记忆和成瘾共享神经回路和分子机制。 （2004）

评论：如研究所述，成瘾涉及正常大脑过程的改变。 这就是为什么药物和行为成瘾会导致同一回路（中前脑束）发生相同的重大变化。

神经元。 2004 Sep 30; 44（1）：161-79。

凯利AE。

来源

威斯康星大学麦迪逊分校医学院精神病学和神经科学培训项目，6001研究园大道，麦迪逊，WI 53719，美国。 [电子邮件保护]

抽象

在过去十年中，一个重要的概念上的进步是认识到吸毒成瘾过程与自然奖励学习和记忆相关的神经可塑性具有显着的共性。 涉及多巴胺，谷氨酸及其细胞内和基因组靶标的基本机制一直是该研究领域关注的焦点。 这两种神经递质系统广泛分布于皮质，边缘系统和基底神经节的许多区域，似乎在动机，学习和记忆中起着关键的综合作用，从而调节适应性行为。 然而，许多滥用药物正是在这些途径上发挥其主要作用，并且能够在动机网络中诱导持久的细胞改变，从而导致适应不良的行为。 从综合系统的角度审查当前关于该主题的理论和研究，特别强调多巴胺D-1和谷氨酸NMDA信号传导，器乐学习和药物提示调节的细胞，分子和行为方面。

正文

介绍

在我们进化史的某些时刻，人类开始使用精神活性药物。 古柯植物的使用可以追溯到至少7000年，并且有考古证据表明，多年前在泰国和11,000年在帝汶咀嚼过的坚果（含有槟榔碱，毒蕈碱激动剂）13,000 （Sullivan和Hagen，2002）。 实际上，植物生物碱和脑神经递质之间存在着密切的进化关系; 脊椎动物和无脊椎动物的神经系统含有化学传递物和受体，与植物来源的药物结构具有显着的相似性。 大麻素，尼古丁，可卡因和阿片类药物作用于特异性结合这些化合物的脑蛋白底物; 酒精也间接影响这些底物。 在人类中，这些和其他滥用药物能够诱发积极的情绪或愉悦感，并缓解焦虑和抑郁等负面情绪状态。 （Nesse和Berridge，1997）。 然而，在弱势个体中，反复使用精神活性药物会带来依赖和成瘾的风险，其特点是失去对寻求毒品的行为的控制和严重的不良后果 Koob等人。 2004 和 Volkow和Fowler 2000。 几十年来，成瘾之谜引起了临床医生，心理学家和药理学家的注意 - 但近年来，分子，认知和行为神经科学的巨大进步为解决这一问题提供了一个综合框架。

也许最重要的概念进步构成了越来越多的理解，即成瘾过程与自然奖励学习和记忆相关的神经可塑性具有惊人的相似性。 具体而言，涉及多巴胺，谷氨酸及其细胞内和基因组靶标的基本细胞机制一直是奖励相关学习和成瘾领域的重点研究的焦点。 这两种神经递质系统广泛分布于皮质，边缘系统和基底神经节的许多区域，似乎在动机，学习和记忆中起着关键的综合作用。 目前认为多巴胺能和谷氨酸能系统的协调分子信号传导，特别是通过多巴胺D-1和谷氨酸 N - 甲基-D-天冬氨酸（NMDA）和α-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸（AMPA）受体，是诱导细胞内转录和翻译级联的关键事件，导致自适应变化。基因表达和突触可塑性，神经网络的重新配置，以及最终的行为。 通常，大脑使用这些机制来优化生物体中的反应，最终提高生存率; 它显然非常适应于了解食物在何处或在何种情况下被发现或遇到危险并相应地改变行为行为。 许多滥用药物恰好在这些途径上发挥其主要作用，并且显然能够在激励网络中诱导非常长期的，甚至是永久性的改变，从而导致适应不良的行为 伯克和海曼2000, Hyman和Malenka 2001, Kelley和Berridge 2002 和 Koob和Le Moal 1997.

在这篇综述中，我的目标是主要关注多巴胺能和谷氨酸能神经网络及其相互作用。 我首先考虑生物学动机的问题及其在进化背景下的神经基础，强调适合可塑性的分子系统的早期系统发育。 目前对多巴胺和谷氨酸编码系统与突触可塑性和自适应运动学习相关的研究进行了综述。 最后，我试图将这些研究结果与滥用药物的相关工作联系起来，并与记忆和成瘾之间的共享机制相提并论。 除了阐明基本机制外，在食欲激励系统中对可塑性的研究对人类健康具有重要意义。 适应症使用药物（成瘾）和我们最重要的自然奖励，食物（肥胖）虽然在病因学方面没有明显的联系，但它们共同构成了21世纪发达的人类社会面临的最重要的公共卫生问题。

动力系统可塑性的进化框架

为了理解记忆和成瘾之间的关系，首先考虑药物的使用以及从广泛的进化角度看它们起作用的系统是有用的。 如上所述，有时在进化的发展中 智人，个人和文化开始在日常生活中使用药物和酒精。 这些行为可能是从觅食时偶然暴露于野生植物中的化合物而演变而来的。 例如，考古证据表明，在殖民者到来之前，整个澳大利亚的原住民都使用含有土着尼古丁的植物数万年。 （Sullivan和Hagen，2002）南美洲安第斯地区的土着人民在7000种植之前很久就开始利用古柯植物 （Schultes，1987）。 多年生脊椎动物在鸟类和哺乳动物食用的成熟果实中消耗了低水平的酒精数百万年，人类社会已经培育了过量的酒精超过6000年 （达德利，2002）。 显然，无论是通过觅食还是有目的地培养，精神活性药物都是根据定义加强，因为重复行为以获得这些物质。 作为强化物的药物不是一种独特的人类现象。 许多物种，如大鼠，老鼠和非人灵长类动物，将直接自我管理大多数人类使用或滥用的药物 - 如酒精，海洛因和其他阿片类药物，大麻素，尼古丁，可卡因，安非他明和咖啡因。 动物将进行操作性反应 - 例如，按下杠杆 - 以获得这些化合物的静脉输注，并且在某些情况下（例如可卡因）将自我施用药物至死亡点，忽略其他基本奖励如食物和水 Aigner和Balster 1978 和 Bozarth和Wise 1985。 值得注意的是，5-day-old rat pups学会更喜欢与吗啡相关的气味 （Kehoe和Blass，1986）; 甚至小龙虾也表现出对精神兴奋剂的正面调节作用 （Panksepp和Huber，2004）。 请注意，在所有这些示例中， 学习 已经发生过 - 有机体表现出对行为的适应性，可能反映了某种程度的药物奖励价值，或者更确切地说，反映了它所诱导的状态的价值。 这些行为研究结果表明，不仅有共同的化学和分子基质可以奖励药物通过门进入，而且药物 - 生物相互作用的关键特征是可塑性。 为什么会这样？

在考虑有益的事件或药物如何改变大脑的可塑性之前，从两个重要的前提开始是有用的。 首先，大脑中存在特定的和系统发育上古老的激励系统，并且在数百万年的进化过程中进化，以确保适应和生存。 即使在细菌中也可以观察到动机的原始根源，细菌是地球上最早的生命形式。 例如， E。大肠杆菌 细菌具有复杂的遗传机制，可以刺激它们转向营养物质，如糖，远离刺激物和毒素 阿德勒1966的 和 齐和阿德勒1989。 其次，这些系统通过对环境刺激的感知（即信息）来参与，并且当这样的参与时产生特定的情感状态（正面或负面情绪），这些状态是临时的，强大的驾驶员和/或行为的维持者。 积极情绪通常有助于使有机体接触潜在有益的资源 - 食物，水，领土，交配或其他社交机会。 负面情绪有助于保护机体免受危险 - 主要是为了确保战斗或逃跑反应或其他适当的防御策略，例如顺从行为或撤退，保护领土或亲属，以及避免痛苦。 脑系统监测外部和内部（身体）世界的信号并控制这些情绪的起伏。 此外，产生动力状态和引发可塑性的化学和分子特征（例如，单胺，G蛋白偶联受体，蛋白激酶，CREB）在整个进化过程中大部分是高度保守的。 （Kelley，2004a）.

特殊用途激励系统

关于第一个前提，脊椎动物大脑包含多个选择系统，这些系统适用于特定目的，例如交配，社交和摄取。 相应的系统存在于无脊椎动物的大脑中。 最近已经广泛开发了用于组织激励系统的神经解剖学框架，重点放在所谓的“行为控制栏”上。 （Swanson，2000）。 Swanson提出，下丘脑及其脑干扩展中非常明确且高度互连的细胞核集合致力于生存所需的特定行为的精细化和控制：自发运动行为和探索，以及摄入，防御和生殖行为。 患有下丘脑的慢性横断的动物可以或多或少地进食，饮水，繁殖并表现出防御行为 - 而如果大脑横切在下丘脑下方，则动物仅显示这些行为的碎片，由运动模式发生器启用在脑干。 存在许多复杂的神经化学，解剖学和激素编码系统以优化个体和物种的存活，范围从阿片类药物发信号通知在与母亲分离的大鼠幼崽中的窘迫呼叫到指导性分化和生殖行为的性类固醇。 因此，饥饿，口渴，性，侵略以及对空气，水，住所或领土的需求是特定的激励状态，这些状态可以帮助有机体寻求解决其基本生存的刺激。

激励系统被突然刺激激活，导致情感状态

但是，这些状态不会始终激活（呼吸除外）; 只有在特定条件，情况或需求的反应中才会使用激励电路，从而产生第二个前提 - 这些途径被特定的环境（内部或外部）刺激或感觉条件激活，并被放大和激励 影响 or 情感。 据推测，动机是“潜力“对于内置于行为控制系统中的行为 （巴克，1999）。 情绪或情感状态是 读出 这些特殊用途系统在激活时，即 表现 潜力。 例如，所有生物都具有本能的，内在的机制，用于面对威胁或危险时的防御行为; 当存在威胁时，系统被激活，物种 - 物种的防御行为随之而来。 因此，存在神经和化学系统用于摄取，攻击和自卫，但这些通常仅在适当的条件下表现出来或“移出”（情感一词的拉丁词根）。 这个前提对于理解成瘾很重要，因为滥用药物会对情绪产生短暂的影响（例如，海洛因或可卡因诱发欣快感，酒精或苯二氮卓类药物可缓解焦虑，尼古丁可改善注意力）但另外似乎也会产生深远的长期神经适应性影响。核心激励系统的静止状态及其对扰动的敏感性。 这些想法的示意图，也在讨论 Nesse和Berridge（1997） 显示在 图1.

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图1。 理解动机 - 情感系统功能的演化框架，正如文本所讨论的那样具有成瘾潜力的药物可以作用于积极和消极的情绪状态，并引起急性主观情绪效应以及核心动机系统中的长期神经适应。 （基于中讨论的想法 Nesse和Berridge，1997，经许可。）

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脑电路涉及记忆和成瘾

上述说明表明存在促进动机和情绪的特定脑网络，并且这些网络内的功能和适应（可塑性）通过细胞外和细胞内分子信号传导实现。 近几十年来，关于这些网络的知识在详细了解其功能组织，连通性，神经化学和神经体液整合，分子生物学以及认知和行为中的作用方面已经快速发展。 本节的目的是提供对这些网络的关键要素和基本组织的非常简要的概述，特别关注通常与食欲学习和吸毒成瘾有关的大脑区域和途径。 存在许多与动机行为相关的更深入的解剖学综述，读者可以参考这些综述以获得更详细的信息以及大脑神经结构的理论意义。 Risold等人。 1997 和 Swanson 2000。 其基本主题是，通过进化，逐渐增加的皮质神经纹状体电路的解剖学和分子复杂性使得能够更好地控制和更复杂地与硬连线的下丘脑 - 脑干电路（“行为控制柱”或特殊用途系统）相互作用。 由于皮质和纹状体等相关区域具有丰富的可塑性，哺乳动物能够具有极其灵活的动机行为，并且作为一种进化副作用，被调整为对激活这些系统的药物高度敏感。 图2 提供了这些相关神经系统的图表。

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图2。 学习，记忆和成瘾的脑电路示意图由谷氨酸作为主要神经递质编码的途径以蓝色显示，而多巴胺途径以红色显示。 由下丘脑外侧（LH）引起的Tan线表明从下丘脑到新皮质和前脑边缘结构的广泛直接和间接投射，如 斯旺森（2000）.

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皮层下特殊用途系统与扩展的大脑皮层之间的相互通信

这种动机行为基本模型的核心是对这些下丘脑系统的主要输入的理解，其组织对其他主要大脑区域的特征及其目标（见 图2）。 如上所述，动机 - 情绪系统通过特定信号 - 能量缺乏，渗透不平衡，嗅觉提示，威胁性刺激 - 触发系统并启动（以及终止）特定脑通路中的活动，从而影响响应而触发动作。 。 在高等哺乳动物中，来自感觉系统的神经和化学信号通过解剖学和神经内分泌途径以多种方式到达行为控制栏。 然而，对行为控制栏的第二个至关重要的输入来自大脑皮质，包括来自诸如海马，杏仁核，前额皮质，纹状体和苍白球等区域的大量直接和间接传入。 通过这些输入，激励核心可以获得大脑皮层的高度复杂的计算，认知和联想能力。 例如，海马体是一种脑结构，在联想记忆网络，新环境信息的编码和巩固以及环境刺激之间的关系信息学习中发挥关键作用。 （Morris等，2003）。 来自下颌骨的海马输入支配了涉及觅食的柱的尾部方面，并提供关键的空间信息来控制导航策略; 在乳头体区域以及海马，前丘脑和纹状体中发现了位置细胞 布莱尔等人。 1998 和 Ragozzino等。 2001。 杏仁核在奖励评估和​​学习中的作用 Cardinal等。 2002 和 Schoenbaum等。 2000特别是在其外侧和基底外侧（与额颞关节皮质密切相关）可以影响下丘脑外侧下丘脑，这是下丘脑内的关键奖励和唤醒整合节点。 实际上，最近的研究支持了这一观点; 断开杏仁外侧下丘脑通路本身并未取消食物摄入量，但根据学习或感官线索改变对食物比较价值的细微评估 （Petrovich等，2002）。 在我们最近的一些工作中，杏仁核的失活阻止了纹状体 - 下丘脑电路介导的摄食行为的表达 （Will et al。，2004）。 前额皮质也是激励网络的关键部分，调节执行功能，工作记忆和反应指导; 除了与许多其他皮层区域的大规模相互连接外，它也广泛地投射到下丘脑 （Floyd等，2001）。 除了影响下丘脑 - 脑干通路之外，所有这些关键的皮质区域 - 海马，杏仁核和前额皮质 - 广泛地投射到纹状体，使用谷氨酸作为主要的神经递质（参见 图2）。 丘脑还向所有新皮质和纹状体发送致密的谷氨酸编码突出物。 所有这些区域都具有高水平的谷氨酸受体-NMDA，AMPA /红藻氨酸盐和代谢型受体的主要亚型。 由于活性依赖性，谷氨酸编码的突触修饰是神经系统长期可塑性的主要模型 （Malenka和Nicoll，1999）在这些复杂网络中的谷氨酸能活性可以从根本上改变网络和生物体的行为，这一点就不足为奇了，这将在下面详述。

这些电路固有的可塑性的另一个关键组成部分是多巴胺（DA）。 多巴胺能神经元位于中脑，腹侧被盖区和黑质内。 他们将轴突穿过前脑内侧束，并支配上述系统中的宽阔区域，主要是纹状体，前额叶皮层，杏仁核和海马体。 多巴胺能接收和DA信号的细胞内影响是通过G蛋白偶联的DA受体的两个主要亚型D-1家族（D-1和D-5）和D-2家族（D-2 / 3和D-4）介导的。 D-XNUMX）。 支配这些前脑区域的其他胺，例如XNUMX-羟色胺和去甲肾上腺素，显然在突触可塑性中也起重要作用。 然而，由于成瘾和动机的主要理论的发展是基于多巴胺的作用，因此，目前的讨论将仅限于该系统与谷氨酸的相互作用。 与本论点有关的另一个关键的结构特征是多巴胺能和谷氨酸能末端在相同的树突棘上紧密共定位 Sesack和Pickel 1990, Smith和Bolam 1990 和 Totterdell和Smith 1989。 在纹状体中型多刺神经元中的这种排列的一个例子如图所示 图3.

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图3。 含有谷氨酸和多巴胺的轴突聚集在纹状体和其他皮质边缘区域的树突棘上（A）来自纹状体的纹状体中型多刺神经元的实例。 典型的细胞具有广泛的树突和轴突树枝状结构，树突的特征在于许多突起（刺）。（B）树突的特写示意图，其接收来自中脑的多巴胺能输入和来自皮质或丘脑区域的谷氨酸能输入在相同的树突棘上紧密并置。 这种安排已被证明适用于中型多刺神经元，但被认为存在于其他关键区域的神经元（如前额皮质的锥体细胞和基底外侧杏仁核的巨细胞神经元）。 （改编自 史密斯和Bolam，1990，经许可。）（C）中等多刺神经元中多巴胺（DA）和谷氨酸（GLU）信号的细胞收敛。 这种会聚导致细胞内转导机制的激活，调节转录因子的诱导，以及最终涉及无数突触后密度蛋白的细胞可塑性的长期变化，如文中所讨论的。 （改编自 伯克和海曼，2000，经许可。）

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与脑干和下丘脑系统相比，皮质和纹状体区域细胞可塑性的可能性大大增加。 实际上，基因表达模式可以揭示进化发展中的这种扩展。 可塑性相关基因，例如编码蛋白激酶，CREB，立即早期基因和突触后密度蛋白的基因，在皮质纹状体回路中富集。 我们的材料中的一个例子，如图所示 图4，表明皮质和纹状体与diencephalic结构相比，富含该基因的蛋白质产物 zif268 （也称为 NGFI-A），一种可能参与谷氨酸和多巴胺介导的可塑性的转录因子 Keefe和Gerfen 1996 和 Wang和McGinty 1996。 因此，系统发育上最近发展和扩展的大脑区域（新皮质）被错综复杂地连接以与祖先行为控制柱通信并且影响祖先行为控制柱，并且能够基于经验进行复杂的细胞可塑性。

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图4。 即刻早期基因的表达 zif268 皮质纹状区域高大鼠脑的免疫染色切片显示立即早期基因的表达 zif268 （也称为NGFI-A），其与细胞可塑性有关。 Zif268 受多巴胺和谷氨酸的调节，可能介导学习和记忆的长期改变。 每个黑点代表细胞中的核染色。 注意在皮层，海马，纹状体和杏仁核区域（A-C）中的强表达和在间脑区域中的弱表达（D）。 该基因和其他类似基因可以优先在皮质边缘和纹状体环路中表达，其参与行为可塑性。 （来自未发表的资料。）

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正如该术语的起源所暗示的那样，动机必须最终导致行为行为。 无论是通过自主输出（心率，血压），内脏分泌物输出（皮质醇，肾上腺素，性激素释放）还是躯体运动输出（例如，运动，器械行为，面部/），都会发出这些系统的电机输出信号。口头反应，防御或交配姿势）。 在依赖于上下文的动机行为的协调表达期间，利用这些效应器系统的各种组合。 实际上，所有行为控制栏都直接投射到这些运动效应器路线（参见 图2）。 然而，在哺乳动物中，通过在基本的感觉 - 反射网络上叠加皮质系统，进一步实现对动作的有意识的，自愿的控制。 此外，大脑半球和运动效应器网络之间存在广泛的相互通信。 组织行为控制栏的另一个主要原则是它们大规模投射 背部 大脑皮质/自主控制系统直接或间接通过丘脑背侧，如图所示 图2 Risold等人。 1997 和 Swanson 2000。 例如，几乎整个下丘脑都会向背侧丘脑投射，后者又会向广泛的新皮层区域投射。 此外，最近表征的神经肽编码系统显示，下丘脑外侧的orexin / hypocretin-和黑色素浓缩激素细胞（其本身具有内分泌，能量平衡和自主区域的密切接触）直接投射到新皮质内的广泛区域，杏仁核，海马和腹侧纹状体可能对行为状态调节和唤醒非常重要 Baldo等人。 2003, Espana等。 2001 和 Peyron等人。 1998. 图5 从我们的工作中显示了下丘脑受神经支配的前脑区域的例子 （Baldo等，2003）。 这种对大脑半球的前馈下丘脑投射是一个非常重要的解剖学事实，用于掌握上面阐述的概念，联想和认知皮层区域与基本动机网络的密切接触能够产生情绪或“动机潜能”的表现。因此，在灵长类动物的大脑中，系统发育上的旧行为控制栏与最近开发的皮层之间的这种实质性的相互作用相互作用，使语言和认知等高阶过程能够控制激励状态。 控制自愿运动，决策和执行功能的电路不仅可以影响和调节基本驱动，而且核心激励网络内的活动可以为有意识的过程赋予情感色彩，并以有意识的思维不易接近的方式偏向它们。 这个想法，在某些强调习惯和自动机制的成瘾理论中得到实例化（例如， Everitt等人。 2001 和 蒂芙尼和康克林2000），可能是理解人类动机驱动的关键，包括那些与成瘾有关的动力。

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图5。 Diencephalic结构与大脑皮层之间的通信实例（A）两种神经肽，食欲素/ hypocretin（棕色）和黑色素浓缩激素（蓝色）的染色，揭示了大鼠外侧下丘脑内的许多免疫阳性细胞簇。 许多这些细胞投射到涉及可塑性的广泛前脑区域，例如（B）中所示的内侧前额叶皮质。 暗视野显示皮质内侧壁上的许多纤维。 （来自Baldo等人，2003）。

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多巴胺和谷氨酸引发的可塑性：从细胞到行为

现在有很多证据表明，在细胞和分子水平上整合多巴胺和谷氨酸编码信号是皮质纹状体网络中长期可塑性和奖励相关学习的基本事件。 实际上，当前的主要模型表明，多巴胺能和谷氨酸能信号所影响的细胞（例如，纹状体内的中型多刺神经元或皮质内的锥体细胞）在联想学习过程中充当重合检测器。 伯克和海曼2000, Horvitz 2002, 凯利等人。 2003, Reynolds和Wickens 2002 和 Sutton和Beninger 1999。 因此，谷氨酸在皮质 - 皮质，皮质纹状体和丘脑皮质系统中编码相对特定的感觉，运动和记忆信息，而多巴胺神经元被认为在全球意义上响应环境中的不可预测，有益或显着的事件。 Horvitz 2000 和 Schultz 2002。 这两种系统的协调信号在塑造突触配置和改变神经系统的活动中起着重要作用。

细胞证据

在所研究的模型系统中，主要是背侧和腹侧纹状体和前额叶皮层，有收敛的证据表明多巴胺输入，特别是D-1受体的刺激，显着改变神经元兴奋性，膜电位振荡和进入的兴奋性信号的偏差。 金字塔形和中等刺状神经元表现出异常的非线性状态转换; 通常由非常负的静息膜电位保持几乎沉默，主要由K驱动+ 电流（“向下状态”），它们周期性地将状态转换为更加去极化的“向上状态”，在那里它们可以产生动作电位 （Wilson和Kawaguchi，1996）。 细胞发射和相干信号传递到运动输出区域所必需的这些向上状态取决于大脑皮层和丘脑的输入 奥唐奈和格蕾丝1995 和 威尔逊1995。 这些转变对于系统稳定性和信息流门控可能都至关重要; 如果没有强大的内向整流钾电流，皮质的大量兴奋性输入将是有毒的; 然而，特定的显着兴奋信号的总和允许选择当前最相关的特定输入。 通过与兴奋性AMPA-和NMDA介导的电流差异相互作用，多巴胺调节该选择过程，其突触后效应在很大程度上取决于当前的膜电位。 例如，D-1受体激活似乎具有两种主要的突触后效应，并且似乎也是细胞可塑性所必需的，并且最终用于加强所选择的皮质纹状体整体和促进新的适应性行为。 这是怎么发生的？

首先，D-1受体激活与两种K都有重要的相互作用+ 通道和L型钙2+ 通道。 D-1活化增强K.+ 电流接近静息电位，促进抑制兴奋性 （Pacheco-Cano等，1996）。 然而，在更多的去极化状态下，D-1刺激具有相反的效果; 它 增加 通过增强L型Ca的兴奋性2+ 电流 （Hernandez-Lopez等，1997）。 纹状体和皮质的大量研究表明，多巴胺D-1受体激活可增强NMDA诱发的兴奋作用 Cepeda等。 1993, Cepeda等。 1998, 哈维和莱西1997 和 Wang和O'Donnell 2001。 Seamans及其同事在一项前额皮质（PFC）研究中表明，D-1激动剂可选择性地增强兴奋性突触后电流的持续（NMDA介导）成分; 他们提出这种神经调节机制可能是维持工作记忆所必需的活动模式的关键 （Seamans等，2001）。 还有证据表明，DA信号在启用和维持状态方面发挥着重要作用。 例如，通过应用D-1拮抗剂阻断前额神经元中向上状态的转变 （刘易斯和奥唐奈，2000年）; 在纹状体神经元中观察到类似的结果 （West和Grace，2002）.

在切片工作和体内模型中，系统方法与电生理学方法的整合已经揭示了很多关于提供动机和奖励学习的途径中的网络可塑性。 过去十年有相当多的证据表明刺激纹状体细胞的皮质输入可以诱导LTP或LTD，这取决于刺激参数，纹状体区域和各种突触条件。 Pennartz等人。 1993, Centonze等。 2003, Lovinger等。 2003, Nicola等人。 2000 和 Reynolds和Wickens 2002。 例如，纹状体切片中的LTP取决于兴奋性输入与多巴胺D-1激活的时间重合。 克尔和威肯斯2001 和 威肯斯等人。 1996。 海马或杏仁核传入刺激腹侧纹状体诱导长期可塑性 （Mulder等，1997），并且有证据表明这些输入之间存在重要的相互作用或门控 （Mulder等，1998）。 Floresco及其同事表明，D-1和NMDA受体参与了这一过程 Floresco等。 2001a 和 Floresco等。 2001b。 Jay及其同事的工作进一步强调了D-1和NMDA依赖性信号传导和相关细胞内事件在系统可塑性中的作用; 例如，海马 - 前额叶突触的长时程增强取决于DA D-1和NMDA受体的共激活以及涉及PKA的细胞内级联反应 Gurden等。 1999, Gurden等。 2000, 杰伊等人。 1995 和 杰伊等人。 1998。 的确，海马可能是确定腹侧纹状体内突触整合的关键区域，因为它似乎对于维持腹侧纹状体神经元的状态（并因此激发放电）至关重要。 Goto和O'Donnell报告说，在腹侧海马体和腹侧纹状体之间观察到同步活动 （Goto和O'Donnell，2001年） 并且对前额叶和其他边缘（例如，杏仁核，海马，室旁丘脑）输入之间的突触收敛的时间组织的分析提供了输入选择和重合检测的证据。 （Goto和O'Donnell，2002年）。 总之，这一令人印象深刻的神经生理学数据为这一观点提供了强有力的支持，即DA-和谷氨酸介导的信号在皮质下丘脑纹状体网络中的多个节点处的突触整合参与塑造可能反映新学习的神经激活模式。

分子和基因组方法

如果DA和谷氨酸信号传导的细胞外时间协调允许神经网络的重新配置，则该信号必须反映在细胞内信号转导分子（例如环AMP和蛋白激酶）的活性中，以调节某些基因和新的蛋白质合成。突触。 众所周知，这种活动是学习和记忆的基础，近年来，已经提供了许多优秀的摘要（例如， Abel和Lattal 2001, Kandel 2001 和 莫里斯等人。 2003）。 在这里，我想特别关注DA-和谷氨酸介导的转录和翻译改变的例子，这些改变可能与皮质纹状体网络的适应特别相关。 皮质中的锥体细胞的树突棘和腹侧和背侧纹状体中的多刺神经元被认为是突触修饰的主要部位（参见 图3）。 如前所述，多巴胺能和谷氨酸能轴突会聚在相同的树突棘上，彼此非常接近 Sesack和Pickel 1990, Smith和Bolam 1990 和 Totterdell和Smith 1989。 导致长期可塑性的刺激反应的主要细胞内生物化学级联得到很好的解决。 谷氨酸突触的活性涉及AMPA受体和电压依赖性NMDA受体的激活，这导致钙通过NMDA通道的主要流入。 多巴胺通过与D-1和D-2（G蛋白偶联）受体的相互作用调节cAMP的表达。 这些不同的第二信使激活多种激酶途径，包括PKA，PKC，CaMK和ERK / MAP / RSK激酶，它们相互作用，控制钙的流动，并收敛于关键转录元件如CREB。 CREB的磷酸化导致CREB与许多基因中的许多反应元件结合，从而导致基因表达的诱导和许多突触蛋白的合成，其中一些在下面讨论。 CREB是参与联想学习的重合检测器的一个有趣的候选者，因为它受钙和PKA的调节，分别转导谷氨酸和多巴胺信号。 （Silva等，1998）。 细胞内蛋白DARPP-32及其主要靶标之一，蛋白磷酸酶-1（PP-1），也是许多细胞内效应细胞磷酸化状态的重要调节因子。 （Greengard等，1998）。 突触可塑性的早期事件是诱导一系列立即早期基因和转录因子，这些基因和转录因子以广泛的方式分布，但特别富含皮质纹状体结构，例如c-FOS， C-六月, NGFI-B, homer1A, ania 3, 弧及 zif268 （NGFI-A， krox-24）。 已显示许多这些基因的诱导是NMDA和/或DA D-1依赖性的。 例如，NMDA磷酸化和早期反应基因的诱导被NMDA和/或D-1拮抗剂阻断 达斯等人。 1997, Konradi等人。 1996, 听力等。 1997, 施泰纳和Kitai 2000, Steward和Worley 2001b 和 王等人。 1994。 因此，已经阐明了多巴胺能和谷氨酸调节的生化途径的许多细节（如总结于 图3虽然这些机制如何转化为稳定的突触变化和行为的改变仍然未知。

令人兴奋的最新发现为弥合这些具有挑战性的差距提供了新的研究方向。 其中一些侧重于谷氨酸和D-1受体之间的新型相互作用。 例如，除了神经元内的会聚信号之外，D-1和NMDA受体之间似乎存在直接的物理相互作用。 最近在海马组织中的研究显​​示出不同的蛋白质 - 蛋白质相互作用，其调节NMDA受体的功能，D-1受体的羧基尾部中的特定区域与NMDA受体的NR1-1a和NR2A亚基相互作用。 李等人。 2002 和 Pei等人。 2004。 这种相互作用允许增加D-1受体的质膜插入，为DA释放增加可塑性提供潜在的基础。 根据这一想法，据报道，在培养的纹状体神经元中，NMDA受体的激活导致D-1（但不是D-2）受体从细胞内部重新分布到树突棘的质膜，还导致腺苷酸环化酶活性的功能性增加 （Scott等，2002）。 值得注意的是，至少对于AMPA受体，反之亦然; 在培养的伏核神经元中刺激D1受体增强表面AMPA（gluR1）受体表达 （Chao等，2002），一个依赖于PKA的过程 （Mangiavacchi和Wolf，2004）.

通过在树突突触位点处的蛋白质合成和突触后密度蛋白质的组织的工作，可以提供对NMDA-D-1相互作用诱导的翻译变化的进一步了解。 已经对树枝状靶向的mRNA进行了许多令人兴奋的工作，例如 弧 （活性调节的细胞骨架蛋白）和CaMKII （Steward和Schuman，2001）. 弧 是一种早期反应基因，其mRNA选择性地靶向最近激活的突触位点，在那里它被翻译并整合到突触后密度复合体中 （Steward和Worley，2001a）。 通过局部输注NMDA受体拮抗剂阻断了这种选择性激活和靶向 （Steward和Worley，2001b）。 因此，Arc似乎是许多蛋白质中的一种（例如，PSD-95，Shank，Homer，仅举几例），它们与NMDA受体物理连接，并通过控制树突棘促进新修饰的突触的功能和支架。编队 （Sheng和Lee，2000）.

适应行为，学习和奖励：从树突到决策

下一个问题集中在谷氨酸 - 多巴胺相互作用的细胞和分子现象如何导致反映学习的行为行为的适应性。 尽管有关于不同类型学习和记忆的细胞基础的大量文献，但为了本次讨论的目的，我将重点关注目标导向的器乐学习。 器乐学习，其中有机体学习新的运动反应以获得积极的结果（饥饿时采食食物，避免危险或疼痛），是行为适应的最基本形式之一 Dickinson和Balleine 1994 和 Rescorla 1991。 的确，甚至 海兔 可以接受培训，以参与学习的器乐反应; 值得注意的是，多巴胺参与了这种反应的形成 （Brembs等，2002）。 响应学习是通过动作与结果或目标（“奖励”）之间的偶然性的知识（或认知表示）的发展来调节的。 许多实证研究支持这样一种观点，即动物确实发展了突发事件的知识，并且对突发事件，激励状态，强化物的当前和过去价值的变化敏感等等。 Colwill和Rescorla 1990 和 Dickinson和Balleine 1994。 与奖励相关的巴甫洛夫线索，刺激或背景也对器乐学习产生强烈影响 Cardinal等。 2002 和 Rescorla 1991。 Rescorla提出，在乐器学习期间出现的三个主要元素，响应或动作，结果或奖励，以及与奖励相关联的刺激或上下文，都彼此共享二元关联。 二元关联可能会被阐述为更复杂的层次表示，其中刺激与响应 - 结果关系相关联（参见 图6).

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图6。 器乐学习涉及刺激，运动反应和奖励之间的多种关系（A）在仪器训练期间，刺激（S）和反应（R）之间，反应和结果（O）之间，以及刺激和结果之间学习二元关联。 （B）假设二元关联可以被详细描述为更复杂的分层表示，其中刺激与响应 - 结果关系相关联。 （基于中讨论的想法 Rescorla，1991.)

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这种学习需要一个系统来选择性地放大最初由随机过程产生的行为; 动作的自适应值必须通过与这些行为相关的电路中的突触变化来实例化（神经“价值系统”） [Friston等，1994]）。 神经网络理论和计算建模已经解决了强化学习的这个问题。 人工强化学习（RL）系统调整其行为的目的是最大化强化事件随时间的发生 巴托1995 和 Sutton和Barto 1981。 RL模型采用依赖于响应的反馈来评估结果，并使学习者能够调整绩效以使行为的“善良”最大化。 Barto指出，这样的系统将需要评估延迟的后果以及即时的后果，以及“应对复杂的纠缠行为及其随着时间推移而产生的后果”。 这称为“临时信用分配问题”。 在神经网络内所谓的“行为者批评”体系结构中，“评论者”（可以访问上下文和动机状态）为“行为者”提供行为输出反馈，并为行为者的行为分配权重 紧接着的行动。 与此概念密切相关的是采用强化学习的时间差分算法的数学模型 （Sutton和Barto，1998）。 在该模型中，提出了在动物学习期间考虑多巴胺能神经元的行为 Schultz 2002 和 舒尔茨等人。 1997，学习取决于初级强化物的不可预测程度。 网络实时编码“预测误差”，这是基于增强物的实际发生与其预测之间的差异; 当完全预测事件并且误差项为零时，不再进行学习。 该模型适用于巴甫洛夫和器乐或行为学习 （Schultz和Dickinson，2000）。 在后一种情况下，根据不可预测的事件（例如，随机杠杆按压和意外的食物颗粒）评估行为动作，并计算预测误差，然后修改后续预测和性能。 适合强化学习的网络还需要能够以持久的方式修改突触，利用Hebbian学习机制，其中突触前和突触后活动结合起来影响细胞功能的长期变化。 几种计算模型已将谷氨酸能突触前输入纳入纹状体中型多刺神经元，钙的突触后升高，以及多巴胺信号的精确定时，作为嵌入皮质纹状体网络内的可修饰突触的基础。 Kotter 1994, Pennartz 1997 和 Wickens和Kötter1995.

Corticostriatal网络设计精美，无论是解剖学还是分子结构，都能满足上述自适应运动学习的要求。 实际上，有许多实验证据表明涉及前额皮质，纹状体，杏仁核以及背侧和腹侧纹状体的系统参与器乐学习。 我们已经证明，许多这些地区的谷氨酸和多巴胺介导的信号传导对于新运动学习所必需的适应性是至关重要的。 在我们使用的模型中，饥饿的动物必须学习简单的杠杆按压任务才能获得蔗糖颗粒 Andrzejewski等。 2004 和 Pratt和Kelley 2004。 我们对早期学习时期特别感兴趣，当动物在操作室进行激烈探索时（在我们目前使用的这个任务版本中，它已经在这个室中经历了一定程度的经验，随机，意想不到的蔗糖颗粒被提出）。 在此期间，由于其剥夺状态和偶尔奖励的激活效应，大鼠在动机和动力上被激活（嗅，痉挛，走动，鼻涕，实际上，“觅食”）。 随机杠杆按压导致奖励呈现; 在几个随机配对之后，大鼠开始重复杠杆按压。 虽然对于个体大鼠而言，应急代表发展相当快（虽然这可能需要几天的训练），但行为的速度和功效获得相对缓慢; 在很多天里，这种动物改善了它的性能并以非常高的速度按压（见 图7).

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图7。 NMDA受体阻滞对获得仪器反应的影响工具学习的获得（对饥饿的老鼠进行食物的杠杆压制）遵循一种有序的模式，该函数很好地描述了幂函数。 NMDA拮抗剂AP-5注入伏伏核核心后，学习功能向右移动。 该图显示了两只大鼠在累积分钟内的累积响应（盐水处理，蓝色圆圈； AP-5处理，红色圆圈）。 功效函数适合于两只大鼠的数据（使用通用形式y = axb）。 最佳拟合函数用实线绘制，并显示在每条曲线旁边，并考虑相应的方差。 其他函数，如指数增长，双曲线和二次函数，也适用于数据，但占方差较小。 （来自M. Andrzejewski，个人通讯。）

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我们发现，在这个早期学习期间，将选择性NMDA拮抗剂AP-5输注到某些皮质边缘部位（包括伏隔核，基底侧杏仁核和内侧前额叶皮层）会破坏或消除大鼠学习反应结果意外事件的能力。 凯利2004b 和 凯利等人。 2003。 值得注意的是，同样的老鼠，一旦他们学会了这项任务（他们都是在没有经过药物治疗的情况下进行训练时），这种注射对行为没有影响（在大多数地方）。 空间行为和厌恶学习还涉及伏隔核内的谷氨酸受体激活 De Leonibus等人。 2003, Roullet等。 2001 和 Smith-Roe等人。 1999。 器官行为的获得也依赖于DA D-1受体激活，并且进一步的数据表明，在伏隔核，前额叶皮层和可能的其他区域中同时检测D-1和NMDA受体激活对于学习是必要的。 Baldwin等。 2002b 和 Smith-Roe和Kelley 2000。 干扰AMPA和毒蕈碱受体功能的药物也会扰乱学习，这表明多种复杂信号相互作用以控制可塑性（PJ Hernandez等，提交; Pratt和Kelley，2004a）。 关于细胞内信号传导，最近的数据还表明PKA和伏隔核中的从头蛋白质合成的作用 Baldwin等。 2002a 和 Hernandez等人。 2002。 值得注意的是，运动皮层中蛋白质合成的阻断对应急学习没有影响，但确实会影响器械运动技能的提高。 （Luft等，2004）。 虽然多巴胺和谷氨酸系统的协同作用可能在这些不同的前脑区域中发挥不同的作用（例如，杏仁核可能处理与海马体或伏隔核心不同类型的信息），但在最近的研究中已经提出了有趣的见解。 例如，与奖励相关的巴甫洛夫情境线索在激活和调节持续行为方面具有强大的影响力 Corbit等。 2001, Dayan和Balleine 2002 和 Dickinson和Balleine 1994。 伏核核心中的NMDA受体阻断阻止获得巴甫洛夫进近行为 （Di Ciano等，2001），表明该区域的NMDA受体激活对突出线索有必要获得对接近反应的控制。 有趣的是，在该研究中，DA拮抗剂也强烈破坏了方法学习，AMPA拮抗剂影响了学习反应的表现。 伏隔内的病变和多巴胺消耗也消除了学习的接近行为 帕金森等人。 1999 和 帕金森等人。 2002。 这项工作表明，早期刺激 - 刺激（巴甫洛夫）协会影响工具反应的产生，可能导致未来的积极结果，这种影响需要杏仁核 - 伏隔核途径中的DA和谷氨酸活性。 （Cardinal等，2002）.

我们对操作室中行为的微观结构的分析也提供了对谷氨酸或多巴胺拮抗剂诱导的学习中断的行为机制的见解（PJ Hernandez等人，提交; PJ Hernandez等人，2003，Soc.Neurosci。 ，摘要，卷 29）。 除了在仪器学习过程中测量杠杆按压之外，我们还在食物托盘中记录鼻涕 - 实际获得食物所需的无条件反应，但在高觉醒或“偶尔奖励”条件下也大大增加。 我们在任务的前几个阶段分析了这些响应，并使用了一个计算机程序，该计划程序标记事件的顺序和时间关系（鼻子戳，杠杆按压，奖励交付）。 从（在最近的实验中，例如， Pratt和Kelley，2004我们设计的任务是让所有动物在第一个2日期间获得“免费”，随机递送的颗粒，并且由于大多数动物还没有学会杠杆按压，这些会话提供了一个机会来衡量奖励传递周围的行为的时间组织，在早期器乐学习之前或期间。 正如可以观察到的那样 图8受AP-5影响的动物表现出急剧下降的鼻尖水平，即使药物和对照组之间的强化剂密度相等。 此外，如果测量增强剂递送和鼻子戳之间的潜伏期，以及在刚刚递送增强剂的情况下发生鼻子戳的可能性，我们发现具有伏隔核NMDA受体阻滞的动物的行为的显着差异。 这些大鼠具有几乎三倍的潜伏期以取回颗粒并且降低了在强化剂递送后发生鼻捅的可能性。 然而，我们的其他研究表明，在非学习环境中，一般运动活动，食物摄入或饮食行为的任何方面都没有影响 凯利等人。 1997 和 Smith-Roe等人。 1999药物治疗的大鼠一旦发现就会消耗颗粒。 因此，一般的动机或运动障碍不能解释这种情况。 DA D-1拮抗剂也减少了鼻涕，但程度要小得多，并且对潜伏期或概率没有影响（数据未显示）。 该谱表明，作用于伏隔核中NMDA受体的谷氨酸信号对于提高觅食反应的产量和速度可能是至关重要的。 在某些动机和背景条件下。 当这些响应的输出在限制的时间窗口内较高时，发生随机杠杆压入而产生奖励的可能性会更高。 在AP-5的影响下，尽管出现了引起唤醒的食物团块，但大鼠似乎很少尝试压杆或or鼻子。 尽管尚不清楚确切的机制，但AP-5可以某种方式阻止奖励交付与动物行为之间发生关联过程。 可能是纹状体多刺神经元必须转变为NMDA介导的上调状态，才能产生关键水平的觅食反应，并因此产生奖励-反应配对。 毫无疑问，DA（它会随着每次意外的奖励而逐步释放）也参与了这个早期的收购期。 除了我们的数据外，Wickens及其同事还发现，对脑电刺激的杠杆按压反应的获得与DA刺激引起的皮质肋突触增强有密切关系，他们认为，这种机制是整合奖励与奖励的关键。上下文相关的响应概率和行为行为的偏见 雷诺兹等人。 2001 和 威肯斯等人。 2003.

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图8。 器乐学习过程取决于Nucleus Accumbens核心内的NMDA受体激活显示的是典型实验中第一次4天的器械训练。 用选择性NMDA拮抗剂AP-5（双侧5 nmol）进行伏隔内治疗可防止器械学习（A）并大大减少这些早期会话中探索性鼻涕的数量（B）。 在会话1和2期间，所有大鼠都可获得“免费”随机递送的食物颗粒。 （C）表示强化物和鼻子戳的递送之间的等待时间（秒），并且（D）表示在最后记录的事件是递送强化物的情况下发生鼻子戳的概率。 经过药物处理的动物表现出寻求食物的反应，尽管它们一旦食用它们就会一直食用（PJ Hernandez等，2003，Soc.Neurosci。，摘要，卷 29）。 （上图）来自原位杂交实验的脑切片，其中处理来自动物的脑以在早期学习期间（50-100杠杆按压的平均值）或食物剥夺的家庭笼对照动物中的早期响应基因表达。 注意广泛皮质醇区的高表达 弧, homer1A及 zif268，正如文中所讨论的（PJ Hernandez等，2004，Soc.Neurosci。，摘要，卷 30).

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我们和其他人最近开始探索早期反应基因或突触后密度蛋白可能参与奖励学习的早期阶段。 例如，Kelly和Deadwyler已经证明了这一点 弧 在获得类似于我们的工具性任务期间，在皮质弹性网络中强烈上调 凯莉和Deadwyler 2002 和 凯莉和Deadwyler 2003，我们也发现了 弧, homer1A及 zif26 (NGFI-A在器械学习的早期阶段，在皮质和纹状体部位上调（PJ Hernandez等，2004，Soc.Neurosci。，摘要，卷） 30）（数据的例子显示在 图8）。 Everitt及其同事的工作提供了与密切相关的学习类型的支持性证据，他们证明了诱导 zif268 在动机相关的背景下皮质 - 纹状体 - 纹状体网络 霍尔等人。 2001, 托马斯等人。 2002 和 托马斯等人。 2003。 根据计算概念，惊喜，新奇或不可预测的事件为新学习奠定了基础， 弧 和 homer1A 发现在探索新环境后海马和皮质网络中发现强烈上调 （Vazdarjanova等，2002）这也许可以解释为什么我们发现这些基因甚至在尚未学会杠杆按压但正在经历随机食物颗粒呈现的动物中被上调，并且正在进行强烈的探索性反应。 由于活性诱导的大多数这些基因的表达已经显示出依赖于NMDA活化 佐藤等人。 2001, Steward和Worley 2001b 和 王等人。 1994这些研究结果表明，与其他类型的学习一样，器乐记忆的形成需要在多个大脑区域中立即进行早期基因表达的活动依赖性，这可能反过来促成突触和网络修饰。

多巴胺和谷氨酸引发的可塑性：药物和成瘾

上述说明表明，皮质醇 - 纹状体网络中的谷氨酸 - 多巴胺相互作用以及这些相互作用的细胞内和分子后果在食欲乐器学习中起着至关重要的作用。 在过去十年中，已有大量证据表明支持这一假设。 关于成瘾的这一假设的延伸是具有成瘾潜力的药物通过这些在正常强化学习中非常重要的相同途径和机制发挥其作用，并且该性质对于它们建立成瘾行为的能力是至关重要的。 这两个研究领域，学习和记忆的神经生物学以及成瘾的神经生物学，都得益于每个领域的进步，为另一个领域提供信息。 近年来，对这一焦点的成瘾进行了一些很好的评论（例如， 伯克和海曼2000, 红衣主教和埃弗里特2004, Di Chiara 1998, Hyman和Malenka 2001 和 白色1996）。 为了本次审查的目的，我希望集中讨论相对较新的发现的例子，并将这些发现与本文前面提出的一些想法联系起来。

细胞和分子方法

有令人信服的证据表明滥用药物对谷氨酸和多巴胺信号传导有深远的影响。 这一焦点主要集中在伏隔核，前额叶皮层和腹侧被盖区，主要区域与成瘾相关的神经变化有关，尽管其他地区也在研究中，如杏仁核和海马体。 Everitt等人。 1999 和 Vorel等。 2001。 大量研究表明，长期或反复接触滥用药物会明显改变与多巴胺能和谷氨酸能突触相关的突触蛋白。 这里仅举几个例子。 众所周知，滥用药物会对G蛋白介导的信号传导产生显着影响，并以此方式改变神经元对许多细胞外刺激的反应。 （海曼，1996）。 Bowers等人最近的一项研究。 表明G蛋白信号激活剂AGS3在慢性可卡因治疗停止后在前额皮质和伏隔核中持续上调 （Bowers等，2004）。 值得注意的是，在停止使用可卡因治疗后，这些变化持续到前额叶皮层2个月。 他们还发现，注入PFC的AGS3反义阻断了可卡因引发诱导的可卡因寻求行为的恢复。 另外一系列G蛋白调节剂RGS的改变也已显示可卡因 毕晓普等人。 2002 和 拉赫曼等人。 2003。 这些研究表明，滥用药物在细胞内信号传导的早期阶段或下游生化级联的“守门人”中改变分子。 慢性药物治疗的其他长期影响包括deltaFosB及其下游靶标CdK5的变化 Bibb等人。 2001 和 Nestler等。 1999。 进一步显示Homer1蛋白，前面提到的可塑性突触后密度复合物的重要性，也被可卡因修饰 （Ghasemzadeh等，2003）。 一个有趣的想法是，荷马蛋白被提议“调节”钙信号传导强度到G蛋白偶联受体和调节钙的频率。2+ 通过RGS蛋白振荡 （Shin et al。，2003）。 进一步优雅的研究表明，长期接受可卡因治疗的小鼠PSD-95（一种重要的突触支架蛋白）持续减少 - 甚至在停止治疗后的2月后也是如此。 （Yao等，2004）。 在这些小鼠中，前额叶 - 伏隔核谷氨酸能突触的突触可塑性（LTP）增强，表明PSD-95的持续下调可能有助于在成瘾中观察到持久的适应性。 特别是即使单次接触药物也会产生持久的影响; 单次暴露于可卡因，安非他明，尼古丁，吗啡或乙醇（以及单次暴露于压力）诱导多巴胺细胞中AMPA电流的长期增强 萨尔等人。 2003 和 Ungless等人。 2001虽然在接触乙醇后，在VTA的GABA能神经突触中观察到长期抑郁 （Melis等，2002）。 单次暴露于THC可改变伏隔核和海马突触可塑性 （Mato等，2004）。 总之，这组研究（代表一小部分选择）表明，对于动机和学习很重要的区域中突触后密度内的许多信号蛋白从长远来看，从根本上改变了慢性（甚至是急性）暴露毒品。 如前所述，许多这些蛋白质已被确立为在记忆的突触和系统模型中都很重要。

对学习和动机很重要的大脑区域的适应表明，成瘾的一个基本特征是在特定情况或环境（情绪和环境）中对物质的重复自我管理作出反应或新学习。 事实上，关于成瘾的主要理论观点认为学习和记忆系统是“病态颠覆的”，并且这种改变导致难以控制的强迫性习惯 （Everitt等，2001） 或者这种系统异常敏感，导致对各种药物相关线索或情绪状态的显着或动机重要性过分归因 （Robinson和Berridge，2001）。 尽管成瘾的原因或解释无疑将证明是非常复杂和多因素的，但最近利用寻求药物或药物调节范例的一系列数据强烈支持这些一般概念。 在这方面取得的一项重要进展是使用恢复药物寻求模式，其中药物相关线索，压力或药物本身被用于“重新开始”动物的反应，因为动物因为去除了反应而熄灭了增强剂 （Shaham等，2003）。 建议这种范例用于模拟禁药期后的复发。 在药物寻求行为期间谷氨酸（和多巴胺）在伏隔核内的释放增加，并且注入该区域的谷氨酸拮抗剂阻断可卡因引发诱导的药物寻求的恢复 （Cornish和Kalivas，2000）。 在药物寻求期间伏隔细胞外谷氨酸的至少一个增加来源可能是前额皮质 （McFarland等，2003）。 此外，重复的可卡因导致伏隔核心中谷氨酸水平升高与行为致敏有关 （Pierce等，1996）。 Wolf及其同事发现，与可卡因配对的离散刺激（但不是不成对的刺激）会引起伏核中谷氨酸含量增加 （Hotsenpiller等，2001）。 还提出了多巴胺，特别是D-1受体的作用。 例如，药物相关线索的呈现可以促使已经熄灭的动物恢复应对（寻求药物）; 这种恢复依赖于D-1受体的激活 Alleweireldt等。 2002, Ciccocioppo等。 2001 和 Khroyan等人。 2003。 向伏隔核壳或基底外侧杏仁核输注拮抗剂也会减少或消除可卡因寻求 安德森等人。 2003 和 等。 2001最近的一项研究优雅地表明，在药物相关刺激的控制下，可卡因寻求同时激活基底外侧杏仁核内的DA受体和伏隔核心的AMPA受体。 （Di Ciano和Everitt，2004）。 最近一些使用新型快速扫描循环伏安法技术的激动人心的数据可以在100 ms间隔采样DA，这显示了可卡因寻求过程中多巴胺释放增加的直接证据。 可卡因相关线索还导致动物的细胞外DA快速上升，其中线索与可卡因传递配对，但在线索未配对的动物中没有 （Phillips等，2003）。 该组还显示出与自然奖励（蔗糖）寻求相关的亚秒多巴胺释放的非常相似的特征; 蔗糖相关的线索也引起了快速释放 （Roitman等，2004）。 这些研究表明，潜在的自然和药物奖励之间的塑性变化之间存在更多共性。 最后，使用敏化模型的研究表明，事先长期暴露于刺激剂下会增加大鼠自我注射药物的工作意愿。 （Vezina等，2002），表明长期的分子和细胞改变确实改变了药物的动机和（在某些情况下）自然奖励的动机 （Fiorino和Phillips，1999）.

虽然上述讨论主要集中在兴奋剂的实例上，但重要的是要记住，其他滥用药物，如酒精，尼古丁和阿片类药物，也会对DA和谷氨酸能系统产生明显的细胞效应。 有证据表明谷氨酸和多巴胺系统都参与尼古丁的急性和长期作用 Dani等。 2001, 肯尼等人。 2003, Mansvelder和McGehee 2000 和 Pontieri等。 1996 和酒精 Brancucci等。 2004, Koob等人。 1998, Lovinger等。 2003 和 马尔代夫等人。 2002.

情境调节，药物记忆和奖励

在过去的十年中，人们越来越关注药物调节模型以及控制药物调节的巴甫洛夫调理过程的神经基础的分析。 这一领域从早期临床观察发展而来，即恢复成瘾者似乎对药物相关的情境线索反应异常 O'Brien等。 1992年 和 Wikler 1973。 先前与药物状态相关的环境因素可能是复发的有力决定因素 （Stewart等，1984）。 事实上，恢复阿片类药物和可卡因成瘾者的研究表明，与药物相关的线索可以引发生理伴随物改变的情绪状态。 例如，已经发现与药物相关的线索（海洛因用具的视频，“烹饪”仪式，购买和销售）可以诱发自主反应，例如心率和血压增加以及主观的渴望感受 Childress等。 1986 和 Sideroff和Jarvik 1980。 在尼古丁和酒精依赖中也记录了条件性自主反应 卡普兰等人。 1985, Ludwig等。 1974 和 Droungas等。 1995。 近年来，神经影像学研究揭示了成瘾者接触药物相关线索后的大脑激活模式; 大多数研究表明前额皮质和相关电路如杏仁核的关键作用（评论见，见 Goldstein和Volkow 2002, Jentsch和Taylor 1999 和 伦敦等。 2000）。 例如，功能性核磁共振成像调查报告，可卡因滥用者接触可卡因提示引起对杏仁核和前额皮质区域的渴望和激活 （Bonson等，2002） 并且使用局部脑血流的类似研究显示杏仁核和扣带皮层中的活化 Childress等。 1999 和 Kilts等。 2001。 这些研究表明，在人类中，联想过程和刺激诱导的反映药物渴望或缺乏的特定动机状态的激活是成瘾过程的关键组成部分。

最近使用动物模型的工作也解决了药物和环境的重复联合配对如何改变对动机和学习很重要的脑回路的问题。 Robinson及其同事已经证明环境新颖性和背景对药物致敏的行为和分子指数具有调节作用 Anagnostaras和Robinson 1996, Badiani等人。 1997 和 Badiani等人。 1998。 该小组最近表明苯丙胺诱导 弧 与家笼相比，在相对新颖的环境中在纹状体和前额皮质中表达更大程度 （Klebaur等，2002）。 这个基因，前面讨论的关于突触后密度的可塑性和改变，可能可能参与药物诱导的前额皮质和纹状体脊柱形成的变化，这在持续药物治疗中持续3个月。 （李等人，2003）.

我们自己的工作主要集中在皮质边缘循环中早期反应和可塑性相关基因的背景相关变化。 我们和其他人已经表明，大鼠暴露于药物配对环境诱导c-FOS 在这些大脑区域中表达。 例如，吗啡配对线索（也引起条件性运动激活）在内侧前额叶，腹外侧眶和扣带皮层中最强烈地诱导Fos蛋白表达; 该诱导是背景特异性的，因为给予类似的先前吗啡治疗并且暴露于未配对环境的动物未显示增加的fos表达 施罗德等人。 2000 和 施罗德和凯利2002。 特定于上下文的c-FOS 已经显示了前额区域的诱导可卡因，苯丙胺，尼古丁，啤酒和可口的食物 富兰克林和德鲁汉2000a, Hotsenpiller等。 2002, Neisewander等。 2000, 施罗德等人。 2001 和 Topple等人。 1998。 最近，我们已经开始用大鼠中的尼古丁给药更详细地研究这种现象，检查基因的反应，例如 弧 （CA Schiltz等人，提交; CA Schiltz等人，2003，Soc.Neurosci。，摘要，卷 29）。 所有大鼠在不同环境中给予尼古丁和盐水。 然而在测试当天，一半的动物进入了尼古丁配对环境，一半进入了盐水配对环境。 尼古丁相关的线索诱导强烈增强 弧 表达不仅在前额叶皮层，而且在广泛的感觉运动皮质区域（见 图9）。 根据PFC对药物相关线索对行为的影响至关重要的观点，内侧PFC的局部失活完全阻止可卡因线索诱导的条件行为激活 （富兰克林和德鲁汉，2000b）.

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图9。 树突状靶向mRNA 弧 与尼古丁相关的线索上调弧 被认为靶向激活的突触的mRNA在大鼠暴露于尼古丁相关环境和原位杂交后在许多前脑区域（包括前额叶皮层）中被诱导。 在脑部分下方显示了行为调节方案。 所有动物都接受相同的尼古丁治疗（见文本），但在测试当天，一半被置于盐水（对照）环境中，一半被置于尼古丁环境中。 （来自CA Schiltz等人，提交; CA Schiltz等人，2003，Soc.Neurosci。，摘要，卷 29.)

图选项

这种早期反应基因诱导的概况表明，通过重复药物 - 背景配对改变通常对可塑性和巩固过程重要的皮质网络。 目前尚不清楚基因诱导在动物中代表什么，但人类实验范例中的神经活化通常与渴望或与药物相关的思想有关。 也许这种基因激活代表了一种“错配”，这是一种意外事件，其中存在预测奖励（药物，食物）的线索，但主要奖励并未随之而来。 停止服用药物和长期禁欲后数月甚至数年都会出现复发，这表明大脑中可能出现非常稳定甚至永久性的变化，这可能导致这种脆弱性。 由于前额皮质对许多涉及抑制性控制，决策和情绪调节的认知功能至关重要，许多人推测这个大脑区域的神经分子变化可能是伴随着成瘾状态的控制失控的核心。 Jentsch和Taylor 1999, 伦敦等。 2000 和 Volkow和Fowler 2000。 在复发中，尽管他们以前的决心和对未来不良后果的明显了解，但个人未能做出理性选择。 面对作为“药物提醒”的外部线索，这些人可能会遇到有条件的自主反应和强烈的渴望。 如果前额皮质功能受到全局细胞和分子信号异常的影响，则受试者对这些感受的自主控制程度可能会受到很大损害。 事实上，一个重要的成瘾认知模型假设与吸毒相关的思想和行为变得如此自动化和习惯，以至于他们的生成和表现几乎没有自愿控制 （蒂芙尼和康克林，2000）.

综合与结论

在这篇综述中，自然奖励学习过程和滥用药物共享的基本机制已经在进化和综合神经系统框架内被考虑。 神经化学编码的脑回路已经发展成为指导适应性行为和最大化适应性和存活率的关键基质。 哺乳动物的动机 - 情感系统的发展其分子根源于数百万甚至数十亿年前的生物体行为。 这些系统使动物能够寻求刺激，增加资源的可用性（食物，交配机会，安全，住所），避免危险或防御掠食者。 该电路的一个主要特征，至少在哺乳动物的大脑中，是下丘脑和脑干内的核心激励系统和高阶皮质纹状体和边缘结构之间的互逆和前馈联系。 皮层和皮质下网络之间的这种交叉对话使得能够在系统发育上更新的大脑区域之间进行密切交流，从而提供复杂的认知，学习和可塑性，以及促进生存行为的基本动机系统。 神经化学和细胞内分子编码在这些网络中赋予了非凡的特异性，灵活性和可塑性。 这些回路内的可塑性至少部分地通过谷氨酸和多巴胺介导的信号传导及其细胞内和基因组后果的同时检测来介导。 虽然动机 - 情绪系统通常在行为和学习中起着高度功能和适应性的作用，但在成瘾的情况下，它们可能会以适应不良的方式受到影响。 毫无疑问，未来的研究将更深入地了解大脑奖励电路的化学，遗传和组织性质及其成瘾的改变。

致谢

我要感谢来自国家药物滥用研究所的DA09311和DA04788以及她的艺术作品Carol Dizack的支持。

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    • zif268在大鼠伏核和额叶皮质中的细胞成像进一步分离了神经通路，这些神经通路在检索上下文和线索恐惧记忆后被激活
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    • 托马斯等人。 2003
    • KL Thomas，M. Arroyo，BJ Everitt
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    • 蒂芙尼和康克林2000
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    • Totterdell和Smith 1989
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    • Wang和McGinty 1996
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    • Wang和O'Donnell 2001
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    • West和Grace 2002
    • AR West，AA Grace
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