安NY科学院学报。 2010 2月;1187:294-315. doi: 10.1111/j.1749-6632.2009.05420.x.
Frascella J,Potenza MN,Brown LL,Childress AR。
来源
美国马里兰州罗克维尔国家药物滥用研究所临床神经科学和行为研究部。
抽象
半个多世纪以来,自正式诊断开始以来,我们的精神病学科学已经将对物质(例如酒精,可卡因,海洛因,尼古丁)的强制性追求与非物质(例如,赌博,食物,性)奖励分开。 新兴的大脑,行为和遗传学发现挑战了这一诊断界限,指出了对物质和非物质奖励的病态追求的共同脆弱性。
因此,第五版“精神疾病诊断和统计手册”第五版(DSM-V)的工作组正在考虑是否应重新绘制成瘾的医学界限,以包括非物质性疾病,例如赌博。 这篇评论讨论了来自问题赌博,肥胖症和“正常”依恋状态(浪漫痴情,性吸引,母性结合)的神经生物学数据如何帮助我们“在一个新的关节上”消灭成瘾。 诊断性翻新可能对成瘾研究产生积极影响,刺激发现“交叉”药物疗法对物质和非物质成瘾都有好处。
“......原则......是分裂的......根据自然形态,关节在哪里,不会像任何一个坏人一样打破任何部分......”。
苏格拉底,在柏拉图的Phaedrus [1]
一,概述
Anna Rose Childress,博士
成瘾的重新雕刻可能很快就会发生重大变化,这反映了临床和研究思想对这些疾病的本质,它们的关键和必要元素的转变。 充满柏拉图的格言,精神疾病诊断和统计手册第五次修订的工作组(DSM V [2])正在积极考虑是否应将赌博等非物质性疾病归类为此前专门针对与物质有关的疾病的类别。 尽管DSM V还没有安排在2012之前进行最终发布,但是在不同物质之外的某个地方雕刻成瘾的可能性刺激了激烈的交流,而不仅仅是一种疾病的焦虑。 如果摄取或注射某种物质不再是构成成瘾的必要特征 - 我们如何找到新的界限?
在某种程度上,重新雕刻成瘾并不新鲜。 物质相关疾病最初是在1952的第一次DSM的“Sociopathic Personality”下“刻入”[3],并且在1968(DSM II [DSM II]中仍然被认为是下一次DSM修订的人格障碍4])。 他们最终被“雕刻”为I980的独立地位(DSM III [5并且在接近30年的时间里一直如此。 但是,在这些先前的病理学修订中,与物质相关的疾病(无论是“雕刻在更广泛的类别中,还是”雕刻“,独立)都被雕刻出来 一起,并通过物质摄取来定义。 与先前的修订版相比,DSM V正在考虑是否可以将吸毒成瘾与药物摄入区分开来 - 这些疾病之前已被视为一种根本性转变。
对于未来的病理学而言,这种“既不必要也不充分”的物质状态迫使我们在其他地方寻找雕刻关节 - 寻找强制追求物质和非物质奖励的潜在相似性,而不是单一的明显区别。 幸运的是,新兴的大脑,行为和遗传数据确实指出了物质和非物质成瘾相似的基本的,机械的方式。 在相似之处的简短列表中,中脑边缘多巴胺奖励系统中存在先前存在的脆弱性,并且其前额区域的调节失败。 作为一个熟悉的例子,多巴胺激动剂治疗可以引发帕金森病患者易受伤害的亚组中的强迫性赌博,购买和性行为,这些问题行为可能是相互关联的[6],[7]。 大脑科学为发现成瘾的新界限,新的联合提供了强烈的希望。
以下作品由Drs。 Potenza,Frascella和Brown展示了如何使用大脑工具来解析非物质成瘾的新界限,这些章节以三种不同的方式与新兴的病理学相关联。 我们从问题赌博开始,这种非物质障碍似乎最有可能进入DSM V的成瘾类别。正如Potenza博士总结的那样,现象学(强迫追求赌博奖励,尽管有严重的负面后果),遗传(高度)可遗传的,经常与其他物质成瘾共病,以及大脑数据(例如,奖励回路中的反应改变;暴露于赌博场景期间的正面监管不良)争论将赌博视为成瘾[8]。 在赌博的情况下,生物学数据鼓励将具有表型的所有个体雕刻成“成瘾”的诊断类别。
我们接下来考虑肥胖的复杂问题。 与赌博相反,所有具有表型的人都可能被包括在相同的诊断类别中,“肥胖”或高体重指数(BMI)的表型被认为是异质的。 许多脑和代谢因素控制食物摄入和体重增加; 并非所有超重的人都“沉迷于食物”。 我们能否在肥胖个体中形成具有临床意义的病理学区别? 正如Frascella博士所评论的那样,快速推进的大脑和基因数据确实可以帮助我们超越BMI,使我们能够识别出与大脑差异(例如,低D2受体可用性)并与药物成瘾相媲美的肥胖个体[9–11]。 这些人可能会对药物成瘾领域的干预做出反应(例如,μ阿片受体拮抗剂会阻止海洛因和吗啡等药物的奖励,并且还会减少高度可口(甜味,高脂肪)食物的奖励[12–14])。 我们的神经系统可能最终使用这种脑和治疗驱动的内表型将肥胖个体的亚组刻入成瘾类别。
布朗博士的最后一部分重点介绍了大脑工具在研究强大的食欲状态(例如,我们定义为正常的早期恋情,强烈的性吸引和依恋)中的效用,但它们会影响相同的大脑奖励电路,并且与药物成瘾有一些临床相似之处。 例如,严格意义上来说,浪漫的依恋是“正常的”,因为有很多人都经历过这种恋爱,但是这种恋爱却很强烈,人们强烈追求排除其他活动,这会导致错误的决策,制造(包括嫉妒的激情犯罪)。 由于滥用毒品会选择对浪漫爱情和依恋的基本奖励方式,因此在“正常”回路中研究这种“正常”改变状态可以为我们提供病理状态下的脆弱性内表型的指导。 例如,可能的是,那些在“正常”改变状态下更易受伤害的人(痴情更加频繁或更长时间,拒绝后继续前进的难度更大)也面临着其他失调的病理状态的危险,无论是实质性的还是非正常的。与物质有关。
总之,这些作者鼓励我们用最好的生物学工具,以开放的心态迎接未来的诊断挑战。 当我们开始在新的关节上刻上瘾时,将每个追求(食物,赌博,性,购物,互联网,运动等)激活大脑奖励回路的“成瘾”标记为显然没有意义。 但是,在弱势个体中,任何这些有益的追求都可能成为大脑和行为特征的临床问题,与药物成瘾中显示出惊人的相似性。 因此,我们可以在临床进展中寻找相似之处,甚至在类似治疗方面也是如此。 允许追求非药物奖励变成病态的大脑和遗传漏洞很可能在吸毒成瘾方面很重要。 针对这些共享的大脑脆弱性可能会加速我们对物质和非物质成瘾的理解,从而加速我们的有效治疗。
II。 成瘾和病态赌博
Marc N. Potenza,医学博士,博士
A.介绍
赌博被定义为将某些有价值的东西置于风险之中以期获得更大价值的东西,已经在不同文化中被观察了数千年[15]。 早期的人类行为文件显示出赌博的证据,包括行为的问题形式。 病理性赌博是当前版本的美国精神病学协会诊断和统计手册(DSM-IV-TR)中用于描述过度和干扰赌博模式的诊断术语[16]。 病理性赌博目前与“无其他地方的脉冲控制障碍”类别中的kleptomania,pyromania,trichotillomania和间歇性爆发性疾病相关联,尽管很少有研究根据生物测量研究这些疾病组合在一起的程度。 病态赌博的包容性标准与物质依赖性的共同特征具有共同特征。 例如,在每种疾病的诊断标准中反映了耐受性,戒断,重复不成功的减少或戒烟尝试以及干扰生活功能的主要方面的方面。 因此,病态赌博被一些人称为非物质相关成瘾的“行为”。
B.病理性赌博与物质依赖之间的临床和现象学相似性
除了病理性赌博和物质依赖所共有的包含标准之外,其他临床特征在这些疾病中共享。 例如,在两种疾病中都可以看到渴望或食欲冲动状态,这两种疾病都与时间上与赌博或物质使用的时间有关。 [17]而且催促的力量对治疗有临床意义 [18]。 此外,已发现类似的大脑区域(例如,腹侧纹状体和眶额皮质)导致病态赌博中的赌博冲动和可卡因依赖中的可卡因渴望[17, 19]。 病态赌博和物质依赖不仅经常相互共存,而且还伴有类似的疾病(例如,反社会人格障碍)[20, 21]。 在病态赌博和物质依赖的过程中也存在相似之处。 与物质依赖相似,已经报道了青少年和年轻人中病态赌博的高流行率估计值和老年人中较低的估计值[22, 23]。 赌博年龄较小的年龄与更严重的赌博和其他心理健康问题相关,类似于首次使用药物时的年龄数据[24, 25]。 “伸缩”现象似乎适用于病态赌博和物质依赖[26, 27]。 这种现象首先被描述为酒精中毒,后来用于吸毒成瘾,最近用于赌博,这一现象指的是,虽然平均而言女性开始参与生活后期的行为比男性,但是开始和有问题的参与之间的时间框架被缩短了(女性与男性相比,女性[伸缩]28]。 总之,这些发现表明了病理性赌博和物质成瘾之间的许多常见临床和现象学特征。
C.遗传特征
物质依赖和病态赌博都被证明具有可遗传的成分[29–31]。 人们已经报道了对病态赌博和其他疾病(包括酒精依赖和反社会行为)的常见遗传贡献[32, 33]。 然而,对病态赌博的遗传贡献的重要部分也是独特的酒精依赖和反社会行为,这表明对每种疾病的具体贡献。 例如,编码与酒精代谢相关的酶的基因中的等位基因变体可能预示着对酒精依赖的潜在风险是独特的,而与脉冲倾向相关的基因可能被假设为跨疾病共享[34, 35]。 对病理性赌博的特定分子遗传贡献的早期研究确定了物质依赖和病理性赌博中的常见因素(例如,编码多巴胺D1受体的基因的Taq A2等位基因)[36]。 然而,早期研究通常不是方法上严格的(例如,没有根据种族或民族认同进行分层,也没有包括诊断评估),最近的研究没有复制一些初步研究结果[37]。 因此,需要对病态赌博和物质依赖的共同和独特遗传贡献进行更多调查,特别是对全基因组性质的研究。
D.人格和神经认知特征
在病态赌博和物质依赖中已经描述了共同的人格和神经认知特征。 喜欢有物质依赖的个体[34],在病理性赌博的人群中,冲动和寻求感觉的特征被提升[35, 38–41]。 病态赌博,就像物质依赖一样,与延迟折扣范式中较大的延迟奖励的优惠选择有关。40]。 像爱荷华州赌博任务这样的决策任务,已经发现患有病毒性赌博的个体像药物依赖者那样做出了不利的选择[42, 43]。 然而,还报道了物质依赖和病理性赌博之间的独特特征。 例如,一项研究发现,病理性赌博和酒精依赖的受试者都表现出时间估计,抑制,认知灵活性和计划任务的缺陷[44]。 在一项独立研究中,酒精依赖和病态赌博的个体在赌博任务和冲动性任务方面的表现方面表现出类似的缺陷,但他们在执行功能任务的表现方面存在差异,其中酒精依赖的个体表现出更大的赤字[45]。 这些研究结果表明,物质依赖的特定特征(例如,长期接触物质)可能对病理性赌博中未见的大脑结构和功能及相关行为产生特定影响[46–48].
E.神经特征
病理性赌博和物质依赖之间的共同临床,现象学,遗传学,人格和神经认知特征可能被假设为反映在共享的神经特征中[35]。 例如,已经发现类似的大脑区域(例如,腹侧纹状体和眶额皮质)导致病态赌博中的赌博冲动和可卡因依赖中的可卡因渴望[19]。 在赌博范式期间,在处理金钱奖励时,在患有病理性赌博的个体中观察到腹侧纹状体激活减少[49]。 这些研究结果与那些涉及酒精依赖或可卡因依赖的受试者有相似之处,其中在预期货币奖励期间报告减少了腹侧纹状体激活[50, 51].
腹内侧前额叶皮质与腹侧纹状体功能性连接,涉及风险回报决策和货币奖励处理[43, 52, 53]。 最初在赌博冲动和认知控制的研究中报道了病理性赌博受试者腹内侧前额叶皮层的激活减少[41, 54]。 随后的一项研究发现,模拟赌博期间腹内侧前额皮质激活减少,激活程度与病理性赌博受试者的赌博严重程度呈负相关[49]。 最近,患有或不伴有病理性赌博的物质使用障碍的受试者在执行爱荷华州赌博任务期间表现出腹内侧前额皮质激活减少[55]。 总之,这些数据表明,在病理性赌博和物质依赖性方面,腹侧纹状体电路功能障碍与奖励处理和不利决策方面有关。
最近的另一项研究在健康受试者中检查了近乎未命中现象的神经相关性[56]。 当投币机的前两个卷轴停在相同的符号上然后第三个卷轴锁定在非匹配的符号上时,发生接近未命中的情况。 在预期第三卷轴停止的同时,观察到奖励处理脑区域(例如,纹状体)的激活。 在结果阶段,这些大脑区域中的一些(例如,纹状体,中脑区域,包括腹侧被盖区域)显示出激活,因此似乎将这些事件编码为强化。 显示失活的区域(因此似乎将这些事件编码为非强化)是腹内侧前额叶皮层。 腹内侧前额皮质活动也与健康受试者的追逐损失有关[57],现有数据表明假设与病态赌博发展相关的现象与脑区相关,其中病理性赌博的个体表现出功能异常。
F.治疗
病理性赌博和物质依赖的行为和药物治疗策略也显示出相似之处。 赌徒匿名,基于12步骤计划匿名嗜酒者,是病态赌博和出勤的个人最广泛可用的帮助形式与积极的治疗结果[58, 59]。 其他行为疗法,如认知行为疗法,已从物质依赖领域采用,并被证明在治疗病理性赌博方面是有效的[60]。 简短的干预措施,例如医疗环境中用于戒烟的辅助措施,已经在治疗病态赌博方面显示出前景[61],已经在药物依赖治疗中取得成功的动机干预[62, 63].
已经研究了多种药物疗法治疗病理性赌博[19]。 与药物依赖性一样,血清素再摄取抑制剂在对照试验中显示出不同的结果[19, 64, 65]。 阿片类拮抗剂,如纳曲酮(一种批准阿片类药物和酒精依赖症的药物),代表了迄今为止在治疗病态赌博方面表现最有希望的药物类别,特别是在治疗方面有强烈赌博冲动的个体发病和有酗酒家族史的人[18]。 最近,基于药物依赖的工作[66已经研究了谷氨酸能药物如N-乙酰半胱氨酸,并显示出在病理性赌博治疗中的初步功效。
G.摘要:成瘾和病态赌博
病态赌博和物质依赖显示出许多相似之处。 虽然具体特征也可能将病态赌博与药物依赖区分开来(就像具体特征区分物质依赖的特定形式一样[29]),现有数据表明病态赌博和物质依赖之间存在特别密切的关系,这需要在一类成瘾中加以考虑。
II。 成瘾和肥胖
Joseph Frascella,博士
A.肥胖与药物成瘾之间的神经生物学联系
介绍
肥胖症正在显着增加,并且在美国和现在全世界都是公共卫生问题。 目前的估计显示,约有65%的成年人和约32%的美国儿童和青少年超重或肥胖([67],[68])。 超过10亿成年人和10%的世界儿童被归类为超重或肥胖,随之而来的是预期寿命的减少以及心血管疾病,代谢综合征,2型糖尿病和某些癌症等不良后果的增加(例如, [69],[70])。 肥胖的病因非常复杂,反映了各种神经行为因素; 然而,越来越多的文献指出,如DSM-IV所述,过度和强迫性饮食通常可能与药物滥用和依赖性共享一些相同的过程和行为表型。 例如,DSM-IV物质依赖标准(容忍;戒断;升级/使用更大量;持续欲望/不成功减少使用;花费大量时间获取物质,使用它或从中恢复;牺牲社交,职业或者由于物质使用而进行的娱乐活动;以及在持续或经常出现的身体或心理问题时持续使用物质)可以应用于肥胖症。 对某些人来说,食物会引发上瘾的过程([71],[72],[73]),并且相似之处以至于有人认为肥胖应该在DSM-V中被认为是一种精神障碍([10]。 也可以看看 [74]讨论围绕这个概念的复杂性)。 随着富含盐分,脂肪和糖类的高度可口,热量密集的食物的丰富性和可用性,这些极其强效的增强剂可能难以抵抗,这可能导致非同时性进食和肥胖。
本综述将讨论一些相关的神经生物学数据,揭示肥胖与成瘾之间的明显相似性(和差异)。 目标是专注于有意义的比较,突出两个研究领域之间的共性和可能的联系。 因此,肥胖研究有可能为药物滥用/成瘾研究提供信息 反之亦然。 尽管关于“食物成瘾”的存在作为推动当前肥胖流行的重要因素的科学辩论越来越多(见[75–77]),本综述不会直接讨论这种结构,而是将重点放在肥胖和成瘾之间的相似之处,这些神经生物系统是喂养和药物滥用中激励过程的基础。 这些神经生物学机制可能受到强效增强剂的影响,导致过度行为和失去控制,表现为肥胖和成瘾。 肥胖和物质成瘾之间的相似性可能突出了需要考虑与其他行为成瘾一致的肥胖个体亚群。
B.大脑奖励系统:肥胖与成瘾之间的共同联系
越来越多的证据,特别是来自动物研究的证据表明,一些相同的大脑系统是强迫或过度进食和滥用药物的基础。 调节哺乳动物能量控制和平衡的神经系统非常复杂,涉及大脑分布区域的许多过程和反馈机制。 正常喂养的调节是通过监测与能源支出相关的能源需求来调节的; 当能源支出超过能量摄入量时,系统就会发出这种变化并产生饥饿感。 就像滥用的物质一样,高度可口的食物可以作为激发行为的强效增强剂(即 非稳态饮食)。 导致肥胖的过量食物摄入以及导致成瘾的药物寻求的机制极其复杂并且受到许多因素的影响(例如, 遗传影响,学习和记忆,适口性/喜好,压力,可用性,发展,环境/社会/文化影响)(审查见[9, 78])。
获取某些食物以及滥用物质的动机和动力的核心是大脑奖励系统。 这种高度进化的系统涉及极其复杂的神经生物学网络,特别是中脑边缘多巴胺(DA)系统 - 中脑腹侧被盖区域及其对伏隔核,杏仁核,腹侧纹状体,海马和内侧前额叶皮质的投射(例如, [79–83])。 物质(或食物)刺激大脑奖励系统的有效性会影响未来摄入该物质(或食物)的可能性。 大脑奖励系统与调节能量平衡和控制的馈电电路相关联。
在施用大多数滥用物质后,已显示伏隔核中的多巴胺释放,并被认为可调节药物的有益特性(例如, [84–95])。 同样,当我们摄取食物时,多巴胺被释放,动物研究长期以来表明多巴胺的释放发生在伏隔核和腹侧被盖区(例如, [96–102])。 进一步的研究表明,伏核中多巴胺的释放是食物有益特性的直接作用,多巴胺的释放随着食物的适口性而变化[97, 103, 104]。 这项工作揭示了适口性,奖励和多巴胺之间的联系,所有这些都可以与正常的稳态食欲状态相互作用。 食物的愉悦和适口性也可以与饥饿分离(例如, [13],[105])。
味觉和奖赏之间的神经生物学关系的表征对于理解喂养,动机和食物偏好的情感方面是至关重要的。 调节食物激励因子的皮质醇通路向下丘脑核投射,这些系统的联系调节饥饿和饱腹感[106, 107]。 其他研究结果表明,食物刺激的感觉活动是通过对伏隔核进行边缘投射来处理的[108])。 另一个被证明与食物和其他刺激的奖赏或愉悦方面有关的大脑区域是眶额皮质(例如, [80, 82, 83, 105, 109–113])。 涉及食品奖励的这些系统中的许多系统与受滥用物质影响的系统重叠。 可口的食物和药物都是非常有益的,并且都是通过多巴胺系统介导的。
虽然多巴胺系统在奖励处理中起着关键作用,但其他系统也很重要。 越来越多的文献表明,内源性大麻素系统直接调节奖励和药物寻求(例如, [114–121])。 同样,内源性阿片类药物系统参与奖励处理[122, 123],内源性大麻素和阿片类药物系统相互作用,调节大脑奖励(见[120])。 类似于这两个系统对奖励和药物寻求的影响,研究表明内源性大麻素和阿片类药物系统在喂养和调节食物摄入方面存在联系(例如, [124],[13, 125–127]。 审查见[128, 129])。 最近,调节食物的适口性和奖励价值的阿片系统被证明具有神经生物学上的独特性[130])。
C.临床脑成像结果
所提供的大部分证据都来自动物研究,报告了喂养和寻求药物的神经行为方面的直接测量。 越来越多的人脑成像研究正在阐明肥胖和成瘾的重叠机制和功能过程。 正常的食物摄入受到稳态过程的调节,并且也受到同样控制药物寻求的相同奖励或激励过程的影响。 正电子发射断层扫描(PET)和功能磁共振成像(fMRI)方法提供了强大的工具来确定食物和药物奖励处理中涉及的大脑结构,发射器系统和功能电路。
人类研究通过表征多巴胺系统在物质滥用中的作用,特别是通过伏核中脑多巴胺水平与滥用药物的有益特性之间的关系来平行动物工作。 Volkow及其同事[131]表明,精神兴奋药物对人类的增强作用与脑多巴胺水平的增加有关,并且奖赏/愉悦的主观感知与释放的多巴胺的量正相关。 此外,多巴胺D2受体的总体水平预测了精神兴奋剂药物增强作用的个体差异 - 即低多巴胺D2受体水平与药物的更大增强作用相关[132对食物或食物相关刺激引起的多巴胺释放的研究同样表明,当健康,缺乏食物的受试者获得最喜欢的食物时,多巴胺在食物相关线索38的呈递过程中被释放,[133]以及用餐后。 释放的多巴胺(背侧,但不是腹侧,纹状体)的量与膳食愉悦度相关[110],提示背侧纹状体可能调节健康个体38的食物奖励,[133]。 这种发现食物奖励/动机是在背侧纹状体中介导的,而非纹状体纹状体(涉及药物奖励的区域)在食物和滥用药物之间的处理方面有所区别。 背部纹状体已被证明在喂养中很重要(例如, [134],[84])并且与摄入巧克力期间背侧纹状体中局部脑血流增加的结果一致; 该区域的血流量与愉悦度评分呈正相关([111])。
渴望是肥胖和成瘾的特征。 它可能成为暴饮暴食和药物滥用的基础,并干扰节制的维持。 有几项研究试图表征食物愉悦性或食物需求的功能相关性(例如,[135],[111],[110],[11],[136]); 然而,相对较少的人直接评估了对食物的渴望。 Pelchat et al. ([137])研究大脑激活对食物的渴望,并发现海马,脑岛和尾状核的渴望相关的变化。 在另一项研究中,将巧克力棒与非刺激者进行了比较,并且在奖励区域(例如内侧前额叶皮层,前扣带回和腹侧纹状体)中,刺激物显示出更大的激活[138])。 食物渴望中激活的许多区域与药物渴望研究中的大脑区域有些重叠,例如前扣带回(例如, [139],[140],[141],[142],[143],[144],[145],[146],[147]),腹侧纹状体(例如, [142],[147]),海马(例如, [141],[147]); 岛屿(例如, [141],[148],[144],[142],[143],[146],[147]),背内侧和背外侧前额叶皮质(例如, [139],[149]。 [145]。 [146],[147])。 应该注意的是,在这些药物渴望的脑成像研究中,测试的个体依赖于药物,而在食物渴望研究中,测试了健康的受试者。 因此,需要研究评估肥胖个体的渴望。 然而,已经进行了许多研究以确定大脑对食物和食物线索的反应,并且已经在肥胖人群中探索了奖励系统。 这些个体中功能失调的食物奖励处理被认为有助于并代表病理性进食和肥胖的神经生物学基质。
例如,发现大脑对预期和完成食物奖励的反应在肥胖与瘦人中是不同的。 在初级味觉皮层,躯体感觉皮层和前扣带回的预期和实际食物消耗期间,肥胖受试者显示出显着更大的脑激活[150]。 在消费期间,在肥胖与瘦人中发现尾状核激活减少,这被认为可能表明多巴胺受体的可用性降低。 此外,作为BMI的函数,在颞侧鳃盖和背外侧前额叶皮层中发现了对预期食物奖励的激活增加,并且发现在岛叶和额顶鳃盖中的活化增加以获得完美的食物奖励。 这些结果显示肥胖与瘦人个体的食物刺激处理有明显差异。 对食物呈现的更大反应,加上消费期间纹状体反应减少,被认为是暴饮暴食和肥胖风险的潜在神经生物学标志。
在另一项研究中,肥胖与背侧纹状体功能减退之间的关系与A1等位基因的存在有关。 Taq酶我基因[151]。 A1等位基因的个体纹状体对食物摄入的反应与BMI之间的负相关关系显着增加(另见[152])。 有人提出,这种差异可能与肥胖个体纹状体中多巴胺D2水平降低有关,从而损害多巴胺信号传导,这可能导致暴饮暴食以补偿奖励缺陷。 另外,具有这种多巴胺D2受体基因多态性的个体被证明在从基于反馈的学习任务中的错误中学习中存在缺陷。 多巴胺D2受体减少与减少对负面行为后果的敏感性有关[153]。 研究还提出了多巴胺D2受体 Taq酶我A1多态性与药物滥用有关(例如, [154–156])。 最近,多巴胺D2受体的患病率明显较高 Taq酶与对照组相比,在甲基苯丙胺依赖的个体中发现了A1等位基因多态性[157]。 具有这种多态性的物质依赖性个体也具有认知缺陷,在执行功能测量上得分显着降低。
尽管这些结果显示背侧纹状体的反应性降低,但这种结构在习惯学习中很重要(例如,[158]。 [159]。 [160],Rothemund等。 [161]发现在摄入食物期间,高热量食物选择性激活背部纹状体以及肥胖女性的其他区域,如前岛叶,海马和顶叶,与正常体重的个体相比,表明肥胖可能有更高的奖励预期和动机显着性。 在肥胖个体中也发现了食物提示的动机效力和奖励系统的反应性的差异。 高热量食物在大脑区域引起显着更大的激活,介导对食物和食物线索的动机和情绪反应(内侧和外侧眶额皮质,杏仁核,伏隔核/腹侧纹状体,内侧前额叶皮层,岛叶,前扣带皮层,腹侧苍白球,尾状核,壳核和海马体)对于肥胖与正常体重的个体[162]。 作者认为,他们的结果与这样的假设是一致的:那些对肥胖症中的食物线索反应过度的大脑网络对于成瘾的药物线索也过度活跃。
关于肥胖个体是否对食物奖励重要的大脑奖励区域具有高反应性或者事实上它们是否具有低反应性奖励回路仍然是一个关键问题。 Stice等人。 [163]审查两种模型的行为和脑成像证据。 他们得出的结论是,很多(但不是全部)数据表明,与瘦人相比,肥胖者表现出更大的乐趣,并且在食物预期和消费中对味觉和体感皮层表现出很大的激活。 这些大脑区域的这种激活可能会增加暴饮暴食的可能性。 他们进一步假设暴饮暴食可能导致纹状体受体的下调,这可能进一步驱使个体食用高度可口/高热量的食物,所有这些都可能导致肥胖。 应该注意的是,一些差异(过度活跃与缺乏活动的大脑区域)结果可能是由于方法上的差异。 例如,一些研究评估了受试者处于饥饿状态时的大脑激活,而其他研究没有。 食物偏好,饮食失调史,饮食模式和现有饮食是此类研究的重要因素(见[162]),并且对这些因素的控制在研究中并不一致。 此外,有人提出,根据不同的功能状态,大脑激活结果可能会有所不同; 也就是说,休息与接触食物或食物刺激时[150]。 例如,对休息时区域脑代谢的研究揭示了瘦和肥胖个体之间的差异。 肥胖个体的静息代谢活动显着高于嘴唇,舌头和嘴巴感觉的大脑区域中的瘦个体[164]。 作者得出结论认为,肥胖个体中与食物感觉加工相关的大脑区域活动增强可能使他们面临增加食物激励的风险。
在最近一项关于奖励网络中响应高热量和低热量食物刺激的功能连接的研究中,Stoeckel等人。 [165]与正常体重对照相比,发现肥胖个体的异常连接。 具体而言,发现从杏仁核到眶额皮质和伏隔核的食物线索的连接性降低,这被认为可能对食物奖励值的情感/情感方面产生不足的调节,从而导致食物贬值不足以下消费导致食品加强带动。 在肥胖个体中发现眶额皮质与伏隔核连接的增加也被认为有助于增强食物消耗。 在一项药物研究中,伏隔核和眶额皮质之间的增强静息状态连接在物质成瘾中被发现,并被认为有助于提高药物的显着价值[166].
奖励处理是肥胖的重要因素,但也涉及其他过程。 饱腹感信号在控制食物摄入中也起着重要作用。 脑测量显示出与饱餐有关的不同信号; 也就是说,与肥胖个体相比,响应于进餐的脑血流变化在瘦肉方面是不同的。 边缘/旁边缘区域和前额叶皮层作为低BMI和高BMI的函数反应不同,肥胖个体响应饱食,前额叶皮层激活更多,边缘和旁边缘区域更大的失活(额鳃盖,海马结构,岛叶,眶额)皮质,颞极),纹状体,前躯体和小脑(例如[167–169])。
鉴于多巴胺系统在药物滥用和成瘾方面的重要性,Wang等人。 [11评估严重肥胖(2和42之间的BMI)个体的脑多巴胺D60受体。 结果显示,纹状体多巴胺受体在这些个体中显着降低,并且发现D2受体水平与BMI之间存在反比关系 - 即较低的受体水平与较高的BMI相关。 作者提出,这些肥胖个体中的这种多巴胺缺乏可能有助于并延续病理性进食,以补偿这些系统中降低的多巴胺信号,这与“奖励缺乏”的概念一致。 或者,考虑到多巴胺D2受体减少的普遍性,已经假定多巴胺系统的减少可能是易感性或易患过度或成瘾行为的标志[11]。 如前所述,Stice等人([150],[151])食物消耗过程中肥胖与瘦人的尾状核激活减少的结果与背侧纹状体中多巴胺受体的可用性降低一致。 同样,吸毒成瘾的个体,在不同药物类别的成瘾中,已经显示出多巴胺系统的明显紊乱,特别是在可卡因中纹状体多巴胺受体减少方面[170–172],甲基苯丙胺[173, 174],酒精[175–177],尼古丁[178]和海洛因[179]上瘾的人。 多巴胺转运蛋白的减少也在可卡因中发现[170, 180],甲基苯丙胺[173, 181, 182],酒精[183]和尼古丁[184]上瘾的人。
低多巴胺D2受体水平与暴食/肥胖风险之间的确切关系尚未得到很好的表征。 先前已确定肥胖个体的纹状体多巴胺D2受体水平较低,Volkow et al. [185]证实了这一结果并探讨了这些减量与前额皮质脑区活动之间的关系,这些区域与一组病态肥胖个体的抑制性控制有关。 在肥胖个体中,与对照个体相比,较低的多巴胺D2受体可用性与前额区食物消耗期间代谢活动减少有关(即 背外侧前额叶皮层,眶额皮质和前扣带,以及躯体感觉皮层。 作者假设由于纹状体多巴胺D2受体较低的结果影响抑制控制中涉及的那些前额叶机制,可能导致过量进食。 此外,纹状体多巴胺D2受体和体感皮质代谢之间的关联被认为反映了增强的食物适口性和食物奖励。 在吸毒成瘾的个体中观察到类似的发现和受体可用性与代谢之间的关联[170, 174, 186并且,这些个体中抑制性控制和强迫性药物寻求的丧失被认为与纹状体多巴胺功能和眶额皮质代谢的变化有关。
这些研究表明,前额区葡萄糖代谢水平的降低可能会导致肥胖,因为这些区域在执行功能和认知/抑制控制中很重要。 因此,这些过程中的缺陷以及增加的驱动状态可能导致无法终止强化行为,例如过度消费可口的食物或滥用成瘾药物,即使面对负面的健康后果。 最近的工作进一步探讨了前额代谢活动,以评估其与BMI的直接关系。 在健康成人中,BMI与前额扣带区和前扣带回的基线脑葡萄糖代谢呈负相关[187并且,这两个领域显然都被认为直接参与了吸毒成瘾。 还评估了记忆和执行功能,并且发现了前额代谢与执行功能和言语学习之间的相似的反向关系。 肥胖认知功能下降的这一发现与越来越多的文献相一致,这些文献表明,BMI升高不仅与不良健康结果有关,而且与成人的不良神经认知和神经心理学结果有关(例如, [188–191]),包括降低肥胖个体的精神灵活性和持续关注能力[192]。 有趣的是,这些相同的研究结果并未在儿童和青少年中发现[193].
这些功能性研究结果扩展到评估肥胖如何与区域脑结构相关的研究中。 在肥胖个体与瘦个体的脑容量的形态测量评估中,在几个脑区发现了灰质密度的降低(即 后中回,额鳃盖,壳核和中额叶回,与味觉调节,奖赏和抑制控制有关[194]。 同样,在健康个体的大样本中,BMI与全球和区域灰质体积之间存在显着的负相关,但仅在男性中[195]。 这项研究得到了另一项健康成年人脑容量调查的支持,这是BMI的函数。 肥胖个体整体大脑和总灰质体积比正常或超重个体小[196并且作者提出,大脑中的这些形态测量学差异可能解释了已发现的认知功能和BMI之间的反比关系。
这些在肥胖个体中的发现与物质依赖性个体中相当大的文献非常一致,揭示了额叶皮层区域的结构和功能异常。 多物质滥用者的前额皮质区域已记录到灰质减少[197],在额叶(扣带回,眶额皮质),岛状和颞皮质[198–201]和小脑[202可卡因滥用者的区域,以及鸦片依赖性个体的前额叶,岛叶和颞叶皮质区域[203]。 这些在肥胖和成瘾中受影响的相似和多个系统证明了所涉及的电路的范围和复杂性。
D.总结:成瘾和肥胖
对肥胖和成瘾的神经生物学系统的研究显示出一些令人信服的相似之处。 越来越多的研究,特别是近期使用脑成像的研究结果,记录了行为调节,奖励和奖励处理,执行功能和决策制定的重要领域的结构和功能变化。 神经生物系统的改变可导致功能失调的加工和随之而来的高度动机行为(非稳态饮食/药物寻求),这些行为导致肥胖和成瘾。 在这些过程中识别和突出这些共性可能会产生关于肥胖和成瘾的新观点,最终可能会出现新的交叉临床方法和治疗(和预防)策略。 最后,这些相似之处可能突出了在新的DSM-V中考虑肥胖的必要性。
IV。 成瘾和性,浪漫的爱情和依恋
Lucy L. Brown,博士
概述
性,浪漫的爱情和依恋:每一种都具有上瘾的品质; 都是人类生殖策略的一部分; 所有这些都依赖于动物和人类研究中确定的大脑奖励系统。 Childress等。 [204]建议当成瘾者观察诱导渴望的线索时,可以使用自然奖励系统,而凯利[205]已经回顾了与药物成瘾相关的系统如何与奖励和动机相关联。 自然策略的生理学是物种生存的成瘾障碍的基础吗? 性虐待和浪漫爱情的兴奋是滥用药物的正常程度的强烈快感吗? 附着的满足和安全是滥用药物激活的系统的正常行为,以及重复使用的原因吗? 现有证据强烈表明药物滥用神经生理学可能基于生存机制及其与性,浪漫爱情和依恋相关的中脑边缘奖励系统。
医学研究将瘾放在紊乱的背景下,而不是自然和生产行为的一部分。 将连续体的一端存在的药物滥用等行为视为可能是有利的。 适度地,这些行为是必要的。 在极端情况下,它们可能是危险的并且适得其反。 如果它们基于生存系统,那么潜在的生理系统必须是复杂和多余的,存在于大脑的许多层面,并且特别难以适度。 毫不奇怪,我们永远不会“忘记”性唤起的感觉,满足感,对特定个体的吸引力,以及对母亲,孩子和伴侣的依恋。 进化将选择那种记忆稳定和持久,并为那些寻求性行为的人。 调节生存系统很困难也就不足为奇了。 因此,尽管滥用药物可能会改变分子事件以产生破坏性成瘾[例如 205, 206, 207虽然成瘾易感性存在个体差异[例如 207, 208–210],这些系统在大多数人中可能难以控制,因为它们是为了生存而进化的。
Potenza [211]在讨论非物质相关条件的论文中提供了有用的成瘾定义。 它被很好地描述为“失去对具有相关不良后果的行为的控制。”这种行为是冲动和强迫性的,包括渴望的感觉。 物质依赖的诊断标准包括生命干扰,耐受性,戒断和反复尝试戒烟。 这些描述可以应用于人类性和依恋关系中的情况。
性欲
性是任何物种生存所必需的。 性行为是繁殖的最终共同途径。 人类几乎普遍将性别描述为愉快,并且可以被认为是原始的非药物奖励过程。 有些人声称他们沉迷于它[212, 213]。 它占据了他们的思想和时间,对他们的余生产生了负面影响。 在积极和破坏性的情况下,这通常是一种无法控制的冲动行为。 来自人脑成像的证据表明性唤起和性高潮影响中脑边缘奖励系统。 受影响的区域是杏仁核,腹侧纹状体(包括伏隔核),内侧前额叶皮质和眶额皮质[214–216]。 这些地区都涉及药物滥用[例如 217, 218–220]。 此外,腹侧被盖区(VTA)的活动与女性的性唤起感觉相关[215],与可卡因高相关的区域[221]。 在与奖励没有直接关系的区域,在腹内侧下丘脑区/ tuberoinfundibulum,室旁,皮质和几个新皮质区域发现性相关的神经活动[214–216, 222]。 动物研究表明,性反应期间的下丘脑脑活动可能依赖于阿片受体[223, 224和去甲肾上腺素[225, 226]。 最后,睾丸激素和雌激素会影响性唤起,而睾丸激素可以引发对性的强迫观念。 睾酮是一种受控物质,具有滥用潜力。 动物会自我管理[227]。 总之,在药物滥用的背景下,中脑边缘奖励区域参与人类的性欲,以及可能的阿片类药物参与性反应特别有趣。 然而,还有一个强有力的理由来更多地强调性激素和下丘脑控制在药物滥用中的作用。
浪漫的爱情
费舍尔假设浪漫爱情是哺乳动物追求首选配偶的发展形式[228, 229因此,这是人类生殖策略的一个重要方面,也是对人类行为的强烈影响。 处于浪漫爱情早期阶段的个人经常表现出上瘾的特征。 他们被另一个人痴迷,以便他们的生活围绕着他们; 他们可以冲动,失去对自己思想和行为的控制; 他们可能会放弃家人与心爱的人。 在极端情况下,如果爱情似乎被撤回,他们会犯下杀人罪和/或自杀罪。 关注对方可能对他们和他人造成危险。 我们在大脑测绘研究中发现,早期阶段的浪漫爱情激活了中脑和尾状核的VTA,这表明它确实使用了调节哺乳动物奖励和驱动力的大脑系统,而不是一种情感。生存动机[230]。 恋爱中的参与者也表现出杏仁核中的失活。 此外,关系越长,腹侧苍白球和岛状皮质的活动越多[230]。 此外,我们看了最近被爱情拒绝的年轻人[231],可以说这个群体对另一个人表现出最大的“成瘾”,经历了渴望,自我调节不良,痛苦的影响,孤立,无序的自我价值感以及最有可能对自己造成伤害。 在他们中,我们发现VTA的激活类似于早期的浪漫爱情群体,暗示对甜心的看法仍然是有益的,而且还在伏隔核中,以及在Risinger等人的几个地区。 [232报告的活动与可卡因成瘾者的渴望相关。 这些区域包括伏隔核心,伏隔腹侧苍白球区域和中间额回深部区域[232].
此外,我们看了一群长期婚姻(平均20年)的人,并声称自己感受到了早期爱情的“高度”[233当他们看到他们心爱的人时,他们也在他们的VTA中表现出活化,但他们的经验也包括伏隔核和腹侧苍白球,这些区域对于草原田鼠中的配对很重要[234, 235]。 此外,长期爱的经验涉及纹状体末端的床核和下丘脑室旁核周围的区域,表明包括配对连接的长期爱可能涉及重要的激素系统,如催产素和加压素。 这两种激素对田鼠中的配对非常重要[234, 235].
总而言之,浪漫爱情的感受始终如一地使用奖励和动机系统,跨越个人和爱情体验的环境。 爱包括强迫行为,可以毁灭生命,就像滥用药物一样。 像性一样,爱可能涉及下丘脑激素控制系统。 像性一样,它在中脑,下丘脑和腹侧纹状体水平起作用,并使用与奖赏相关的皮质下区域。
附件
母子关系揭示了依恋系统,以及依恋行为对我们生存的重要性[236, 237]。 Strathearn等。 [233使用fMRI研究看着婴儿脸部图像的母亲。 他们发现与母亲自己的孩子相关的激活与通常与奖励和药物高度和渴望相关的区域中的未知儿童相关:VTA,杏仁核,伏隔核,岛叶,内侧前额叶皮质和眶额皮质。 他们还发现了下丘脑激活[238],但在与性唤起不同的区域[214]和长期的爱[233].
弗洛雷斯认为成瘾是一种依恋障碍[239, 240]。 他使用Bowlby(1973)断言,依附本身就是一种驱动力,从而使其成为哺乳动物生存系统的一部分。 如果没有正常的依恋,情绪调节就会受到损害,个人也容易受到成瘾性的强迫。 孤立地生长的猴子在以后的社交环境中会遇到困难,但也会在食物和水中酗酒,并且比正常的猴子消耗更多的酒精[例如 241]。 失去配偶的人类本身比一般人群更容易死亡; 在第一年,死亡的最大原因之一是与酒精有关的事件[242]。 发育中的孤立或配偶的丧失与酒精使用和其他成瘾的关联对成瘾治疗有影响[240]。 例如,成功的治疗方法通常使用健康的社交关系来打破成瘾,如酗酒者匿名计划。 为了打破伴随的异化和孤立的循环,并且可能是成瘾的原因,团体治疗可以特别治疗,并且安全依恋的经验似乎产生更好的自我调节[240]。 依恋与奖励和生存系统的关联,以及其与成瘾治疗的行为相关性使其成为未来研究的一个特别有趣的奖励系统。
吸毒成瘾,欲望,爱情和依恋
脑映射研究已经研究了急性药物注射和药物线索对奖励系统中神经活动的影响[例如 204, 218, 221, 243]。 在一项研究中,在药物线索和色情图像(性别线索)两种情况下扫描可卡因成瘾者,杏仁核在两个州都受到影响[244]。 杏仁核受到性唤起,性高潮,浪漫爱情和依恋刺激的影响[215, 216, 230, 238]。 与可卡因“高”相关的区域是VTA,杏仁核,伏隔核(阳性或阴性反应),眶额和岛状皮质[221, 243]。 与可卡因渴望相关的领域是伏隔核,腹侧苍白球和眶额皮质[221, 243]。 这些与药物高涨和渴望相关的领域也受到性,爱和依恋的影响。 药物提示和生殖系统奖励系统之间的差异可能在腹侧苍白球,其中母亲对孩子的照片的激活比性别,可卡因线索或浪漫爱情更加前面和背面。 此外,性暗示和药物暗示与腹侧纹状体的不同侧面相关[244]。 因此,通过使用奖励区域和更多下丘脑区域的不同区域或侧面,存活系统可能与药物滥用基质不同。
总结
性别,浪漫爱情和依恋的功能性脑成像研究为扩展但可识别的系统提供了充分的证据,这些系统是自然,非药物奖励过程和生存功能的核心。 自然奖励和生存系统分布在整个中脑,下丘脑,纹状体,岛状和眶额/前额叶皮层。 控制生殖能力,分娩和水平衡的基本激素的大脑区域以及富含多巴胺和阿片类药物的大脑区域似乎都参与其中。 涉及性唤起,爱和依恋的经典奖励大脑区域的重叠是完整的(VTA,伏隔核,杏仁核,腹侧苍白球,眶额皮质)。 虽然脑成像药物滥用研究尚未涉及成瘾的下丘脑和激素控制区域,但它们可能参与其中,并且可能值得更多的研究关注。 然而,主要论点是,广泛分布的物质滥用相关系统水平,因为它们是生存系统,可能需要几种同时生化和行为方法。 大脑对不同线索反应的一侧可能不同,并且在伏隔和眶额皮层等大面积区域存在差异激活的子区域。 然而,一种推测是合理的,它将生存水平的自然奖励与物质成瘾联系起来,扩大治疗中要解决的大脑系统,并增加我们对行为必要韧性的理解。
五,摘要
正如这三位作者所说明的那样,强大的大脑和遗传工具的可用性的增加开辟了成瘾诊断分类的新时代。 自半个多世纪以前开发诊断手册以来,“成瘾”的诊断可能不需要服用药物 - 以前是 必要条件 对于类别。 该构造的边界将被雕刻在物质之外的某个地方。 究竟还在哪里还不清楚 - 但正如作者所证明的那样,对强制追求物质和非物质奖励的共同大脑脆弱性进行描述可能不仅有助于划分诊断界限,还有助于对这些困难疾病的病因理解和治疗。
扩大诊断范围的一项预期的临床益处是对“交叉”药物进行假设驱动的测试-发现对物质成瘾有用的药物可以在非物质疾病中尝试,反之亦然。 示例包括使用阿片类药物拮抗剂纳曲酮,这种药物对阿片类药物成瘾有益[245](以及高加索男性酗酒者的遗传分组[246]),现在正在尝试作为赌博的单一疗法[18]和肥胖的联合治疗(安非他酮)[247]。 巴氯芬等GABA B激动剂已显示出临床前(可卡因,鸦片制剂,酒精和尼古丁,[248–251])和临床[252–255]实质成瘾的承诺,但也可能有过度消费高度可口(特别是高脂肪)食物的“交叉”承诺[75, 256[257]。 相反,尽管最初在食物奖励范例中进行研究,但是诸如食欲素拮抗剂之类的新型药物可能具有更广泛的影响,包括可卡因和海洛因奖励[258–260].
未来成瘾运动学的雕刻者将利用这种“交叉”疗法的结果来帮助改进构造及其边界。 有效的,特定的生物治疗通常有助于重新划分诊断边界。 一个典型的例子是焦虑和抑郁之间的历史诊断区别。 由于血清素特异性再摄取抑制剂通常对焦虑和抑郁都有益,因此这些疾病越来越多地被视为重叠的“光谱”,而不是明显的二分类疾病。 可以预见,如果相同的生物干预对强制追求物质和非物质奖励有效,则成瘾可能会经历类似的重新雕刻。 虽然我们的病理学迄今为止已将这些问题分开,但我们很快就会在一个新的关节上刻上瘾,这将极大地有益于我们的假设,我们的临床研究,最重要的是,我们的患者。
致谢
作者在Drs组织和共同主持的研讨会上展示了他们的材料的初步版本,“副和男人:药物和非药物(食物,性,赌博)奖励的共享脑漏洞”。 Childress和Potenza在70th 波多黎各圣胡安药物依赖问题学院年会(6月14-19,2008)。 作者要感谢审稿人对大幅改进稿件的评论,以及George Uhl博士的全程指导和支持。
参考资料