用于治疗药物和行为成瘾的谷氨酸能药物(2013)

抽象

历史上,大多数用于治疗成瘾性疾病的药理学方法已经使用基于取代的方法(即,尼古丁替代或阿片类药物维持)或具有靶向的单胺能或内源性阿片类神经递质系统。 然而,已经积累了大量证据表明,作用于谷氨酸能传递的配体在治疗药物成瘾以及各种行为成瘾如病理性赌博方面也具有潜在用途。。 本综述的目的是总结目前批准或正在研究批准用于治疗成瘾性疾病的谷氨酸能药物的作用药理学机制和一般临床疗效。 将讨论的对谷氨酸能传递有影响的药物包括阿坎酸,N-乙酰半胱氨酸,D-环丝氨酸,加巴喷丁,拉莫三嗪,美金刚,莫达非尼和托吡酯。 我们得出结论,操纵谷氨酸能神经传递是相对年轻但有希望的途径,用于开发用于治疗药物和行为成瘾的改进治疗剂。

关键词: 药物成瘾,药物滥用,行为成瘾,病理赌博,药理疗法,谷氨酸

1. 简介

药物成瘾,由美国精神病学协会定义为 物质依赖 (美国精神病学协会,2002),有许多适应不良的心理和行为表现,包括:失去对药物摄入的控制,服用大于预期的药物,重复尝试戒烟或减少药物使用,尽管有负面后果继续吸毒,以及药物特异性的出现耐受和/或戒断的症状。 除了众多无形的人文因素,如家庭破裂和人际关系,社会功能障碍和生命损失,吸毒成瘾给社会带来的社会经济负担是巨大的(Cartwright,2008; Gilson和Kreis,2009; Malliarakis和Lucey,2007; 雷姆 ,2009; Spanagel,2009; Thavorncharoensap ,2009). 近年来,显而易见的是,滥用药物成瘾的神经基质与非药物“行为”成瘾(即病态赌博,色情/网络成瘾等)的成瘾重叠。)(格兰特 。,2010a).

迄今为止,已经开发出用于帮助治疗成瘾性疾病的药物仅取得了一定的成功。 已知的障碍会影响基于药物的治疗成瘾障碍的方法的效果,包括药物依从性差,不良副作用,安全问题,治疗组内药物反应不同,药物管理与心理社会或认知行为疗法的整合不良,难以接近药物治疗或充分的医疗保健,以及停止使用治疗药物后的复发(Koob ,2009; Montoya和Vocci,2008; 奥布莱恩,2008; Ross和Peselow,2009; Zahm,2010)。 虽然目前正在研究许多已批准用于其他疾病的各类药物作为治疗成瘾性疾病的潜在辅助手段,但迄今为止在美国专门用于治疗的唯一药物是伐尼克兰,安非他酮和尼古丁替代品。戒烟治疗,长效阿片类药物(即美沙酮或丁丙诺啡)用于阿片依赖,双硫仑,纳曲酮和阿坎酸用于酒精依赖。 目前尚未批准用于治疗可卡因,甲基苯丙胺或大麻成瘾的药物,也未批准用于治疗行为成瘾的药物。

本综述的目的是提供在治疗成瘾性疾病中作用于谷氨酸能传递的药物的药理作用机制和一般临床功效的总结。 这些药物包括阿坎酸,N-乙酰半胱氨酸,D-环丝氨酸,加巴喷丁,拉莫三嗪,美金刚,莫达非尼和托吡酯。 应该注意的是,许多这些药物具有包括多种神经递质系统的作用机制,并且可能除D-环丝氨酸外,没有人知道选择性地靶向谷氨酸能传递或特定谷氨酸受体。 然而,二十多年的动物研究表明,谷氨酸传递和谷氨酸受体在药物奖励,强化和复发中具有重要作用,因此有大量的临床前证据(伯德和劳伦斯,2009; 鲍尔斯 ,2010; Gass和Olive,2008; Kalivas ,2009; Moussawi和Kalivas,2010; Olive,2009, 2010; Reissner和Kalivas,2010; Tzschentke和Schmidt,2003; Uys和LaLumiere,2008)。 关于谷氨酸能传递和谷氨酸受体的概述,读者可参考当前期刊中Sanacora的综述(发布者 - 请在此处插入正确的页码)。 此外,还将审查关于使用这些药物治疗强迫性赌博等行为成瘾的小型但不断增长的文献,以及对该主题的研究。

2。 用于治疗物质使用障碍的谷氨酸能药物

2.1。 阿坎

2.1.1。 行动机制

阿坎酸(乙酰基尿嘧啶钙)衍生自高牛磺酸(一种非特异性的γ-氨基丁酸(GABA)激动剂)。 该分子经过N-乙酰化,有助于穿过血脑屏障的渗透,并被配制成钙盐以增加化合物从胃肠道的吸收。 尽管进行了这些化学修饰,但其总体生物利用度仍然很差(即<20%),并且每天需要2-3克的剂量才能证明其有效性。 有人提出了阿坎酸的许多药理作用机理,但最早的研究表明,阿坎酸通过谷氨酸能机制发挥作用。Zeise ,1990, 1993)。 这些研究人员表明,阿坎酸降低了体内离子电渗疗法应用L-谷氨酸诱发的神经元放电激发,并抑制谷氨酸和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)诱发的兴奋性突触后电位(EPSPs)。 阿坎达拮抗剂样阿坎酸作用机制的其他证据来自研究表明该化合物拮抗海马神经元中NMDA诱发的兴奋性突触后电流(EPSCs)(Rammes ,2001)以与非竞争性NMDA拮抗剂MK-801治疗后观察到的相似的方式上调NMDA受体亚单位表达(Putzke ,1996; Rammes ,2001)。 然而,一些研究者发现阿坎酸对海马CA1区NMDA介导的突触传递没有影响(Popp和Lovinger,2000),而其他人发现阿坎酸实际上增强了海马CA1区域的NMDA受体功能(Madamba ,1996)和伏核(和伏隔核)伯顿 ,1998)。 尽管存在这些不一致的电生理学发现,但结合研究证实了阿坎酸与NMDA受体的亚精胺,谷氨酸和/或MK-801敏感结合位点的相互作用(卡塔尔 ,1998; 哈里斯 ,2002; Naassila ,1998因此,阿坎酸通常被非特异性地称为“NMDA调节剂”(图1)。 尽管阿坎酸的精确分子靶标尚未确定(Kiefer和Mann,2010; 赖利 ,2008),目前大多数理论认为阿坎酸恢复了长期饮酒导致的兴奋性和抑制性氨基酸神经传递之间的不平衡(德威特 ,2005; Kiefer和Mann,2010; Spanagel ,2005; Umhau ,2010).

图1 

8抗成瘾药物的谷氨酸能作用机制。 阿坎 –阿坎酸的分子靶标仍不确定,但多项研究表明,它可调节NMDA受体的活性并恢复两者之间的平衡。 ...

2.1.2。 临床疗效

首次证明阿坎酸在降低酗酒者复发率方面的临床疗效在1980中期发表(Lhuintre ,1985)。 多年来,阿坎酸已经证明了从小到中的效果大小,减少了总体酒精消耗,主观测量酒精渴望和促进戒酒,正如最近的荟萃分析所述(肯尼迪 ,2010; Kiefer和Mann,2010; Kranzler和Gage,2008; 曼恩 ,2008; Mason和Heyser,2010a, b; 罗斯纳 ,2010; 斯奈德和鲍尔斯,2008)。 由于其口服生物利用度差,需要大剂量的阿坎酸(通常在2-3 g /天范围内)以观察功效。 然而,最近一项针对1200酒精依赖患者的大型多中心研究(称为联合药物和行为干预,或“COMBINE”研究)发现阿坎酸在降低医学复发率方面不比安慰剂更有效。管理设置(Anton ,2006)。 最近的其他研究也证明了阿坎酸在减少酒精消费或渴望或促进戒断方面缺乏疗效(多诺万 ,2008; Laaksonen ,2008; 莫利 ,2006; 理查德森 ,2008)。 这些负面发现的原因,特别是鉴于之前的许多积极发现(在上面引用的荟萃分析中总结),仍然存在争议。 一些研究人员认为,COMBINE研究中显着的“安慰剂效应”可能掩盖了阿坎酸的任何有益作用(魏斯 ,2008并且,在COMBINE研究中,非阿拉伯相关结果测量(例如生活质量)的改善在阿坎酸与安慰剂治疗的患者中实际上是优越的(LoCastro ,2009)。 其他人建议,戒毒后开始使用阿坎酸治疗会减少酒精饮食,而不是在饮酒过程中给予(Kampman ,2009),就像在COMBINE研究中所做的那样。 每天三次剂量的要求可能是某些患者的依从性障碍。 与非抑郁酗酒者相比,降低抑郁症开始治疗的动机显着影响阿坎酸治疗患者的治疗依从性(Lejoyeux和Lehert,2011)。 最后,与安慰剂相比,其他动机因素,如治疗目标是完全禁欲而不是中度饮酒,似乎对阿坎酸治疗的患者有益(石匠 ,2006; Mason和Lehert,2010)。 与任何精神药物一样,患者的特定亚组可能对阿坎酸的反应优于其他亚组。 显然需要进一步研究以确定这些有益的动机,方法,结果测量或遗传因素是什么,以便识别最有可能对阿坎酸呈现阳性反应的酗酒者。

关于阿坎酸在治疗其他滥用药物成瘾或病态赌博等行为成瘾方面的效用,大规模研究并不存在,而且已发表的少数研究结果不一致。 例如,最近的病例报告支持阿坎酸治疗病理性赌博的潜在用途(Raj,2010)。 另一方面,Kampman及其同事最近报道,在一项对60可卡因依赖患者进行的双盲安慰剂对照试验中,与接受安慰剂的患者相比,阿坎酸对可卡因使用,渴望或戒断症状没有显示出有益作用(Kampman ,2011)。 后者的这一发现特别令人失望,因为几项啮齿动物研究表明,阿坎酸减弱了可卡因的条件奖赏效应以及药物和线索引发的可卡因寻求行为的恢复(鲍尔斯 ,2007; Mcgeehan和Olive,2003, 2006)。 然而,考虑到Kampman及其同事的研究样本量小和辍学率高,阿坎酸可能有助于治疗可卡因成瘾,这可能是尚未定义的可卡因依赖个体的一部分。

2.2。 N-乙酰半胱氨酸(NAC)

2.2.1。 行动机制

NAC是天然存在的氨基酸半胱氨酸的N-乙酰化衍生物。 一旦进入包括脑在内的主要内部器官,NAC被脱乙酰化形成游离半胱氨酸,并且两个半胱氨酸分子通过二硫键的同二聚化导致胱氨酸的形成。 因此,NAC被认为是与胱氨酸 - 谷氨酸交换剂(通常称为系统xc-)结合并促进谷胱甘肽合成的胱氨酸前药(贝克 ,2002; McBean,2002)。 通过这种机制,NAC已证明作为粘液溶解剂和对乙酰氨基酚过量治疗的临床疗效。 然而,除了促进谷胱甘肽合成之外,系统xc-是一种逆向转运蛋白,其将细胞外胱氨酸转运到神经胶质细胞和细胞内谷氨酸从神经胶质内进入细胞外环境。 由此产生的NAC效应是细胞外谷氨酸水平升高,在长期吸食可卡因时会降低(贝克 ,2002, 2003; ,2008; Madayag ,2007; 梅伦德斯 ,2005; 莫兰 ,2005)。 细胞外谷氨酸水平的这种“正常化”恢复了突触前释放调节II组代谢型谷氨酸受体的谷氨酸能力(mGluR2 / 3, 莫兰 ,2005; 看到 图1并且阻止后续可卡因攻击的能力增加伏隔核中的细胞外谷氨酸水平。 最终结果是抑制急性可卡因暴露恢复可卡因寻求行为的能力(阿门 ,2011; 贝克 ,2003; ,2008; Madayag ,2007; 莫兰 ,2005; 穆萨维 ,2009).

2.2.2。 临床疗效

基于动物研究的这些发现,最近发表了一些关于NAC减少可卡因使用,渴望,戒断症状和人类可卡因成瘾复发的功效的研究。 在一项小型安全性和耐受性研究中(n = 13受试者),证实NAC(1200 mg /天,持续两天)对可卡因成瘾者有良好的耐受性,并且在使用可卡因的自我报告减少方面产生轻微趋势,渴望和戒断症状(LaRowe ,2006)。 小型随访研究(n = 15-23受试者)证实,相似剂量的NAC对可卡因成瘾者具有良好的耐受性,实际上可以显着减少可卡因的使用和对寻求治疗的门诊可卡因依赖者的渴望(阿门 ,2011; LaRowe ,2007; Mardikian ,2007)。 然而,重要的是,最近的一项初步研究表明,NAC并没有减少可卡因暴露于可卡因相关线索视频后的“高”或“匆忙”的主观感受,但确实减少了急性静脉注射可卡因引起的渴望(阿门 ,2011)。 虽然后者的结果似乎与LaRowe,Mardikian及其同事的观点不一致,后者发现NAC对诱发可卡因的渴望具有还原作用,但Amen及其同事的研究样本量极小(n = 4科目) )可能会限制其可解释性。 无论如何,这些初步结果提供了令人鼓舞的数据,即NAC可能在治疗可卡因成瘾方面具有潜在用途,并且需要额外的多中心临床试验来更大规模地证实这些结果。

关于其他滥用药物,最近的一项小型临床试验(n = 29受试者)调查了NAC在帮助戒烟方面的潜在功效(Knackstedt ,2009)。 该研究的结果表明,NAC治疗(2400 mg /天)相对于接受安慰剂的受试者吸烟的数量减少了吸烟的数量,但NAC治疗并未降低血浆一氧化碳水平,尼古丁戒断症状或尼古丁渴求。 另一项小型试点研究(n = 24受试者)证明,与安慰剂相比,NAC减少大麻使用和对大麻依赖的18-21年轻人的渴望(灰色 ,2010)。 对于非药物成瘾,一项小型临床试验(n = 23受试者)显示,NAC(平均有效剂量1477 mg /天)降低了耶鲁布朗强迫性病理性赌博强迫量表[PG-YBOCS]的得分(格兰特 ,2007),它已被证明可有效减少三名患者与双相情感障碍相关的强迫性咬钉(伯克 ,2009)。 最后,NAC还显示在50患有拔毛癖的双盲研究中抑制毛发拉伤(格兰特 ,2009).

虽然所有上述临床研究都是初步的,并且使用的样本量相对较小,但NAC看似一致的抗成瘾特性提供了令人信服的证据,证明这种药物以及其他恢复谷氨酸稳态的化合物(Knackstedt ,2010; 纱丽 ,2009),可能被证明是治疗药物和行为成瘾的有效药物治疗辅助药物。

2.3。 D-环丝氨酸(DCS)

2.3.1。 行动机制

DCS(D-4-氨基-3-异恶唑烷酮)是天然存在的氨基酸丝氨酸的衍生物。 它在NMDA受体的NR1亚基上的甘氨酸结合位点充当共激动剂,其存在于中枢神经系统的所有NMDA受体中。 DCS不足以自身激活NMDA受体,并且需要谷氨酸与受体结合以发挥其作用。 DCS激活甘氨酸结合位点可通过增加通过这些受体的钙流入而增强NMDA功能,而不会引起神经毒性(Sheinin ,2001; 看到 图1).

2.3.2。 临床疗效

由于其增强NMDA受体功能的能力,DCS被认为有助于促进突触可塑性和某些形式的学习,包括巴甫洛夫联想学习和灭绝学习,因此据报道它可成功促进焦虑中恐惧反应的消失。许多临床研究中的线索暴露治疗期间的紊乱患者(综述于 戴维斯 ,2006; 迈尔斯 ,2011; 迈尔斯和戴维斯,2007)。 关于成瘾,动物研究表明DCS有助于消灭可卡因诱导的条件性位置偏爱(CPP)(Botreau ,2006; 萨诺斯 ,2009),通过加强灭绝学习减少可卡因自我管理的重新获取(Nic Dhonnchadha ,2010),并以与背景无关的方式减少可卡因寻求的恢复(Torregrossa ,2010)。 然而,到目前为止,仅进行了一些关于DCS对成瘾行为影响的临床研究。

圣安娜及其同事(圣安娜 ,2009)最近报道,在接受暗中接触治疗的12依赖尼古丁的吸烟者中,施用DCS(50 mg)显着减弱了生理(即皮肤电导)反应以及针对吸烟呈现的主观催促吸烟等级 - 与安慰剂治疗的受试者相比,相关的线索(n = 13)。 在一周后的随访评估中,DCS治疗的受试者也表现出降低的过期一氧化碳水平,尽管未发现对一般吸烟行为的影响。 这些初步研究结果表明,DCS可能有助于在戒烟戒烟期间增强提示暴露疗法的效果。 然而,相反,最近的另一项研究表明,相同剂量的DCS实际上产生了5可卡因依赖个体中可卡因渴望的主观报告增加的趋势(价格 ,2009)。 在寻求治疗的患者中DCS给药的时间可能与这些明显的不一致发现有关。 沿着这些思路,值得注意的是,最近的一项动物研究表明,将DCS输注到基底外侧杏仁核实际上加强了可卡因自我给药大鼠中可卡因相关记忆的重建(,2009)。 显然,需要更多的研究来评估DCS可能实际上增强而不是促进可卡因相关线索的激励显着性消退的可能性。 此外,需要进行研究以确定DCS是否增强了对可卡因或尼古丁以外的滥用药物成瘾的人类的线索暴露疗法的效力,以及DCS对非药物成瘾的影响的研究。

2.4。 加巴喷丁

2.4.1。 行动机制

加巴喷丁是一种抗惊厥药物,通过抑制突触前电压门控Na对神经元传递具有一般抑制作用+ 和Ca.2+ 渠道(Dickenson和Ghandehari,2007; Landmark,2007; Rogawski和Loscher,2004)。 结果,加巴喷丁抑制各种神经递质(包括谷氨酸盐)的释放,如图所示 图1 (Coderre ,2007; 坎宁安 ,2004; 杜利 ,2000; 芬克 ,2000; Maneuf ,2004; Maneuf和McKnight,2001; 下山 ,2000).

2.4.2。 临床疗效

大量研究表明,加巴喷丁可有效缓解酒精戒断的躯体症状(,1999; Bozikas ,2002; 马里亚尼 ,2006; 马丁内斯 - 拉格 ,2004; 迈里克 ,1998; Rustembegovic ,2004; Voris ,2003),通常表现为中度至重度CNS过度兴奋和抽搐。 加巴喷丁在减少与酒精戒断相关的睡眠障碍方面也被证明优于苯二氮卓类药物劳拉西泮(马尔科姆 ,2007)。 迄今为止,加巴喷丁在减少药物使用,渴望或复发方面的疗效的临床研究产生了不同的结果。 一些研究表明,加巴喷丁(剂量范围为600-1200 mg /天)不会减少成瘾者使用可卡因(Bisaga ,2006; 冈萨雷斯 ,2007),而其他研究表明加巴喷丁确实减少了活性可卡因的使用和渴望(伯杰 ,2005; 迈里克 ,2001; Raby,2000; Raby和Coomaraswamy,2004),也许通过减弱可卡因的辨别刺激作用(哈尼 ,2005)。 最近的研究表明,加巴喷丁(600-1500 mg /天)减少了对酒精的渴望和使用(Furieri和Nakamura-Palacios,2007; 石匠 ,2009; 迈里克 ,2009),并延长酒精依赖受试者对戒酒的禁欲(布劳尔 ,2008)。 然而,其他研究者表明,类似剂量的加巴喷丁对酒精渴求没有影响(Bisaga和Evans,2006; 迈里克 ,2007)。 此外,据报道,加巴喷丁不会减少甲基苯丙胺的使用(海因策 ,2006),对促进禁欲吸烟的影响有限(白色 ,2005),并且不改善阿片依赖性受试者的主观戒断症状(Kheirabadi ,2008)。 总之,这些数据表明加巴喷丁对治疗酒精戒断症状有效,并且可能对减少对酒精或可卡因的渴望有一定的作用(尽管并非所有研究都支持这一观点),但这种药物不太可能具有任何功效。减少对卷烟,甲基苯丙胺的成瘾或减轻阿片戒断症状。 据我们所知,加巴喷丁尚未在行为成瘾的治疗中进行功效测试。

2.5。 拉莫三嗪

2.5.1。 行动机制

与加巴喷丁相似,lagotrimine是一种抑制突触前电压门控Na的抗惊厥药。+ 和Ca.2+ 渠道(Dickenson和Ghandehari,2007; Landmark,2007; Rogawski和Loscher,2004),从而抑制各种神经递质的释放,包括谷氨酸(见 图1; Ahmad ,2004; 坎宁安和琼斯,2000; 过滤 ,1986; Lees and Leach,1993; Lingamaneni和Hemmings,1999; 锡切斯 ,2007; 赵明福 ,1995; Waldmeier ,1995, 1996; ,2001)。 拉莫三嗪具有引起严重皮疹的罕见但严重的风险,称为史蒂文斯 - 约翰逊综合症。 通过逐渐剂量滴定可以显着降低发生这种副作用的风险,通常以25 mg /天的剂量开始并且每周逐渐减少至200-300 mg /天范围内的剂量。

2.5.2。 临床疗效

像加巴喷丁一样,拉莫三嗪抑制酒精戒断的体征(Krupitsky 。,2007b)。 最近的临床研究表明,拉莫三嗪似乎也有助于减少对可卡因的渴望和使用(伯杰 ,2005; 棕色 ,2003, 2006; 马戈林 ,1998; Pavlovic,2011),虽然它似乎留下了可卡因的主观影响不变(温特 ,2000)。 拉莫三嗪对渴望酒精的类似还原作用(金发 ,2006)和滥用的吸入剂(沉,2006) 已经汇报过。 这些发现表明,拉莫三嗪在治疗可卡因,酒精或滥用吸入剂成瘾方面具有临床益处。 研究拉莫三嗪在治疗阿片类药物,尼古丁或精神兴奋剂如甲基苯丙胺的行为成瘾或成瘾方面的潜在功效尚缺乏。

2.6。 美金刚

2.6.1。 行动机制

美金刚是NMDA受体的非竞争性拮抗剂(图1并且主要用于治疗阿尔茨海默病的认知衰退。 除了对NMDA受体的拮抗作用外,美金刚还可以阻断血清素类型3受体(5-HT)3)以及烟碱乙酰胆碱受体。 尽管一些滥用物质如苯环利定,氯胺酮,右美沙芬或酒精对NMDA受体具有拮抗作用,但美金刚是少数几种通常对人体耐受良好并且似乎没有滥用潜力的NMDA受体拮抗剂之一(Vosburg ,2005).

2.6.2。 临床疗效

除了有效减少戒毒酗酒者的戒断症状外(Krupitsky 。,2007b)和鸦片成瘾者(Bisaga ,2001据报道,美金刚(30-60毫克/天范围内的典型剂量)优于安慰剂,可减轻酒精中的持续饮酒和/或对酒精的渴望(阿里亚斯 ,2007; Bisaga和Evans,2004; Krupitsky 。,2007a)。 改善对酒精的渴望可能是由于美金刚的酒精样主观影响(Bisaga和Evans,2004; Krupitsky 。,2007a)。 然而,更大的安慰剂对照研究表明,美金刚不会减少依赖酒精的患者的持续饮酒行为(埃文斯 ,2007)。 据报道,美金刚可降低吸烟的主观影响(杰克逊 ,2009)和静脉注射海洛因(Comer和Sullivan,2007); 然而,特别是在较高剂量时,美金刚可以增加可卡因的主观和心血管作用(柯林斯 ,1998, 2007)。 总的来说,这些数据表明,美金刚可能在酒精或阿片类药物依赖患者的解毒作用中具有潜在用途,并且可能作为治疗酒精中毒的药理学辅助手段。 然而,其治疗其他滥用药物成瘾的潜在功效仍然未知,似乎它可能是治疗可卡因成瘾的禁忌症。 尽管如此,最近一项开放标签试点研究显示,美金刚降低了PG-YBOCS评分和在29病理赌徒中赌博的时间(格兰特 。,2010b),提示美金刚可能有用于治疗行为成瘾,如病态赌博。

2.7。 莫达非尼

2.7.1。 行动机制

莫达非尼是一种CNS兴奋剂,最初旨在增强睡眠呼吸暂停或轮班工作引起的发作性睡病和白天过度嗜睡的清醒和警惕。 莫达非尼有时被规定为注意力缺陷/多动障碍的标签外治疗。 虽然其神经药理学作用机制尚未完全了解,但莫达非尼似乎不像苯丙胺类兴奋剂那样起单胺释放剂的作用。 相反,莫达非尼可通过刺激α-肾上腺素受体,抑制GABA释放,弱抑制多巴胺转运蛋白或刺激下丘脑含有食欲素的神经元起作用(Ballon和Feifel,2006; 马丁内斯 - 拉格 ,2008)。 已报道的其他作用机制包括减少睡眠剥夺引起的循环自由基和细胞毒性(杰拉德和马尔科姆,2007)。 虽然大多数研究表明多巴胺能的基础是其刺激作用(安德森 ,2010; 沃尔科夫 ,2009; Wisor和Eriksson,2005),莫达非尼已被证明可提高许多大脑区域谷氨酸的细胞外水平,包括背侧纹状体,海马和间脑(见 图1)(费拉罗 ,1997, 1998, 1999)不影响谷氨酸合成(佩雷斯德拉莫拉 ,1999)。 莫达非尼被认为具有低滥用潜力(马丁内斯 - 拉格 ,2008),虽然报告了高剂量的滥用可能性(安德森 ,2010)和非医疗用途正在增加(Ballon和Feifel,2006)。 因此,莫达非尼目前被缉毒局列为附表IV控制物质。 临床有效剂量的莫达非尼通常在200-400 mg /天的范围内。

2.7.2。 临床疗效

大量临床报告显示,莫达非尼在治疗可卡因成瘾方面具有潜在功效(马丁内斯 - 拉格 ,2008)。 在Dackis及其同事进行的一项小型安慰剂对照药物相互作用研究中,据报道,莫达非尼(200 mg /天)减缓了静脉注射可卡因对可卡因成瘾者的欣快效应(Dackis ,2003),这些发现后来被独立复制(马尔科姆 ,2006)。 一项针对寻求治疗的可卡因依赖门诊患者的双盲安慰剂对照研究显示,莫达非尼(400 mg /天)显着减少每日可卡因的使用和长期禁欲(Dackis ,2005)。 最近的一项多中心临床试验发现,莫达非尼减少了可卡因的使用和对可卡因依赖性受试者的渴望而没有共病酒精依赖(安德森 ,2009)。 尽管这些数据表明莫达非尼可能用于治疗可卡因成瘾,但有可能某些有益效果可能是由于莫达非尼存在时可卡因峰值血浆浓度降低(多诺万 ,2005)。 莫达非尼也对这种药物的滥用者中使用活性甲基苯丙胺的减少产生了不显着的趋势(希勒 ,2009),以及在冲动的有问题的赌徒中减少赌博行为(Zack和Poulos,2009)。 尽管这些积极的结果表明莫达非尼可能用于治疗精神兴奋剂成瘾者和病态赌徒,但最近的一项研究表明,莫达非尼在减少吸烟方面无效,并且实际上比安慰剂治疗的吸烟者产生更多的戒断和负面影响迹象(Schnoll ,2008)。 因此,莫达非尼似乎不适合用于戒烟治疗。

从神经化学的角度来看,为什么像莫达非尼那样增加细胞外谷氨酸水平的药物会导致可卡因摄入减少,这一点有些令人困惑,因为许多动物研究表明谷氨酸能神经传递被阻断(即通过施用离子型药物)谷氨酸受体拮抗剂,突触后mGluR拮抗剂或抑制谷氨酸释放的突触前mGluR2 / 3激动剂可减少可卡因强化和/或恢复可卡因寻求行为(Gass和Olive,2008; Kalivas ,2009; Knackstedt和Kalivas,2009; Olive,2009; Tzschentke和Schmidt,2003)。 关于莫达非尼减少可卡因渴望的作用机理的一种可能假说是通过使可卡因戒断期间伏隔核中观察到的细胞外谷氨酸的减少正常化,并减弱可卡因或与可卡因有关的线索引起渴望的能力(类似于NAC的假定作用机制– 图1)。 需要进一步研究来检验这一假设。

2.8。 托吡酯

2.8.1。 行动机制

托吡酯与其他抗惊厥药(包括加巴喷丁和拉莫三嗪)一样,具有多种作用机制,包括抑制突触前电压门控Na+ 和Ca.2+ 通道(从而抑制包括谷氨酸的神经递质的释放)和A型GABA(GABAA)受体(Dickenson和Ghandehari,2007; Landmark,2007; Rogawski和Loscher,2004)。 此外,最近已显示托吡酯也是含有GluR3亚基的α-氨基-5-羟基-4-甲基-5-异恶唑丙酸(AMPA)受体的拮抗剂(图1)(Gryder和Rogawski,2003; 卡明斯基 ,2004)。 这些对AMPA受体功能的作用特别令人感兴趣,因为这种谷氨酸受体亚型在滥用药物产生的神经适应性变化以及介导药物自我给药和复发样行为中得到了高度的指示(鲍尔斯 ,2010; Gass和Olive,2008; 豪斯 ,2009; Xi和Gardner,2008)。 托吡酯的典型有效剂量范围为75-350 mg /天。

2.8.2。 临床疗效

除了与加巴喷丁和拉莫三嗪相似的酒精戒断症状的减弱(Krupitsky 。,2007b),托吡酯也可能有助于改善苯二氮卓戒断症状(Michopoulos ,2006)。 在过去十年中已经发表了大量研究,证明了托吡酯在减轻酒精的主观影响,酒精渴求和酒精患者大量消费方面的功效(安德森和奥利弗,2003; 约翰逊 ,2004; 肯纳 ,2009; Komanduri,2003; Ma ,2006; 米兰达 ,2008; 金发 ,2004)。 托吡酯减少强迫饮酒的能力可能是由于其调节冲动性和改善行为抑制的能力(金发 ,2009)。 一项研究甚至发现托吡酯在延长禁欲和减少持续饮酒和复发方面优于“金标准”抗酗酒药物纳曲酮(Baltieri ,2008)。 因此,托吡酯似乎是用于治疗酒精中毒的有希望的药物。

关于其他滥用药物,托吡酯已被证明可减少可卡因使用和对可卡因依赖者的渴望(Kampman ,2004; 李嘉欣 ,2008),这两个临床研究的小样本量是有限的(Minozzi ,2008)。 一个病例报告表明,托吡酯减少了亚甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA,“迷魂药”)的使用(Akhondzadeh和Hampa,2005)。 在吸烟者中,一些小型研究显示托吡酯在促进戒烟或减少整体吸烟行为方面的有益作用(Arbaizar ,2008; 约翰逊 ,2005; Khazaal ,2006)。 托吡酯延长戒烟的能力可能是性别特异性的,男性有很好的反应(Anthenelli ,2008)。 然而,一项研究发现,与拉莫三嗪类似,托吡酯增加了戒烟的主观效果以及吸烟的奖赏效果,并且不影响提示诱导的渴望(里德 ,2007),质疑托吡酯作为戒烟辅助用途的可能性。 同样,托吡酯已被证明可以增强甲基苯丙胺产生的主观积极情绪(约翰逊 ,2007)。 因此,托吡酯可能有助于治疗酒精和可能的可卡因和尼古丁成瘾,但需要更多的研究来检验其作为治疗其他滥用药物成瘾的治疗药物的潜力。

关于行为成瘾,近年来发表了一些小型研究和病例报告,表明托吡酯也可能用于治疗这些疾病。 到目前为止,已经观察到托吡酯在减少有问题赌博的复发方面的积极作用(达能 ,2007)减少强迫性饮食和性行为(,2005; Khazaal和Zullino,2006; Tata和Kockler,2006)。 显然,这种治疗非吸毒成瘾的途径需要进一步探索。

3。 总结和结论

关于这里评价的具有谷氨酸能作用机制的八种药物(阿坎酸,NAC,DCS,加巴喷丁,拉莫三嗪,美金刚,莫达非尼和托吡酯),我们得出结论,NAC,莫达非尼和托吡酯具有最好的记录和最有可能用于治疗药物和行为成瘾。 当然,这里评论的任何药物都不是所有成瘾的灵丹妙药,但更可能是标准个人心理疗法或认知行为疗法治疗某些滥用药物(特别是可卡因和酒精)成瘾的有效药理辅助,以及非吸毒成瘾(特别是病态赌博)。 结合基于标准回顾性或基于结果测量的尝试来识别个体成瘾者的亚型,这些成瘾者可能对一种药物或另一种药物反应更有利,且副作用最少,今天的后基因组时代将有望允许研究人员和临床医生利用药物遗传学在开始治疗之前确定每种药物的潜在反应者和非反应者的方法。 对于某些这些化合物(如DCS和拉莫三嗪)可用的数据量有限,需要进行更大规模的多中心研究。 此外,通过适当的动物模型进行更多调查,研究精确的谷氨酸能机制,介导成瘾周期的不同方面(即强制性药物使用,戒断,渴望,寻求毒品的行为和复发)将有望产生更有效的药理学方法,可以用来干预成瘾的特定阶段。

致谢

作者要感谢Katie Ris-Vicari协助制作艺术作品。 这项工作得到了NIH资助DA024355,DA025606和AA013852(MFO)的支持。

脚注

发布者的免责声明: 这是未经编辑的手稿的PDF文件,已被接受发布。 作为对我们客户的服务,我们正在提供该手稿的早期版本。 在以最终的可引用形式发布之前,稿件将进行复制,排版和审查。 请注意,在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误,以及适用于该期刊的所有法律免责声明。

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