差异出现在青春期。 然而,受女性社会角色变化和其他因素影响的世代群体效应对这些发现有很大影响。 男孩和女孩的吸毒开始几乎相等(约翰斯顿等人。 2007; NHSDUH 2007)。 年轻的青春期女性有可能喝酒,使用大麻和其他非法药物,并使用多种药物作为年轻的青春期男性(约翰斯顿等人。 2007; NHSDUH 2007; 帕尔默等人。 2009)。 在男性和女性中,烟草,酒精,大麻和其他非法药物的使用在青春期呈线性增长。 青春期后期出现显着差异,男性更容易依赖酒精而女性吸烟(Young et al。 2002; Cropsey等。 2008)。 其他针对年龄较大的青少年的研究表明,男性对大麻和其他违禁药物的使用超过女性(Terry-McElrath等人。 2008虽然队列各不相同,但在一些研究中,青少年男性和女性使用甚至“硬”药物如海洛因和可卡因的比例相当(杰拉等人。 2004)。 一般来说,在青春期结束时,药物使用的两个主要性别差异(男性更频繁地使用药物以及从使用到女性滥用的“伸缩”)出现(Nolen-Hoeksema 2004; Ridenour等人。 2006).

青春期对青春期成瘾易感性的影响?

青春期是青少年大脑发育的关键方面

青春期叠加在青春期大脑发育上并有助于青春期大脑发育。 动物模型与人类研究一致,这些将在本节中一起讨论。 在人类中,青春期发育在很大的年龄范围内发生,取决于个体的种族背景,文化和健康,但在发达国家,女孩通常按年龄14-15(当他们月经时)和男孩的成年雌二醇和黄体酮水平达到一年后达到成人睾丸激素水平,按年龄16-17(Styne和Grumbach 2008)。 类似地,在啮齿动物中,雌性具有成年周期性腺类固醇激素水平,当它们经历它们的第一次发情时,大约在出生后一天PN35,而雄性经历从PN25到约PN60的睾酮的线性增加。 在这个年龄段,两性的青春期一般都是完整的,而且动物的繁殖成熟(李等人。 1975; Korenbrot等。 1977; Ojeda等。 1980; Ojeda等。 1986).

性腺类固醇的激活和组织效应对青春期脑结构和功能的变化有显着影响。 在青春期,雄性和雌性均达到成体水平的生殖激素,然后持续调节其目标:该过程提供性腺类固醇的激活作用,其以持续和可逆的方式调节脑功能。 然而,人们越来越认识到男性和女性青春期性腺类固醇的增加有助于通过触发不可逆转的过程完成大脑的性别分化 - 性腺类固醇的组织效应(库克等人。 1998; 贝克尔等人。 2005; 舒尔茨等人。 2009).

在青春期出现的脑结构中的性二态性也受到性腺类固醇的影响。 事实上,人的大脑结构即使在出生时也是性二态的(Gilmore等人。 2007青春期大脑结构变化的轨迹在青春期之前的女孩和男孩中各不相同。 女孩在男孩之前达到峰值灰质密度1-2年(Giedd等人。 2006)。 这一轨迹进一步受到青春期的影响(De Bellis等。 2001)。 包括杏仁核和海马在内的一些脑结构的变化反映了青春期发育的阶段,灰质变化依赖于女孩的循环雌二醇和男孩的睾丸激素(Peper等。 2009)。 啮齿类动物大脑结构中的性二态性已得到很好的描述,并且远远超出了本综述的范围。 有几个很好的评论(MacLusky和Naftolin 1981; 库克等人。 1998; 莫里斯等人。 2004; 艾哈迈德等人。 2008).

青春期青春期和行为改变

青春期期间性腺激素分泌的增加有助于行为的成熟以及大脑结构和功能的成熟。 在女性中,雌二醇和黄体酮的青春期增加对于完整的女性行为的出现是必需的,并且在男性中,由睾酮的芳构化形成的睾酮和雌二醇都有助于激活和组织效应。 最近几篇关于性腺类固醇如何促进青春期生殖功能和性行为发展的综述已经发表(罗密欧等人。 2002; 罗密欧2003; Sisk等。 2003; Sisk和Zehr 2005; Schulz和Sisk 2006)。 睾丸和卵巢类固醇允许性别适当的社会行为,攻击性,父母行为以及生殖行为的发生。 虽然大多数这些数据都是在小鼠,大鼠和仓鼠中收集的,但在经历过性早熟的人类中也有类似的发现(综述于(Sisk和Zehr 2005).

在青春期期间也会出现与成瘾相关的性别差异(Windle等。 2008)。 感觉寻求以更高的速度表达,并且通常与男性的药物滥用相关性强于女性(Butkovic和Bratko 2003; Nolen-Hoeksema 2004)。 与青春期早期阶段的同龄儿童相比,男孩和女孩在青春期中后期的感觉寻求最高(Quevedo等人。 2009)。 此外,青春期激素水平有助于这些事件。 睾酮与成年男性的感觉寻求呈正相关(Coccaro等。 2007)和青春期男性(马丁等人。 2004)高雌二醇与较低水平的感觉寻求有关(巴拉达等人。 1993)虽然尚未报道青春期变化。 最后,青春期睾酮水平与寻求感觉和同时使用药物呈正相关(马丁等人。 2002虽然男性和女性的激素事件可能导致成瘾关键行为的性别差异的出现,但青春期对这些关键发育事件影响的研究还处于起步阶段。

成瘾药物作用中性别差异的产生

上文综述了雌二醇对多巴胺能功能的成熟刺激表明,随着动情周期的发生,雌二醇的增加应引发多巴胺释放的增加和对成瘾药物的行为反应。 事实上,多种成瘾相关行为的性别差异确实出现在啮齿动物的青春期,以及存在的极少数灵长类动物研究中。 然而,新出现的证据表明,卵巢和睾丸类固醇都可能导致这些变化。

我们的实验室已经证明,年轻的青春期雄性大鼠表现出更多的可卡因刺激的运动,更多的背侧纹状体下游信号通路的激活(通过c-fos激活测量),以及比成人更大的单剂量敏感的运动行为(Caster等。 2005; Caster等。 2007)。 青少年和成年男性和女性中可卡因刺激的运动的比较表明,青春期男性和女性对可卡因的反应相似,并且可卡因刺激的运动的性别差异出现在青春期。 性别差异部分反映了男性中可卡因刺激活动的下降以及女性中可卡因刺激的运动的增加(Parylak等。 2008)。 据报道,对哌醋甲酯的运动反应有类似的发育变化:虽然男性和女性青少年表现出相似的运动刺激,但哌醋甲酯刺激成年女性的运动活动明显多于男性(Wooters等人。 2006)。 吗啡诱导的运动刺激表现出一种不同的模式:青少年男性表现出比成年男性更多的运动刺激,但青春期和成年女性相当于成年男性 - 青春期但不是成年期存在性别差异(怀特等人。 2008)。 青春期后,雄性小鼠对尼古丁相对于女性的运动抑制的敏感性更高(洛佩兹等人。 2003)最后,随着青少年猴子成年,与低剂量乙醇相关的运动刺激增加(施万特等人。 2007).

青春期也会出现致敏性别差异。 尼古丁与精神兴奋剂可卡因和安非他明之间的交叉敏化在男性中比女性青春期大鼠更大(柯林斯和Izenwasser 2004; 柯林斯等人。 2004)。 小鼠乙醇致敏的性别差异类似于成人而非青春期小鼠,这表明这些差异在青春期出现(Itzhak和Anderson 2008)。 据报道,在青春期,女性而非男性非人类灵长类动物的乙醇诱导的运动致敏(施万特等人。 2008).

成瘾药物的强化作用的性别差异也出现在青春期。 在青春期,女性对可卡因CPP的敏感性更高(Zakharova等。 2009)。 与年龄匹配的雄性小鼠相比,成年但不是青春期的雌性小鼠对可卡因的CPP更高(Balda等。 2009)。 一项研究报告,当比较青少年和成年大鼠时,吗啡或可卡因CPP没有性别差异,但实验对象的数量足够小,除非它非常大,否则不太可能发现这种差异(坎贝尔等人。 2000).

许多成瘾药物在自我管理方面的性别差异出现在青春期。 我们已经证明,成年但不是青春期后的雌性大鼠摄入更多的可卡因,两个实验室报告了在青春期更快获得可卡因自我管理的情况(佩里等人。 2007; 卡罗尔等人。 2008; 林奇2008; 沃克等人。 2009)。 虽然青少年雄性和雌性大鼠比成人更快地获得尼古丁自我给药,但是当它们进入成年期时,自我给药的水平实际上落在雄性中,而雌性维持摄入水平(莱文等人。 2003; 莱文等人。 2007)。 女性和男性在青春期早期以渐进比例计划表现出相当的尼古丁自我施用,但到青春期结束时,女性比男性摄取更多的尼古丁(林奇2009)。 最后,青少年小鼠比成人自我给予更少剂量的羟考酮,但这一结果被解释为对羟考酮对多巴胺能神经递质的影响更敏感,因为它们表明在自我给药结束时腹侧纹状体中多巴胺的夸大增加(张等人。 2009).

据报道,在啮齿动物和非人类灵长类动物中,酒精摄入的性别差异出现了,尽管具体的性别差异取决于物种。 雌性大鼠比雄性大鼠摄入更多的酒精,这种性别差异出现在青春期(Lancaster和Spiegel 1992; Lancaster等。 1996)。 存在的一项灵长类动物研究显示,在这些研究中,男性和女性摄入了等量的乙醇(施万特等人。 2008).

对安非他明的反应的发展变化不同于已经研究的其他药物,因此这些是单独描述的。 在Shabazi的一项研究中,雄性和雌性青春期大鼠均比成人更快地获得安非他明自我给药(Shahbazi等。 2008)。 本研究中的青少年男性在进步比例计划下比成年男性服用更少的安非他明,而年轻成年女性服用的成年女性多于年长成年女性。 在另一项研究中,青少年女性对安非他明的敏感性高于成年女性或任何年龄的男性,但在本研究中,安非他明诱导的运动或CPP没有观察到性别差异,这与文献不同(Mathews和McCormick 2007)。 解释安非他明自我管理中的性别差异的一个重要警告是苯丙胺代谢通过睾酮增强,因此可能在青春期发生变化(Meyer和Lytle 1978; 贝克尔等人。 1982; Milesi-Halle等。 2005).

我们的信息中存在一些明显的差距,这些信息涉及成瘾药物对青少年动物的影响。 关于大麻素的增强作用的信息很少。 Higuera-Matas研究了用PN1-55,940的CB28激动剂CP38治疗雄性和雌性大鼠的成人后果,并显示雌性表现出增强的可卡因自我给药(Higuera-Matas等。 2008; Higuera-Matas等。 2009)。 Wiley及其同事比较了THC对大麻素四联症的急性影响:强直性昏厥,运动减退,镇痛和体温过低以及重复THC后的耐受性和致敏性。 他们发现女性青少年对女性成人的敏感性低于强直性昏厥,抗伤害感受和体温过低,并且往往表现出较低的耐受性,而青少年男性对成年男性的运动抑制更敏感(Wiley等人。 2007)。 最重要的是,没有关于非人类灵长类动物的青春期成瘾药物作用的变化的研究,不包括乙醇报告的两种。

性腺激素在青春期成瘾药物性别差异出现中的作用

对生殖和非生殖行为的性别分化的研究表明,青春期代表了第二个“关键时期”,其中性腺类固醇的组织效应对性二态大脑结构和功能产生不可逆转的影响(见上文)。 性腺类固醇的激活作用也在青春期开始,因此这两个过程都可能导致性别二态性出现在青春期易上瘾。 这些研究表明,出生前后的早期发育窗口有助于性腺类固醇对成瘾药物作用的组织效应。

行为研究支持卵巢和睾丸类固醇在对成瘾药物的行为反应的性别分化中的作用,但组织和激活效应的相对贡献尚不清楚。 一些研究支持性腺类固醇组织效应对成瘾药物作用的影响。 出生后立即通过雄激素治疗对雌性大鼠幼仔进行卵巢切除术或男性化,可防止女性对安非他明的运动刺激作用的反应增强(Forgie和Stewart 1993; Forgie和Stewart 1994)。 一项关于弱雌激素双酚的研究表明,即使是妊娠期暴露也可能影响多巴胺能神经元的个体发育,因为产前期间双酚暴露11-18抑制了雌性后代的安非他明诱导的CPP(拉维奥拉等人。 2005).

我们实验室最近的研究表明,青春期可能是一个额外的窗口,在这个窗口期间,性腺类固醇的组织效应会影响成瘾药物的作用。 在一系列研究中,我们比较了青春期前后卵巢切除术或阉割的效果。 在成年期或青春期前进行卵巢切除术可抑制可卡因刺激的运动。 然而,在青春期后,阉割前和非青春期前阉割显着增加了可卡因刺激的运动(库恩等人。 2001; 沃克等人。 2001; Parylak等。 2008)。 经过充分描述的围产期敏感期类固醇激素对脑组织的影响后,对PN25进行了青春期前的手术。 这些数据均支持女性卵巢激素的作用,但也表明先前未被认识的雄激素组织效应促成了雄性可卡因刺激行为的正常发育下降。 这些研究结果表明,性腺类固醇增加了女性的成瘾相关行为,并在青春期抑制男性。

青春期多巴胺能功能性别差异的产生

上面回顾的行为研究表明,在青春期,啮齿动物的运动激活,药物相关强化和药物自我管理变得性变形。 鉴于药物诱导的多巴胺能神经元激活在这些性别差异中的重要性,提出多巴胺能功能的性别分化介导这些影响是合乎逻辑的。

多巴胺能突出到前脑的解剖学上的性别差异在啮齿动物出生前出现。 Ovtsharoff(Ovtscharoff等。 1992)表明女性在产前尾状核中具有较高密度的多巴胺能纤维神经支配。 进一步表明遗传性而不是循环激素水平影响雌性啮齿动物脑中的多巴胺能神经元(拜尔等人。 1991; Kolbinger等。 1991)。 证明睾丸决定基因sry在多巴胺能神经元中表达,其中它可以调节酪氨酸羟化酶表达而不依赖于激素水平,进一步支持多巴胺能神经元的性别特异性调节存在的可能性(Dewing等人。 2006),虽然这是一个数据很少的新兴领域。

关于性腺类固醇在出生后早期和青春期发育的关键时期对多巴胺能功能的影响的证据很少。 然而,行为数据表明,男性在围产期或青春期暴露雄激素以及雌性在青春期暴露于雌激素提供了关键的激素提示(参见Becker最近的综述)Becker 2009))。 现有的唯一研究表明,性腺类固醇不会对D2受体的青春期修剪产生影响(Andersen等人 2002).

性腺类固醇对青春期多巴胺能功能变化的贡献

我们的实验室已开始描述黑质和腹侧被盖区多巴胺能细胞体的性别差异及其末端预测,以了解多巴胺能功能对青春期成瘾易感性的影响。 我们之前的研究结果表明,可卡因增强的背侧纹状体多巴胺溢出在年轻青少年中比成年雄性大鼠高3倍。 这种发育差异具有区域选择性,因为它不会发生在伏隔核的核心(沃克和库恩2008)。 我们的行为研究预测,青春期女性动情周期的发作可能会阻止女性中可卡因刺激的多巴胺溢出的类似发育减少。

为了研究这种可能性,我们测量了可卡因给药后不同时间(10 mg / kg)在青少年(第28天)和成年(第65天)雄性和雌性大鼠的不同时间使用快速扫描循环伏安法测量的刺激多巴胺溢出,如前面所述的两个青少年和成年人(沃克等人。 2000; 沃克等人。 2006; 沃克和库恩2008). 图2 显示了在20 Hz下多巴胺相对于基线刺激的增加百分比。 与成人相比,可卡因刺激的多巴胺溢出在两性的青少年大鼠中更大,并且青春期男性和女性彼此相当。 虽然可卡因刺激的多巴胺溢出在成年期比在两性的青少年中少,但女性从青春期到成年期的下降少于男性观察到的(沃克等人。 2000; 沃克等人。 2006)。 这些研究结果表明,多巴胺能功能在青春期以性别特异的方式下降。 然而,这项研究无法确定性腺类固醇对这些多巴胺释放变化的组织或激活作用的贡献。

图2  

可卡因诱导的多巴胺在青春期(PN28)或成年(PN65-75)雄性和雌性大鼠中的时程。 数据显示可卡因(10 mg / kg)服用后不同时间的细胞外多巴胺增加百分比。 N = 5-9 /组。 方差分析表明P <.001 ...

成人文献表明,雌二醇的激活作用是成年大鼠对多巴胺能功能的主要性腺类固醇影响。 但是,我们的行为数据(Parylak等。 2008)表明卵巢或睾丸类固醇的重要组织效应可能有助于青春期内分泌功能的改变。 为了研究这种可能性,我们对PN25进行了青春期前阉割或卵巢切除术,并在几天后评估了可卡因刺激的多巴胺溢出30,以匹配我们之前的行为研究。 这些实验的结果如图所示 数字3and4。4。 正如预期的那样,青春期前卵巢切除术减少了可卡因刺激的溢出(图3)。 令人惊讶的是,青春期前阉割导致可卡因刺激的多巴胺溢出显着增加(图4)。 鉴于雌二醇对多巴胺能功能的充分描述的影响,很难区分激活和组织效应对女性结果的相对贡献。 然而,证明雄性激素对成年动物背侧纹状体多巴胺释放缺乏影响的文献的重量表明雄激素可能在青春期期间对多巴胺能功能具有先前未描述的组织效应。 该结果与我们上面描述的行为结果相符,这表明青春期后可卡因刺激行为的显着增加,但不是成人阉割。

图3  

在青春期前(1天)假或卵巢切除术后的一个月25雌性大鼠中可卡因刺激的多巴胺溢出。 如下所述收集数据 图3。 N = 4-5 /组。 方差分析表示时间影响为P <.001,p <.001 ...
图4  

青春期前(1天)假性或活跃性去势后25雄性大鼠可卡因刺激的多巴胺溢出。 如下所述收集数据 图3。 N = 4-5 /组。 方差分析表示时间影响为P <.001,而时间影响为p <.001 ...

卵巢和睾丸类固醇影响青春期多巴胺能功能的机制尚不清楚。 由于我们最近表明雌二醇通过维持多巴胺能神经元数量来增强对精神兴奋剂的多巴胺能反应,我们进行了一项试验性研究,以确定在青春期期间是否出现多巴胺能神经元数量的性别差异。 为了研究这种可能性,我们在PN21,28,42和65上杀死了匹配的雄性和雌性大鼠队列,并计算了黑质和腹侧被盖区域中的多巴胺能神经元数量,使用无偏见的立体学来观察多巴胺向前脑投射的核。 。

将动物深度麻醉并用10%中性缓冲福尔马林经心脏灌注。 灌注后,提取脑并在10%福尔马林中后固定过夜,在30%蔗糖冷冻保护剂溶液中平衡并在4℃下储存。 在低温恒温器上切割连续冠状切片(30μm),解冻安装在载玻片上并在37℃下干燥过夜。 将切片在PBS中冲洗并在0.3%过氧化氢 - 甲醇中孵育30分钟,在室温下冲洗并在0.5%BSA + 0.3%Triton X-100中封闭15分钟。 封闭后,将切片在封闭缓冲液(1:10000,Immunostar,Inc.,Hudson,WI)中稀释的一抗中在4℃下温育过夜。 第二天,冲洗切片并在生物素化的马抗小鼠二抗(1:1000,Vector Labs,Burlingame,CA)中在室温下孵育1小时。 然后冲洗切片并在抗生物素蛋白 - 生物素复合物中在室温下孵育1小时,漂洗并用DAB(Vector Labs)染色。 冲洗切片,通过梯度醇脱水,用甲酚紫复染,固定并盖上盖玻片。 使用光学分馏器方法对SNpc和VTA中TH-IR和TH-IN细胞体的总数进行无偏见的立体估计(West等人。 1991)。 使用包含Nikon Optiphot-2显微镜,照相机(Dage)和电动载物台(Ludl)的计算机化计数系统来估计细胞总数。 用100×油浸透镜(数值孔径= 1.3)使各个细胞体可视化。 计数足够的细胞以获得≤0.10的误差系数。 该研究在没有热介导的抗原修复的情况下进行,并且细胞数低于用后一种技术检测的细胞数。 然而,这个实验出现了一个清晰而意想不到的模式。 如图所示 图5,青春期发生DA细胞数量急剧下降。 当65出现特征性差异时,今年秋季女性似乎达到了平台。

图5  

新生后黑质中酪氨酸羟化酶免疫反应性神经元。 N = 5-7 /组。 方差分析表明p <.001对年龄有影响,p <。 01为年龄×性别的交互。

这些研究结果表明,大鼠青春期,男性和女性都发生了显着的多巴胺能细胞死亡。 两个较早的凋亡细胞死亡波发生在出生后和关于PN14(Jackson-Lewis等人。 2000; 伯克2003; 伯克2004)。 青春期跌倒与多巴胺能功能的相关性尚不清楚,因为它发生在终末区域的神经支配密度增加的同时(见上文)。 有人提出,经历细胞凋亡的细胞是那些没有适当达到其靶标的细胞,因此没有从靶神经元接受营养输入(Oo等。 2003; 伯克2004)。 仅在青春期之后,多巴胺神经元数量上性别差异的出现支持了我们的最初假设,即雌二醇的营养作用可能有助于维持成年多巴胺能神经元。 令人感兴趣的是,多巴胺能神经元数量的变化与我们看到的可卡因对多巴胺释放的影响变化平行:整个青春期急剧下降,其中只有一部分是两性性的。 我们目前正在调查细胞体和/或末端区域的解剖变化是否有助于性腺类固醇调节成瘾相关行为。

成瘾前脑多巴胺能功能青少年变化的意义

上述研究表明,背侧纹状体中的多巴胺能功能经历其最终成熟,随后随着青少年的发育而“修剪”成人功能。 在此期间出现多巴胺能功能和多巴胺调节行为的性别差异。 这些效应似乎既反映雌二醇的激活作用的开始,以增强女性的多巴胺能功能,也可能反映雄激素的组织效应,其抑制雄性多巴胺能功能。 图6 总结了一个可以解释目前发现的潜在方案。 从左到右,该图显示了多巴胺能神经元发育的三个阶段。 最左边的小组显示多巴胺神经发生。 中间小图描绘了在出生后和青春期发生的轴突生长期和目标神经支配的时期。 多巴胺能神经元发育的最后阶段在右图中描述,因为受体“修剪”回来。 根据本研究中的数据和之前发表的数据,多巴胺能神经元在该过程的每个阶段都会丢失(伯克2003; 伯克2004)。 我们假设在青春期,中脑多巴胺能神经元凋亡细胞死亡的最后阶段由雄激素增强,并被雌二醇的营养作用抵消。 这通过中间和右侧面板中男性的较少细胞以及底部面板中的灰色神经元来指示,其指示雌性中由雌二醇维持的神经元群体。 灰色神经元也包括在最左边的小组中,因为文化研究表明女性在发育的早期阶段可能有更多的神经元,尽管我们在青春期开始时没有发现这种差异(拜尔等人。 1991)。 到青春期/青春期结束时,女性有更多的多巴胺能神经元,我们推测这有助于女性观察到性别增强的多巴胺功能。 然而,除多巴胺能细胞体数量之外的其他影响可能导致多巴胺能功能的性别差异的出现。 潜在候选者包括雌二醇对DAT和受体的循环作用的出现以及雄激素对涉及执行功能的皮质神经回路的激活作用。 此外,传入输入(可能是对多巴胺能神经元的GABA能反馈,如右下图所示)也可能有助于女性多巴胺能功能的额外调节。

图6  

雌二醇和睾酮如何影响前脑多巴胺系统个体发育的假设模型。

在解释这些研究结果与成瘾的相关性时,有一点需要注意。 我们观察到的多巴胺能功能的主要青春期相关变化发生在背侧纹状体。 从VTA突出到伏隔核的多巴胺能神经元对于药物强化的初始阶段可能更为重要(Koob 1996; 麦克布赖德等人。 1999; Di Chiara 2002)。 然而,背侧纹状体中的多巴胺增加被认为对于从自愿服用药物到习惯学习的过渡至关重要,习惯学习是成瘾发展的关键阶段(Vanderschuren和Everitt 2004; Volkow等人。 2006; 见等。 2007; Dalley和Everitt 2009)。 这些发现的一个含义是,虽然药物的强化作用在青春期可能不会一致地增加,但是在青春期早期使用药物的人中,可能会更快地发生向成瘾行为模式的转变。

多巴胺能功能的性别差异的出现叠加在正常的发育影响上。 这些数据再次与流行病学文献一致,表明两性青少年都有更大的风险进行试验并依赖成瘾药物,但性别问题也随着青少年的成熟而出现。 在男性青春期发展的减毒多巴胺能功能的行为意义仍然是一个重要的问题。 是否与成瘾易感性增加或减少有关? 流行病学研究确实表明早期药物使用开始(在青春期早期,在男性青春期发育开始时),未来药物依赖的风险越大。 睾丸激素的上升如何影响吸毒行为? 有趣的研究表明,睾酮本身是通过涉及雄激素和雌激素的作用自我施用,这表明雄激素的重要作用尚未被表征(木2004; 佐藤等人。 2008; 木2008)。 探讨接受青春期前阉割的男性药物自我管理的动物研究可能有助于回答这些问题。

内分泌对非多巴胺能系统的影响

本综述重点关注成瘾的一个方面,已被证明与成瘾相关:多巴胺能神经元的成熟与增强的调节有关。 然而,对青春期至关重要的神经功能的其他因素也会在青春期发生变化。 额叶皮质中执行功能的成熟,包括对注意力和行为抑制至关重要的去甲肾上腺素能和5-羟色胺能影响,是青少年大脑发育的关键事件(钱伯斯等人。 2003)。 我们回顾了上述雄激素调节额叶皮质多巴胺能回路的证据。 青春期期间睾丸激素水平的上升可能会影响额叶皮质功能,如反应抑制,但青春期荷尔蒙变化对这些关键脑功能的影响尚未在人类或动物模型中进行过研究。

总结

青春期成瘾的脆弱性很高。 这种脆弱性的一个重要组成部分反映了发展阶段而非性别。 人体研究表明,青春期早期使用成瘾药物的男性和女性的成瘾风险高于成年人。 我们在青春期男性和女性成熟到成年后观察到可卡因诱导的多巴胺释放急剧下降表明,前脑多巴胺能系统的重要发育变化发生在青春期,与性别无关。 然而,我们还表明,在青春期期间出现了多巴胺能功能的良好描述的性别差异,并且可能有助于人类在青春期后期出现的药物使用模式的性别差异。

致谢

非常感谢NIDA资助DA019114和009079的支持。 所有动物实验均根据杜克大学IACUC批准的动物方案进行。

脚注

发布者的免责声明: 这是未经编辑的手稿的PDF文件,已被接受发布。 作为对我们客户的服务,我们正在提供该手稿的早期版本。 在以最终的可引用形式发布之前,稿件将进行复制,排版和审查。 请注意,在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误,以及适用于该期刊的所有法律免责声明。

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