自然奖励，神经可塑性和非药物成瘾（2011）

神经药理学. 2011年12月; 61 (7) : 1109–1122. 2011年4月1日在线发表。doi : 10.1016/j.neuropharm.2011.03.010

PMCID： PMC3139704  NIHMSID： NIHMS287046
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抽象

大脑中负责处理自然奖励和滥用药物的区域存在高度重叠。“非药物”或“行为”成瘾在临床上已被越来越多地记录在案，其病理包括强迫性行为，例如购物、饮食、运动、性行为和赌博。

与药物成瘾一样，非药物成瘾表现为症状包括渴望，对行为的控制受损，耐受性，戒断和高复发率。 这些行为改变表明可能在与药物成瘾相关的大脑区域发生可塑性。

在这篇综述中，我总结了数据，证明接触非药物奖励可以改变受滥用药物影响的大脑区域的神经可塑性。 研究表明，天然药物和药物奖励诱导的神经可塑性之间存在若干相似之处，并且根据奖励，反复接触自然奖励可能会诱发神经可塑性，从而促进或抵消成瘾行为。

关键词： 新奇寻求，成瘾，动机，强化，行为成瘾，可塑性

1. 引言

如今，大量电视节目记录了人们强迫性地从事一些看似正常的行为，但这些行为却对自身及其家人的生活造成了严重的负面影响。越来越多的人被诊断患有所谓的“非药物”或“行为”成瘾，这些成瘾症的症状包括强迫性活动，例如购物、饮食、运动、性行为、赌博和电子游戏（Holden，2001；Grant等，2006a）。虽然这些电视节目中的案例看似极端且罕见，但这类疾病实际上却十分普遍。据估计，美国病态赌博的患病率为 1-2%（Welte等人，2001 年），强迫性性行为的患病率为 5%（Schaffer 和 Zimmerman，1990 年），暴食症的患病率为 2.8%（Hudson等人，2007 年），强迫性购物的患病率为 5-6%（Black，2007 年）。

尽管DSM-IV承认这些疾病和其他“成瘾”行为，但它们目前尚未归类为行为成瘾。 这可能是因为DSM-IV即使在提到滥用药物时也避免使用术语成瘾，而是选择“滥用”和“依赖”这两个术语。。 在DSM-IV中，行为成瘾归入诸如“与物质有关的疾病”，“饮食失调”和“其他未分类的冲动控制障碍”等类别（Holden，2001; Potenza，2006）。 最近，人们一直认为这些非吸毒成瘾更像药物滥用和依赖（Rogers和Smit，2000; 王 等，2004b; Volkow和Wise，2005; 格兰特 等。，2006a; Petry，2006; Teegarden和Bale，2007; Deadwyler，2010; 格兰特 等, 2010）。 事实上，非吸毒成瘾符合成瘾的经典定义，包括参与行为，尽管有严重的负面后果（Holden，2001; 海曼 等, 2006）。 这种现象得到了精神科医生的赞赏，对DSM-5的拟议修订包括一类成瘾和相关行为（（APA），2010）。 在此类别中，已提出行为成瘾类别，其中包括病态赌博和潜在的网络成瘾（（APA），2010; 奥布莱恩，2010; 陶 等, 2010).

与物质成瘾类似，非药物成瘾也表现出相似的心理和行为模式，包括渴求、行为控制力受损、耐受性、戒断反应和高复发率（Marks，1990；Lejoyeux等，2000；美国国家药物滥用研究所（NIDA）等，2002；Potenza，2006）。药物和非药物奖励之间的相似性也可以在生理层面观察到。人类功能性神经影像学研究表明，赌博（Breiter等人，2001）、购物（Knutson等人，2007）、性高潮（Komisaruk等人，2004）、玩电子游戏（Koepp等人，1998；Hoeft等人，2008）以及看到诱人的食物（Wang等人，2004a）都会激活与滥用药物相同的许多脑区（例如，中脑皮层边缘系统和扩展杏仁核）（Volkow等人，2004）。本文将回顾临床前证据，这些证据表明，天然强化物能够导致行为和神经传递的可塑性，这种可塑性通常类似于接触滥用药物（尤其是精神兴奋剂）后出现的适应性改变。在本综述中，可塑性将被广义地定义为行为或神经功能的任何适应性变化，类似于威廉·詹姆斯（William James）最初对该术语的用法（James，1890）。突触可塑性指的是突触水平的改变，通常使用电生理方法进行测量（例如，AMPA/NMDA 比值的变化）。神经化学可塑性指的是神经递质传递（突触或细胞内）的改变，可通过生化方法测量，例如递质、受体或转运蛋白的基础水平或诱发水平的差异，或这些分子中任何一种磷酸化状态的持久性改变。行为可塑性指的是行为的任何适应性变化（1.1 节将讨论几个例子）。

作为自然奖励编码基础的神经回路被认为被滥用药物“劫持”，并且这些回路中的可塑性被认为是造成成瘾特征的行为可塑性（即增加药物寻求和渴望）的原因（Kelley和Berridge，2002; 阿斯顿 - 琼斯和哈里斯，2004; Kalivas和O'Brien，2008; Wanat 等，2009b）。 这种劫持的证据可见于已知会影响动机，执行功能和奖励处理的大脑区域的几种形式的可塑性（Kalivas和O'Brien，2008; 托马斯 等, 2008; Frascella 等, 2010; Koob和Volkow，2010; Pierce和Vanderschuren，2010; 鲁索 等, 2010）。 动物模型让我们了解滥用药物管理可以带来的深刻变化。 适应范围从改变的神经递质水平到改变的细胞形态和转录活性的变化（Robinson和Kolb，2004; Kalivas 等, 2009; 鲁索 等，2010）。 一些研究小组还报告了滥用药物，改变了涉及吸毒成瘾的大脑关键区域的突触可塑性（供审查，见（绕线机 等, 2002; Kauer和Malenka，2007; Luscher和Bellone，2008; 托马斯 等，2008). 所描述的大多数神经适应症都发生在中脑皮质系统和延长的杏仁核区域。 (Grueter 等, 2006; 施拉姆，Sapyta 等, 2006; Kauer和Malenka，2007; Kalivas 等，2009; Koob和Volkow，2010; 鲁索 等，2010; 马梅利 等, 2011).

基于这些区域在情绪调节、自然奖赏处理和动机行为方面的已知作用，人们普遍认为这种可塑性是成瘾相关行为适应不良改变的根本原因。在人类中，这些改变包括决策能力受损、从自然奖赏中获得的愉悦感降低（快感缺失）以及渴求（Majewska，1996；Bechara，2005；O'Brien，2005）。在动物模型中，可以通过药物给药史后的神经行为学测量来研究这些行为改变，并且认为类似的脑区介导了这些测量结果（Markou和Koob，1991；Shaham等人，2003；Bevins和Besheer，2005；Winstanley，2007）。这些测量结果为可能用于治疗成瘾的药物疗法的临床前测试提供了基础。

最近的证据表明，非吸毒成瘾可能导致神经适应症类似于长期吸毒的报道。 虽然这些可塑性的例子大多来自动物研究，但报告也包括人类研究的例子。

本文将探讨自然奖励能够以类似于药物成瘾的方式诱导神经和行为可塑性这一概念。未来对这一现象的研究或许能够让我们深入了解行为成瘾，并促进“交叉”药物疗法的发展，从而使药物成瘾和非药物成瘾患者都能从中受益（Frascella et al ., 2010）。

1.1。 行为可塑性和成瘾理论

在药物成瘾领域，已有多种理论解释神经和行为可塑性如何导致成瘾。其中一种理论是激励敏感化理论（Robinson 和 Berridge，1993，2001，2008）。根据该理论，在易感个体中，反复接触药物会导致药物及其相关线索的激励动机特性发生敏感化（反向耐受性）。这种改变至少部分是由伏隔核（NAc）在接触药物相关线索后释放的多巴胺（DA）所介导的。在行为学上，这表现为当个体接触到与吸毒相关的线索（例如，冰毒吸管）时，对药物的渴求和渴望增强。在动物模型中，可以通过测量动物在接触与药物给药相关的线索后出现的觅药行为来模拟激励敏感化（Robinson 和 Berridge，2008）。反复使用多种滥用药物也会导致运动敏化，这可能是动机敏化的间接指标，尽管运动敏化和动机敏化是可分离的过程（Robinson 和 Berridge，2008）。值得注意的是，敏化过程还可以在药物奖励和非药物奖励之间转换（Fiorino 和 Phillips，1999；Avena 和 Hoebel，2003b；Robinson 和 Berridge，2008）。在人类中，多巴胺信号在动机敏化过程中的作用最近因一些服用多巴胺能药物的患者出现多巴胺失调综合征而受到关注。该综合征的特征是药物诱导的非药物奖励（例如赌博、购物或性行为）的参与度增加（或强迫性参与）（Evans等，2006；Aiken，2007；Lader，2008）。

另一种用于解释药物相关可塑性如何促成成瘾的理论是对手过程理论 (所罗门，1980; Koob 等, 1989; Koob和Le Moal，2008). 简而言之，这种动机理论指出在重复经历中有两个过程：第一个过程涉及情感或享乐习惯，第二个过程是情感或享乐退缩 (Solomon和Corbit，1974）。 所罗门提供的一个例子涉及阿片类药物的使用，其中耐受性在重复药物暴露后发展为急性特征效应，并且会出现戒断症状，​​这将进一步促进药物使用（负强化）（所罗门，1980）。 该理论的早期版本最初是为了解释因接触药物和非药物奖励而改变的行为（供审查，见（见所罗门，1980））。 对手过程理论的扩展是大脑激励系统的全能模型 (Koob和Le Moal，2001, 2008）。 乙riefly，这个模型包括奖励和反奖励的相反概念，而后者包括未能回到稳态设定点，导致负面影响和减少自然奖励，这增加了缓解这种状态的动机 (Koob和Le Moal，2008）。 调节这种改变的情感状态的神经可塑性的证据来自几个发现，包括d在大鼠停药后，基础NAc DA增加 (魏斯 等, 1992), 纹状体D2受体减少 在人类酗酒者和戒毒海洛因成瘾者的纹状体和伏隔中（沃尔科夫 et al., 2004; 泽吉尔斯达 等, 2008），并在大鼠可卡因戒断过程中增加颅内自我刺激（ICSS）阈值（Markou和Koob，1991）。 除了中脑边缘DA信号传导的改变之外，还招募了中枢应激系统。 一个特别有力的例子是在许多滥用药物撤出后，下丘脑，杏仁核中央核和纹状体末端的核内CRF信号增加 (Koob和Le Moal，2008).

第三种解释神经可塑性如何导致成瘾的理论是，在反复接触药物的过程中，习惯性神经回路会被激活（Everitt et al. , 2001 ; Everitt et al. , 2008 ; Graybiel, 2008 ; Ostlund and Balleine, 2008 ; Pierce and Vanderschuren, 2010）。例如，非人灵长类动物自我给药可卡因后，其葡萄糖代谢以及多巴胺D2受体和多巴胺转运蛋白的水平会发生变化，这些变化最初影响腹侧纹状体，但随着接触量的增加，会扩展到背侧纹状体（Porrino et al ., 2004a ; Porrino et al ., 2004b）。这种扩张“表明，随着吸毒时间的延长，不受可卡因影响的行为模式逐渐减少，最终导致可卡因主导成瘾者生活的方方面面”（Porrino等人，2004a）。这种从腹侧纹状体到背侧纹状体的渐进性可塑性与早期关于从目标导向学习向习惯导向学习转变的研究相吻合（Balleine和Dickinson，1998），并且具有解剖学上的关联，支持了基于奖励的长期学习能够逐步激活纹状体更多背侧区域的能力（Haber等人，2000）。

2。 食物奖励

也许最广泛研究的奖励是食物奖励。 食物是许多啮齿动物研究中的典型奖励，并且在诸如操作（自我管理）任务，跑道测试，迷宫学习，赌博任务和场所调节等程序中被用作强化物（Skinner，1930; Ettenberg和Camp，1986; 坎德尔 等, 2000; Kelley，2004; Tzschentke，2007; 名西伊伯 等, 2009）。 在接受过杠杆训练以接受静脉内自我给药的大鼠中，糖和糖精等高度可口的食物被证明可以减少可卡因和海洛因的自我管理（卡罗尔 等, 1989; Lenoir和Ahmed，2008）， 在大多数测试的大鼠中，已经证明这些天然增强剂在选择性自我给药中胜过可卡因 (勒努瓦 等, 2007; Cantin 等, 2010). 这表明甜食具有比可卡因更高的增强价值，即使在药物摄入量广泛的动物中也是如此 (Cantin et al., 2010). 虽然这种现象在目前的可卡因成瘾模型中可能是一个弱点，但少数老鼠更喜欢可卡因来加糖或糖精。 (Cantin et al., 2010）。 这些动物可能代表“脆弱”群体，这与人类状况更为相关。 在讨论（第6.1节）中更多地探讨了这一概念。

许多实验室的研究表明，在接触美味食物后，与奖赏相关的神经回路会出现可塑性。长期摄入美味食物后出现的神经行为适应与滥用药物后观察到的适应类似，这促使一些科学家提出，食物摄入失调可能与成瘾相似（Hoebel et al ., 1989 ; Le Magnen, 1990 ; Wang et al. , 2004b ; Volkow and Wise, 2005 ; Davis and Carter, 2009 ; Nair et al ., 2009a ; Corsica and Pelchat, 2010）。Bartley Hoebel 的实验室拥有大量数据，证明间歇性摄入糖分后会出现行为可塑性，这促使他和他的同事提出，符合成瘾标准的糖摄入量可能与成瘾有关（Avena et al ., 2008）。这一观点得到了以下事实的支持：反复接触药物后观察到的多种可塑性现象，在间歇性摄入糖分和脂肪后也同样存在。研究人员使用了不同类型的美味食物来研究可塑性，包括高糖、高脂肪以及“西式”或“自助餐式”饮食，以模拟不同的人类饮食模式。

饮食诱导可塑性的另一个迹象是，间歇性摄入糖和精神兴奋剂之间可以诱导运动活动的“交叉敏化”，且这种效应可以以任何顺序进行（Avena 和 Hoebel，2003b，a；Gosnell，2005）。交叉敏化是指先前接触某种环境或药物因素（例如应激源或精神兴奋剂）后，对另一种环境或药物因素产生增强反应（通常是运动反应）的现象（Antelman等，1980；O'Donnell 和 Miczek，1980；Kalivas等，1986；Vezina等，1989）。涉及精神兴奋剂的敏化过程涉及中脑边缘多巴胺神经元，交叉敏化被认为是由两种刺激物之间的共同作用机制引起的（ Antelman等人，1980；Herman等人，1984；Kalivas 和 Stewart，1991；Self 和 Nestler，1995）。

在围产期和断奶后饲喂高糖/高脂饮食的动物中也观察到了对精神兴奋剂的交叉致敏现象（Shalev等，2010）。为了确定高脂饮食是否会改变滥用药物的“奖赏”（强化）效应，Davis等采用条件性位置偏好（CPP）范式，测试了饲喂高脂饮食的动物对苯丙胺的敏感性是否发生改变（Davis等，2008）。在该模型中，首先允许动物探索一个多室装置（预测试），其中每个室都具有不同的视觉、触觉和/或嗅觉线索。在条件反射训练期间，将动物限制在其中一个室中，并给予奖励（例如注射苯丙胺或室中放置食物）。这些训练重复进行，并与将装置中另一个室与对照条件（例如注射生理盐水或不提供食物）配对的条件反射训练交替进行。测试阶段在与预测试相同的条件下进行，当动物对与药物或非药物奖励配对的实验箱表现出显著偏好时，即可证明条件性位置偏好（CPP）的存在。Davis等人发现，高脂饮食喂养的大鼠未能对苯丙胺产生条件性位置偏好，这表明高脂食物的摄入与苯丙胺的条件性强化作用之间存在交叉耐受性（Davis等人，2008）。

除了行为可塑性之外，过量摄入某些类型的食物也与神经化学可塑性有关。 特别地，多巴胺和阿片类信号传导似乎在间歇性获得高糖或高脂肪食物后易于适应. 在NAc中，间歇性喂食可以获得糖和食物，增加D1和D3受体含量 （mRNA或蛋白质）， 同时减少NAc和背侧纹状体中的D2受体 (Colantuoni 等，2001; 贝洛 等, 2002; 斯潘格勒 等, 2004）。 在大鼠中延长获得高脂肪饮食也观察到这种效果 在最重的大鼠中发生D2的最大减少 (约翰逊和肯尼，2010）。 这些 累积和纹状体多巴胺受体的适应性与在重复给予可卡因或吗啡的啮齿动物中看到的相似 (Alburges 等, 1993; Unterwald 等，1994a; 斯潘格勒 等, 2003; 康拉德 等, 2010）。 此外，在人类精神兴奋剂使用者和酗酒者中也观察到纹状体D2受体的减少（沃尔科夫 等, 1990; 沃尔科夫 等, 1993; 沃尔科夫 等, 1996; 泽吉尔斯达 等，2008), 在肥胖成人中，发现D2含量与体重指数呈负相关 (王 等。，2004b）。 内源性阿片类药物信号也受到饮食的深刻影响（Gosnell和Levine，2009). 间歇性糖或甜/脂肪饮食增加μ阿片受体结合 在NAc，扣带皮质，海马和蓝斑（Colantuoni 等，2001）并减少NAc中的脑啡肽mRNA（凯利 等, 2003; 斯潘格勒 等，2004）。 中孕期DA和阿片类药物信号传导的神经化学可塑性也被证实发生在怀孕期间喂食高脂肪食物的雌性小鼠的后代中（Vucetic 等, 2010）。 这些后代在腹侧被盖区（VTA），NAc和前额叶皮质（PFC）中具有升高的多巴胺转运蛋白（DAT），并且在NAc和PFC中具有增加的前脑啡肽和μ阿片受体（Vucetic 等，2010）。 有趣的是，这些改变与受影响的所有蛋白质的启动子元件的表观遗传修饰（低甲基化）有关。

高脂/高糖饮食对促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）系统的影响与滥用药物的影响类似。停止高脂饮食24小时后，杏仁核中的CRF水平升高，而继续食用该饮食的动物杏仁核中的CRF水平则未发生改变（Teegarden和Bale，2007）。在临床前模型中，这种CRF信号传导的改变被认为是负强化过程和乙醇“暴饮”摄入量增加的潜在机制（Koob，2010）。因此，CRF拮抗剂被认为可用于治疗酒精成瘾和药物成瘾（Sarnyai等，2001；Koob等，2009；Lowery和Thiele，2010）。基于这些数据，CRF拮抗剂有望帮助人们在向更健康饮食过渡期间保持对高脂/高糖食物的戒断状态。

转录因子是另一类分子，通过直接影响基因表达来介导滥用药物的持久作用（McClung和Nestler，2008). 为了支持食物能够诱导神经可塑性的观点，饮食也改变了几种转录因子。 从高碳水化合物饮食中退出后，NAc磷酸化CREB减少24小时，从高脂肪饮食中退出后24小时和1周减少，而转录因子ΔFosB在获得高脂肪饮食期间增加 (Teegarden和Bale，2007) 或蔗糖 (华莱士 等, 2008）。 在NAc中，在从苯丙胺和吗啡戒断期间也观察到磷酸化CREB减少（McDaid 等，2006a; McDaid 等，2006b), 退出这些药物以及可卡因，尼古丁，乙醇和苯环利定后，三角洲FosB也会增加 (麦克朗 等, 2004; McDaid 等。，2006a; McDaid 等。，2006b). 类似于他们提出的增加药物寻求行为的作用，这些神经适应也可能影响随后的摄食行为，因为腹侧纹状体中ΔFosB的过度表达增加了获得食物的动机 (Olausson 等, 2006) 和蔗糖 (华莱士 等，2008).

成瘾相关神经回路中的突触可塑性与体内多种滥用药物的给药有关。在腹侧被盖区（VTA），几类成瘾性精神活性药物（而非非成瘾性精神活性药物）可诱导突触可塑性（Saal et al ., 2003 ; Stuber et al. , 2008a ; Wanat et al ., 2009a）。迄今为止，直接测量食物对成瘾相关神经回路突触可塑性影响的数据非常有限。与食物（饲料或蔗糖颗粒）相关的操作性学习可使腹侧被盖区AMPA/NMDA受体的比值在训练后长达7天内升高（Chen et al ., 2008a）。当可卡因被自我给药时，这种效应可持续长达3个月，而被动给药可卡因则未观察到这种效应（Chen et al ., 2008a）。可卡因自我给药后，VTA 中的微型 EPSP 频率在长达三个月内增加；蔗糖（而非饲料）自我给药后，VTA 中的微型 EPSP 频率在长达三周内增加，这表明谷氨酸能信号在突触前和突触后得到加强（Chen等人，2008a）。

这些数据表明，中脑边缘系统中某些突触可塑性指标（例如AMPA/NMDA比值）可能与一般的趋利学习相关。这一观点得到了以下事实的支持：与食物奖励相关的巴甫洛夫式学习在习得阶段（条件反射的第3天）抑制了VTA的长时程增强（STP）（Stuber等人，2008b）。尽管在第3天观察到了可塑性的证据，但两天后就消失了，这表明自我给药明显会导致这些回路中更持久的可塑性（Stuber等人，2008b）。可卡因自我给药相关的可塑性似乎也符合这一规律，因为VTA中重复的非条件性可卡因诱导的可塑性也是短暂的（Borgland等人，2004；Chen等人，2008a）。然而，这些操作性条件反射研究的性质并不能排除以下事实：长时间接触美味食物可能会导致突触可塑性延长。在典型的操作性条件反射研究中，动物获得食物奖励的机会远少于自由摄食或定时摄食的情况。未来需要开展更多研究，以确定长时间接触高适口性食物对突触可塑性的影响。

3。 性奖励

性是一种奖励，就像食物一样，对物种的生存至关重要。 像食物和几种滥用药物，性行为提升中脑边缘DA（迈泽尔 等, 1993; Mermelstein和Becker，1995）。 它也是一种通过操作者增强价值来衡量的行为（海滩和约旦，1956; Caggiula和Hoebel，1966; 艾维特 等, 1987; 克劳福德 等, 1993）和放置调节方法（Paredes和Vazquez，1999; Martinez和Paredes，2001; Tzschentke，2007). 处理强迫性行为的人类受试者（在DSM-IV中被归类为“未经指定的性骚扰”）具有与药物成瘾相关的许多症状，包括升级，戒断，难以停止或减少活动，以及持续的性行为，尽管不利后果 (Orford，1978; Gold和Heffner，1998; 加西亚和蒂博，2010）。 考虑到这些行为的适应性，可以想象在中脑皮质边缘电路中发生显着的神经适应。 正如反复糖暴露所见，雄性大鼠的反复性接触在运动试验中与安非他明交叉致敏 (投手 等，2010a). 反复的性接触也会增加蔗糖的摄入量并偏爱低剂量安非他明，这表明性经验和药物奖励之间的交叉敏感 (华莱士 等，2008; 投手 等，2010b). 也类似于滥用药物的致敏作用 (西格尔和曼德尔，1974; Robinson和Becker，1982; Robinson和Berridge，2008), 反复的性接触使NAc DA对后来的性接触反应变得敏感 (Kohlert和Meisel，1999). 交叉致敏也是双向的，因为苯丙胺管理的历史促进了性行为并增强了NAc DA的相关增加。 (Fiorino和Phillips，1999).

正如食物奖励所描述的那样，性经历也能激活与可塑性相关的信号通路。重复性行为后，伏隔核（NAc）、前额叶皮层（PFC）、背侧纹状体和腹侧被盖区（VTA）中的转录因子δFosB表达增加（Wallace et al ., 2008 ; Pitchers et al ., 2010b）。伏隔核内δFosB的自然增加或病毒介导的δFosB过表达均能调节性行为，而阻断伏隔核内的δFosB则会减弱这种行为（Hedges et al ., 2009 ; Pitchers et al ., 2010b）。此外，病毒介导的δFosB过表达还能增强与性经历相关的特定环境的条件性位置偏好（Hedges et al ., 2009）。

MAP激酶信号通路是另一个与可塑性相关的通路，在重复性行为过程中会被激活（Bradley等，2005）。在有性经验的女性中，性行为会导致伏隔核（NAc）中pERK2水平升高（Meisel和Mullins，2006）。一些滥用药物可以诱导NAc中pERK水平升高，而非成瘾性精神活性药物则不会，这表明NAc中ERK的激活可能与成瘾相关的可塑性有关（Valjent等，2004）。此外，最近一项研究发现，在先前被甲基苯丙胺激活的NAc、基底外侧杏仁核和前扣带回皮层的相同神经元中，性活动会诱导pERK的表达（Frohmader等，2010）。这种独特的选择性表明，NAc 和其他中脑皮层边缘区域的这种信号级联的激活可能会特异性地导致可塑性，从而促进未来的趋利行为（Girault等人，2007）。

性经历也会改变中脑皮层边缘系统的神经结构。Pitchers及其同事近期报道，在性经历“戒断”期间，大鼠伏隔核（NAc）内的树突和树突棘数量增加（Pitchers等，2010a）。这一发现进一步拓展了其他研究数据，这些数据表明，性经历可以以类似于反复药物暴露的方式改变树突形态（Fiorino和Kolb，2003；Robinson和Kolb，2004；Meisel和Mullins，2006）。

4。 运动奖励

进入运动轮进行运动可作为实验室啮齿动物的强化剂（Belke和Heyman，1994; Belke和Dunlop，1998; LETT 等, 2000). 像滥用药物和其他自然奖励一样，啮齿动物的运动与NAc和纹状体中DA信号传导的增加有关 (Freed和Yamamoto，1985; 服部 等, 1994). 运动还可以提高人类和啮齿动物内源性阿片类药物的脑和血浆水平 (克里斯蒂和切斯，1982; Janal 等, 1984; Schwarz和Kindermann，1992; 朝比奈 等, 2003). 这些阿片类药物的一个目标是μ阿片受体，阿片类药物滥用的基质，如海洛因和吗啡。 这种重叠似乎也扩展到对滥用药物的行为反应。 与迄今为止讨论的自然奖励不同，大多数研究发现，接触运动减弱了滥用药物的影响。 例如，吗啡，乙醇和可卡因的自我管理都会在运动后减少（科斯格罗夫 等, 2002; SMITH 等, 2008; Ehringer 等, 2009; 侯赛尼 等, 2009）。 运动经验减少了CPP对MDMA和可卡因的影响，并减少了NAc DA的MDMA增加（陈 等，2008b; 萨诺斯 等, 2010）。 在自我管理培训之前进行锻炼也能够减少药物寻求和恢复，尽管在这项研究中，可卡因的自我管理没有受到影响（Zlebnik 等, 2010）。 在一项类似的研究中，在戒毒期间锻炼的老鼠减少了可卡因寻求和提示恢复（林奇 等, 2010）。 一世具有跑轮经验历史的动物，轮子进入的退出导致类似药物戒断症状，​​包括焦虑和攻击性增加，以及对纳洛酮沉淀物的易感性L（霍夫曼 等, 1987; Kanarek 等, 2009).

除了改变对滥用药物的行为反应之外，神经化学可塑性反映在纹状体中的强啡肽和跑步后的NAc中，这种现象在人类可卡因成瘾者和动物服用可卡因或乙醇后也出现。 (林霍尔姆 等, 2000; Werme 等, 2000; Wee和Koob，2010). 也让人想起药物相关的神经可塑性，转录因子delta FosB是在具有轮子运行经验的动物的NAc中诱导的 (Werme 等, 2002）。 这些变化可能是在取消先前进入的动物的轮子进入后观察到的“退出”状态的基础（霍夫曼 等，1987; Kanarek 等，2009). 相反，戒毒期间的运动也与PFC中复发诱导的ERK激活减少有关 (林奇 等，2010). 考虑到ERK在成瘾的许多方面的作用，这是一个特别相关的发现N（Valjent 等，2004; Lu 等, 2006; Girault 等，2007并且发现PFC内的ERK活化与药物渴望的孵化有关（高野 等, 2009). 据报道，运动后多巴胺D2受体的纹状体水平也会增加 (麦克雷 等, 1987; Foley和Fleshner，2008），与啮齿动物，灵长类动物和人类精神兴奋剂自我管理后观察到的效果相反（沃尔科夫 等，1990; 纳德 等, 2002; 康拉德 等，2010）。 这些适应性可能有助于在药物滥用/成瘾方面的运动的“保护性”效果。 对这一想法的支持来自本节前面提到的研究，证明减少药物自我管理，寻求和恢复允许运动的动物。 还有人支持运动可以“超越”药物自我管理，因为当两种增强剂同时可用时，轮子运行会减少安非他明的摄入量（Kanarek 等, 1995).

运动对海马体也有影响，它会影响可塑性（表现为 LTP 升高和空间学习能力提高），并增加神经发生和几种可塑性相关基因的表达（Kanarek等人，1995；van Praag等人，1999；Gomez-Pinilla等人，2002；Molteni等人，2002）。临床前研究表明，海马神经发生减少与抑郁样行为有关（Duman等，1999；Sahay 和 Hen，2007），并且与增加海马神经发生的能力相一致，运动已被证明对抑郁症大鼠具有抗抑郁作用（Bjornebekk等，2006），并能改善人类患者的抑郁症状（Ernst等，2006）。鉴于近期有研究报道，抑制海马神经发生与大鼠可卡因摄入量和觅药行为增加之间存在关联（Noonan等，2010），以及既往证据表明，应激（一种可降低海马神经发生的治疗方法）会增加药物摄入量（Covington和Miczek，2005），因此，除了考虑运动对中脑边缘系统功能的影响外，还必须考虑运动对海马功能的影响。由于运动能够同时影响与抑郁相关的神经环路（即海马）和与觅药相关的神经环路（即中脑边缘系统），因此很难确定运动“抗觅药”作用的具体作用位点。

与运动对药物奖励的影响一致，也有证据表明跑步可以降低动物对天然强化物的偏好。在食物供应有限的情况下，能够持续使用跑轮的大鼠实际上会停止进食直至死亡（Routtenberg 和 Kuznesof，1967；Routtenberg，1968）。这种极端现象仅在食物供应充足且持续提供跑轮的情况下才会出现，但这可能表明，运动会普遍降低动物对药物和非药物强化物的动机。关于运动影响的最后一个考虑因素是，放置在动物笼内的跑轮可以起到环境丰富化的作用。虽然很难将环境丰富化与运动完全区分开来（环境丰富化饲养的动物运动量更大），但已有研究报道了环境丰富化和运动的可分离效应（van Praag等，1999；Olson等，2006）。

5。 新奇/感官刺激/环境丰富

新的刺激，感觉刺激和丰富的环境都加强了动物，包括啮齿动物 (范德维尔德 等, 1998; Besheer 等, 1999; Bevins和Bardo，1999; Mellen和Sevenich MacPhee，2001; Dommett 等, 2005; 该隐 等, 2006; Olsen和Winder，2009). 新环境，感觉刺激和环境富集（EE）都被证明可以激活中脑边缘DA系统 (钉子 等, 1980; 霍维茨 等, 1997; Rebec 等，1997a; Rebec 等，1997b; Wood和Rebec，2004; Dommett 等，2005; 塞哥维亚 等, 2010），建议与成瘾电路重叠。 在人群中，感觉和寻求新奇与吸毒的易感性，摄入量和严重程度有关（克罗宁格，1987; 凯利 等, 2006）; 供审查，见（Zuckerman，1986）。 在啮齿动物中，对新颖性的反应也与随后的药物自我管理相关（广场 等, 1989; 该隐 等, 2005; 迈耶 等, 2010），提示这两种表型共变。 基于这些和神经化学数据，人们认为中脑皮质激素电路是重叠的，这是对新事物和滥用药物的反应的基础（Rebec 等。，1997a; Rebec 等。，1997b; Bardo和Dwoskin，2004）。 已经研究了感觉刺激（特别是视觉刺激和听觉刺激）的增强特性（马克思 等, 1955; 斯图尔特，1960; 该隐 等，2006; 刘 等, 2007; Olsen和Winder，2010），我们最近证明了多巴胺能和谷氨酸能信号传导介导各种感觉刺激的增强特性（Olsen和Winder，2009; 奥尔森 等, 2010）。 尽管在强烈激活或剥夺感觉系统后存在神经可塑性的广泛证据，但在不会厌恶的参数内不断暴露于新奇或感觉刺激之后的可塑性是有限的（Kaas，1991; Rauschecker，1999; Uhlrich 等, 2005; SMITH 等, 2009）。 然而，在丰富的环境中存在大量与住房相关的神经可塑性数据（其中包括所讨论的其他主题的方面，包括新颖性和锻炼;有关更深入的评论，请参阅（Kolb和Whishaw，1998; 范普拉格 等，2000a; Nithianantharajah和Hannan，2006））。 赫布（Hebb）著名的学习理论受到他获得的结果的影响，该结果表明，在丰富的环境（自己的房子）中生活的老鼠在学习任务方面比在实验室中生活的同窝幼崽表现更好（Hebb，1947）。 随后的研究已经确定了响应环境富集（EE）的脑重量，血管生成，神经发生，胶质细胞生成和树突结构的急剧变化（贝内特 等, 1969; 格里诺和张，1989; Kolb和Whishaw，1998; 范普拉格 等，2000b）。 来自微阵列研究的最新数据显示EE宿主诱导基因级联的表达，其涉及NMDA依赖性可塑性和神经保护作用（Rampon 等, 2000）。 同一组发现，暴露于EE环境仅3小时（即接触许多新型刺激物）具有相似的结果，增加了与神经发生和可塑性相关的途径中的基因表达（Rampon 等，2000).

与运动奖励一样，作为一般趋势，EE引起的可塑性似乎降低了对滥用药物的敏感性，并可能对药物摄取产生“保护性表型”（楼梯和Bardo，2009; 泰尔 等, 2009; SOLINAS 等, 2010; 泰尔 等, 2011）。 与贫困条件下的动物相比，EE产生向吗啡激活的剂量 - 反应曲线向右移动，以及减轻吗啡和苯丙胺诱导的运动致敏（阴 等, 1995; 阴 等, 1997）。 在精神兴奋剂治疗后观察到类似的趋势，其中EE减弱尼古丁的运动激活和致敏作用并减少可卡因自我施用和寻求行为（尽管EE增加可卡因CPP）（绿色 等, 2003; 绿色 等, 2010）。 有趣的是，EE在研究的几个中脑皮质边缘区域中没有导致NAc或纹状体DA合成或μ阿片受体结合的差异（阴 等，1997虽然塞戈维亚及其同事确实发现了基础和K的增加+- EE后受刺激的NAc DA（塞哥维亚 等，2010）。 在PFC（但不是NAc或纹状体）中，发现EE大鼠的多巴胺转运能力降低（朱 等, 2005）。 由此导致的前额叶DA信号增加可能影响中脑边缘活动，冲动和药物自我管理（Deutch，1992; Olsen和Duvauchelle，2001, 2006; 艾维特 等，2008; Del Arco和Mora，2009）。 最近的研究发现，与贫困大鼠相比，30天EE后，NAc中CREB的活性减弱，BDNF减少（绿色 等，2010），虽然住房一年后EE和对照大鼠的NAc BDNF水平相似（塞哥维亚 等，2010）。 EE还影响滥用药物诱导的转录活性。 诱导即刻早期基因 zif268 在可卡因的NAc中，可卡因诱导的纹状体中的ΔFosB表达减少（尽管发现EE本身可以提升纹状体三角洲FosB）（SOLINAS 等, 2009）。 这种“保护性”效应不仅仅出现在成瘾领域。 EE引起的可塑性程度如此之大，以至于在保护和改善几种神经系统疾病的恢复方面继续进行研究（范普拉格 等。，2000a; Spiers和Hannan，2005; Nithianantharajah和Hannan，2006; Laviola 等, 2008; Lonetti 等, 2010最近的一份报告甚至发现当动物饲养在EE中时，下丘脑依赖性的癌症缓解增加（曹 等, 2010）。 正如在运动方面所讨论的那样，在考虑富集住房的潜在抗抑郁作用的同时，应该就EE对药物自我给药的影响做出结论。 像运动一样，EE已被证明可以增加海马神经发生（范普拉格 等。，2000b）并减少啮齿动物对压力的抑郁效应（Laviola 等，2008).

6。 讨论

在某些人身上，对自然奖励（例如食物或性）的追求会从“正常”状态转变为强迫性追求，这种情况被一些人称为行为成瘾或非药物成瘾（Holden，2001；Grant等，2006a）。随着非药物成瘾研究的进展，从药物成瘾、动机和强迫症领域获得的知识将有助于开发非药物成瘾的治疗策略。越来越多的临床证据表明，用于治疗药物成瘾的药物疗法可能对治疗非药物成瘾也有效。例如，纳曲酮、纳美芬、N-乙酰半胱氨酸和莫达非尼均已被报道可以减轻病理性赌徒的渴求（Kim等，2001；Grant等，2006b；Leung和Cottler，2009）。小型研究表明，阿片拮抗剂在治疗强迫性性行为方面也显示出一定的疗效（Grant 和 Kim，2001），而托吡酯则能有效减少肥胖暴食症患者的暴食发作次数和体重（McElroy等，2007）。这些疗法在非药物成瘾治疗中的成功进一步表明，药物成瘾和非药物成瘾之间存在共同的神经基础。

动机性和强迫性行为的动物模型也有助于深入了解非药物成瘾的神经机制（Potenza，2009；Winstanley等，2010）。某些类型的非药物成瘾比其他类型的更容易在啮齿动物中建立模型。例如，利用高适口性食物的范式为研究强迫性或过度进食的转变提供了一个极佳的框架。利用高脂肪、高糖或“自助餐式”饮食的啮齿动物模型会导致热量摄入增加和体重增加，而这正是人类肥胖的主要组成部分（Rothwell和Stock，1979，1984；Lin等， 2000）。这些处理可以增强未来对食物奖励的动机（Wojnicki等，2006），并导致中脑边缘多巴胺系统神经可塑性的改变（Hoebel等，2009）。食物自我管理模型进一步发现，与食物相关的线索和压力源会导致觅食行为的复发（Ward et al ., 2007 ; Grimm et al ., 2008 ; Nair et al ., 2009b），这种现象在人类节食者中也有报道（Drewnowski, 1997 ; Berthoud, 2004）。因此，这类模型具有较高的结构效度，并可能导致神经适应，从而让我们深入了解人类的某些状况，例如强迫性食物摄入或在饮食习惯发生有益改变后复发过度饮食习惯。

最近进展的另一个领域是开发赌博和风险选择的啮齿动物模型（van den Bos 等, 2006; Rivalan 等, 2009; St Onge和Floresco，2009; 名西伊伯 等，2009; 耶特斯 等, 2010）。 研究表明，大鼠能够执行爱荷华州的赌博任务（IGT）（Rivalan 等，2009; 名西伊伯 等，2009）和老虎机任务（温斯坦利 等, 2011）。 一项研究发现，在IGT上表现欠佳的大鼠具有更高的奖励敏感度和更高的冒险风险（Rivalan 等，2009），类似于与人类患者的病理性赌博和药物成瘾相关的特征（克罗宁格，1987; Zuckerman，1991; 坎宁安 - 威廉姆斯 等, 2005; Potenza，2008）。 使用啮齿动物模型，研究还集中在“驱动赌博”的基础上的神经机制和病态赌博的发展，这可能提供洞察病理赌博的药物治疗的发展（Winstanley，2011; 温斯坦利 等，2011).

以感觉刺激作为强化物的机制研究发现，调节感觉强化物和滥用药物自我给药的分子机制存在重叠（Olsen 和 Winder，2009；Olsen等，2010）。尽管该领域的研究尚处于起步阶段，但这些以及未来的实验或许能够为治疗强迫性网络使用或电子游戏成瘾提供潜在的治疗策略。

尽管行为模型方面的这些进展以及其他进展开始让我们对非药物成瘾的潜在机制有所了解，但在尝试构建此类行为模型时仍存在一些挑战和局限性。其中一个局限性在于，在大多数模型中，适应不良的决策或过度沉迷于这些行为并不会造成显著后果。例如，啮齿动物的赌博任务会减少奖励或延长​​奖励间隔以应对糟糕的决策，但动物不会因为连输而失去家园。另一个局限性在于，在实验室条件下，过度沉迷于食物或药物自我给药等行为可能是由于动物无法获得其他非药物奖励所致（Ahmed，2005）。这种特殊情况已被提出用于模拟人类群体中易受风险影响的个体（Ahmed，2005），但这仍然是此类研​​究的一个需要注意的问题。

持续研究过度、强迫或适应不良的饮食、赌博和其他非药物行为，对于增进我们对非药物成瘾的理解至关重要。利用这些方法开展的临床前研究结果，结合人群研究，将促进“交叉”药物疗法的开发，这些疗法可能对药物成瘾和非药物成瘾均有益（Grant et al ., 2006a ; Potenza, 2009 ; Frascella et al ., 2010）。

6.1剩余问题

一个悬而未决的问题是，药物和自然奖励是否激活相同的神经元群。虽然有大量证据表明，受自然奖励和滥用药物影响的大脑区域存在重叠（Garavan et al ., 2000 ; Karama et al ., 2002 ; Childress et al ., 2008），但关于受自然奖励和药物影响的神经元群是否存在重叠，目前尚无定论。对大鼠和非人灵长类动物腹侧纹状体的单细胞记录表明，在自我给予自然奖励（食物、水和蔗糖）和自我给予可卡因或乙醇时，激活的神经元群有所不同，尽管这些研究中使用的不同自然奖励之间存在高度重叠（Bowman et al ., 1996 ; Carelli et al ., 2000 ; Carelli, 2002 ; Robinson and Carelli, 2008）。还有证据表明，不同类别的药物会激活中脑皮层边缘系统中不同的神经元群。对自我注射可卡因或海洛因的大鼠进行内侧前额叶皮层（mPFC）和伏隔核（NAc）的单细胞记录显示，在预期给药期和给药后给药期，不同的神经元群被差异性地激活（Chang et al ., 1998）。然而，自然奖赏和药物奖赏之间的区别可能并非绝对，因为也有相反的证据。在定时接触甲基苯丙胺和性体验后，伏隔核、前扣带回皮层和基底外侧杏仁核中，这两种奖赏激活的神经元存在显著的重叠（Frohmader et al ., 2010）。因此，某些滥用药物激活的神经元群可能与某些自然奖赏的激活重叠，但与其他自然奖赏则不然。未来需要使用更全面的自然奖赏和药物奖赏组合进行研究，以解决这个问题。

另一个值得探讨的问题是，对自然奖赏加工的研究能在多大程度上帮助我们理解药物成瘾和非药物成瘾。近期证据表明，接触某些非药物奖赏可以对药物奖赏产生“保护”作用。例如，糖和糖精可以减少可卡因和海洛因的自我给药（Carroll等人，1989；Lenoir和Ahmed，2008），并且这些天然强化物已被证明在绝大多数大鼠的选择性自我给药实验中优于可卡因（Lenoir等人，2007；Cantin等人，2010 ）。Cantin等人对多项研究中的动物进行回顾性分析后发现，只有约9%的大鼠更偏爱可卡因而非糖精。一个有趣的推测是，这小部分动物可能代表了一个易感“成瘾”的群体。利用可卡因自我给药的研究试图通过修改标准来识别“成瘾”大鼠，这些标准旨在模拟DSM-IV药物依赖的诊断标准（Deroche-Gamonet等人，2004；Belin等人，2009；Kasanetz等人，2010）。这些研究发现，约17-20%的可卡因自我给药动物符合所有三项标准，而既往接触过可卡因的人类可卡因依赖率估计在5-15%之间（Anthony等人，1994；O'Brien和Anthony，2005）。因此，在大多数动物中，糖和糖精似乎比可卡因更具强化作用。一个值得关注的问题是，那些认为药物强化物更受欢迎的少数动物是否代表了一个“易感”群体，该群体对于成瘾研究而言更具意义。因此，比较个体动物对药物奖励和自然奖励的偏好，或许能够深入了解与药物成瘾相关的脆弱性因素。

最后一个问题是，追求自然奖励是否能够帮助预防或治疗药物成瘾。基于对多种滥用药物的临床前研究，环境丰富化已被提出作为药物成瘾的预防和治疗措施（Bardo et al ., 2001 ; Deehan et al ., 2007 ; Solinas et al ., 2008 ; Solinas et al ., 2010）。对服刑人员的研究表明，通过“治疗性社区”进行环境丰富化实际上是一种有效的治疗选择，既能减少未来的犯罪，又能降低药物滥用率（Inciardi et al ., 2001 ; Butzin et al ., 2005）。这些结果令人鼓舞，表明环境丰富化有可能改善与长期药物使用相关的神经适应性改变。与环境丰富化类似，研究发现运动可以减少滥用药物的自我给药和复发（Cosgrove et al ., 2002 ; Zlebnik et al ., 2010）。也有一些证据表明，这些临床前研究结果可以推广到人类群体，因为运动可以减轻戒烟者的戒断症状和复发（Daniel et al ., 2006 ; Prochaska et al ., 2008），而且一项药物康复计划也发现，参与者通过训练和参加马拉松比赛来提高康复效果（Butler, 2005）。

7。 结束语

非药物成瘾与吸毒成瘾之间存在许多相似之处，包括渴望，对行为的控制受损，耐受性，戒断和高复发率（Marks，1990; Lejoyeux等，2000; 国家药物滥用研究所（NIDA）等，2002; Potenza，2006）。 正如我所评论的那样，有大量证据表明自然奖励能够在成瘾相关电路中诱导可塑性。 这不应该让人感到意外，因为1）滥用药物在大脑内发挥类似的作用，虽然比自然奖励更明显（Kelley和Berridge，2002）和2）学习食物或性机会等事物之间的关联，以及从生存的角度来看最大化可用性的条件是有益的，并且是大脑的自然功能（Alcock，2005）。 在某些个体中，这种可塑性可能导致强迫性参与类似药物成瘾的行为。 大量数据表明，进食，购物，赌博，玩视频游戏以及在互联网上花费时间都是可以发展为强迫行为的行为，尽管会造成毁灭性后果，但这种行为仍在继续（年轻，1998; Tejeiro Salguero和Moran，2002; 戴维斯和卡特，2009; 加西亚和蒂博，2010; Lejoyeux和Weinstein，2010）。 与吸毒成瘾一样，存在从中度到强迫使用的过渡期（格兰特 等。，2006a），虽然很难在“正常”和病态追求奖励之间划清界限。 进行这种区分的一种可能方法是使用DSM标准测试患者的物质依赖性。 使用这种方法，已经有报告表明，当应用于强迫性行为的患者时，可以满足这些DSM标准（古德曼，1992），赌博（Potenza，2006），互联网使用（格里菲斯，1998）和吃（Ifland 等, 2009）。 考虑到DSM-5预计将包括“成瘾和相关疾病”中的中度和重度类别（美国精神病学协会，2010），它可能会成瘾研究人员和临床医生很好地将成瘾视为一种频谱障碍。 在其他领域，这种命名法有助于提高人们对自闭症和胎儿酗酒等疾病的严重程度的认识。 在成瘾（药物或非药物）的情况下，甚至低于“中度”阈值的症状识别可以帮助识别有风险的个体并允许更有效的干预。 未来的研究将继续揭示对自然奖励的追求如何在某些个体中变得强迫以及如何最好地治疗非吸毒成瘾的见解。

​          

表1          

暴露于药物或天然增强剂后观察到的可塑性概述。

致谢

NIH拨款DA026994提供了资金支持。 我要感谢Kelly Conrad，博士。 和蒂芙尼威尔斯，博士 对本手稿以前版本的建设性意见。

脚注

出版商免责声明：这是一份未经编辑的已接受发表的稿件的PDF文件。为了方便读者，我们提供此早期版本。稿件在最终发表前将经过编辑、排版和校对。请注意，在制作过程中可能会发现影响内容的错误，所有适用于该期刊的法律免责声明均适用。

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