Curr Neurol Neurosci Rep。 2013 Oct;13(10):386. doi: 10.1007/s11910-013-0386-8.
抽象
冲动性强迫症，例如病理性赌博，性欲亢进，强迫性进食和购物，是帕金森氏症多巴胺能疗法的副作用。 这些疾病的患病率较低，也出现在普通人群中。 过去几年的研究发现，这些病理行为具有与物质使用障碍（SUD）相似的特征，从而导致了“行为成瘾”一词。 与SUD一样，这些行为的特征是强迫性驱使行为并控制行为。 此外，动物和药物研究，对帕金森氏病人群的研究以及神经影像学发现均表明，成瘾行为具有常见的神经生物学。 与成瘾有关的变化主要见于中皮质皮质回路的多巴胺能系统，即所谓的奖励系统。 在这里，我们概述了有关行为成瘾的神经生物学发现，重点是多巴胺能系统，将它们与SUD理论联系起来，并试图建立一个整合遗传学，神经影像学和行为结果的概念。
关键词： 行为成瘾，病态赌博，暴饮暴食，强迫性购买，性欲亢进，物质使用障碍，中脑皮质激素回路，奖励系统，多巴胺，帕金森病，帕金森病，神经生物学，危险因素，冲动控制障碍，功能解剖学
介绍
在过去的十年中，许多令人兴奋的发现揭示了对脉冲-强迫行为障碍（例如病理性赌博）的新的神经生物学理解。 最重要的是，神经递质多巴胺的重要作用已得到强调。 接受多巴胺能药物治疗的帕金森病（PD）患者中，约有14％患有冲动-强迫性疾病，例如病理性赌博，性欲亢进，强迫进食/暴饮暴食和强迫购买[1•]。 虽然不太普遍，但这些疾病也发生在一般（非PD）人群中，有时被称为“冲动强迫症中的紊乱”，“冲动控制障碍”（ICD）或“行为成瘾”，并且可以被列为DSM-IV-TR的ICD，尽管只有病态赌博有指定的标准[2]。 结果发现，尽管有不同的标签，病态赌博，性欲亢进，暴饮暴食，过度购物和过度使用互联网等疾病与物质使用障碍（SUD）有一些共同的特征[3]。 在行为上，物质和行为成瘾的特征在于固定特定的药物/行为，有时无视天然强化物。 其他相似之处是渴望消耗物质或在禁欲阶段执行行为以及无法阻止有害行为[3]。 有充分的证据表明，这些过度和强化行为涉及多巴胺能“奖励制度”，所有滥用物质也是如此（审查见[4]）。 由于现象学和神经生物学中的这些相似性，已经提出将几种ICD分类为DSM-V中的行为成瘾，但只有病态赌博已经转移到DSM-V的“成瘾和相关病症”部分[4].
有效治疗和预防ICD依赖于对这些病理行为如何发展的充分理解。 一个重要的起点是常见的神经生物学和成瘾的相似之处。 因此，我们将首先描述奖励处理的神经解剖学及其在物质和行为成瘾方面的改变。 随后，我们将尝试概述PD和非PD人群中有关行为成瘾的易感和相关因素，重点是神经影像学和多巴胺。 最后，我们将描述可能有发展ICD /行为成瘾风险的多巴胺能内表型的神经生物学原理。
成瘾电路
对SUD的神经生物学基础进行了广泛的研究（综述见[5]）。 在这里，我们概述了涉及物质成瘾的发展和维持以及行为成瘾的神经解剖学回路。
中脑皮层边缘“奖励”系统的神经解剖学
药物和其他有益刺激作为中脑皮质边缘循环的增强剂，即所谓的奖励系统，包括腹侧纹状体[VS; 包括伏隔核（NAcc），眶额皮质（OFC），前扣带皮层（ACC），杏仁核和海马[5]（但也见[6]）。 新的刺激，天然的强化物，如进食和性行为，以及非自然的强化物导致多巴胺从腹侧被盖区到达NAcc，杏仁核和海马体的阶段性释放[7]。 这种多巴胺能信号可能反映显着性归因并促进联想学习。 杏仁核和OFC可能在将奖励预测线索与实际奖励引发的积极情绪联系起来起着关键作用[8]。 OFC还涉及编码和更新（相对）奖励值[8]。 中脑多巴胺能神经调节似乎可以增强海马依赖性的长期记忆形成，从而在以后的情况下可靠地识别奖赏相关的刺激和情境[7]。 另一方面，ACC假设将奖励与行动联系起来，因此在奖励提示后的行动选择中具有门控作用[9]。 在健康的大脑中，奖励导向的行为由前额叶皮层（PFC）的抑制性影响自适应地控制。 在这里，必须整合不同的感官输入，记忆，目标和生理状态（例如，营养供应）以获得足够的表现[10]。 通过OFC和ACC，自上而下的影响再次到达中脑边缘区域并调节寻求奖励的动机[9].
虽然中脑皮质激素回路中的加工主要依赖于多巴胺能传递，但其他神经递质系统也起着重要作用。 假设通过μ-阿片类药物刺激传递奖赏的“喜好”并且与NAcc和腹侧苍白球中的多巴胺能系统紧密相互作用[11]。 此外，多巴胺D的共激活1 皮质激素纹状体回路内的受体和NMDA系统可能是自适应奖励学习的必要条件[12]。 从腹侧被盖区/内侧肌细胞核到附近腹侧被盖区和黑质的尾部的GABA能预测似乎是多巴胺能系统的主要制动器[13].
改变的系统-成瘾电路
滥用物质可被视为强力合成增强剂。 它们会导致更强的多巴胺释放，并且不会像自然奖励一样快速地适应[5, 14]。 中脑中的多巴胺能信号被认为反映了显着性归因，因此在成瘾物质上印上了激励价值并激发了对相关刺激的食欲行为[5]。 在与药物相关的线索（例如，看到一瓶啤酒的酒鬼）之后，奖励系统的更强激活反映了突出显着性的归因[15]。 在条件反射的术语中，线索成为无条件刺激（即物质或行为）的条件刺激。 关于行为成瘾中提示反应性的研究较少，结果相互矛盾，并不总是与SUD研究的结果相当[16–19]。 这可能是由于方法和线索不同[20]。 在物质成瘾以及行为成瘾中，对条件刺激的反应与对于无条件刺激的“想要”或“渴望”有关[5, 18, 21]。 反复暴露于无条件刺激可能导致中脑边缘多巴胺能系统过度活化，减少前额脑区域的抑制作用[9]（见图。 1）。 根据这一建议，具有物质成瘾和/或行为成瘾的受试者的特征在于通常减少的冲动控制，因为术语“冲动控制障碍”（ICD）暗示[22–24]。 当受到诱惑时，服用药物或进行行为的动机胜过控制成瘾行为的努力。 在成瘾过程中，最初的任意行为最终变得更加习惯。 与SUD相关的理论认为，在习惯形成期间，由条件刺激引起的激活从NAcc的壳转移到其核心，最后转移到纹状体的背部和关联以及感觉运动皮质纹状体回路[7]。 同样在ICD中，有研究结果表明这种转变[25].
成瘾发展理论
最近的一篇综述概述了SUD发展的主要理论[26]。 该 奖励缺陷假设 指出某种遗传变异导致D减少2 边缘系统中的受体密度[27]。 因此，易受伤害的人感到不舒服，需要强壮的增强剂才能使多巴胺水平恢复正常并放松[27]。 罗宾逊和贝里奇[15然而，强调突出归因在成瘾发展中的作用，并假设药物相关的多巴胺激增会在反复吸毒过程中使奖励系统敏感。 结果是对药物和药物相关刺激的激励动机效应过敏。 即使有很多证据支持 致敏理论，它并不能解释为什么有些人比其他人更脆弱。 Goldstein和Volkow [28]开发了成瘾的反应抑制和显着性归因（I-RISA）成瘾模型，其整合了增强的显着性归因和受抑制的抑制。 像Blum等人一样。 [27]，他们假设D2 受体缺乏最初负责药物使用和奖励寻求行为[28].
在本节中，我们绘制了奖励处理和成瘾所涉及的结构和电路的示意图。 在接下来的部分中，我们将重点介绍行为成瘾中的神经生物学发现，并将其与成瘾发展理论联系起来。
与行为成瘾发展相关的因素
每个人都拥有一个奖励系统，但不是每个人都对同等程度的奖励做出反应。 相当多的人不时赌博，我们所有人都或多或少地吃饭，购物或做爱。 但是谁会上瘾？ 图2给出了影响行为成瘾的发生和发展的因素的概述。 2.
基因
SUD的遗传力估计范围为40％至70％[29]。 行为成瘾领域的研究较少，而集中于病理赌博。 一项大型研究表明，遗传影响占病理性赌博变异性的37–55％[30]。 然而，另外两项研究发现较低[31]或相当高[32]遗传率。 有几个原因可以解释为什么检测多态性对ICD发展的遗传影响是高度复杂和多维的。 首先，基因的表达和影响部分取决于环境影响和寿命（表观遗传学）[29]。 其次，研究结果仅表明某些多态性影响性状的发展和/或神经递质的可用性，而神经递质又在一定程度上预测（行为）成瘾。 第三，多态性经常促进与其他多态性相互作用的行为成瘾。
有关PD和非PD人群中遗传易感性和ICD之间关联的详细讨论，我们参考最近的两篇综述，概述了行为成瘾的遗传学[33, 34]。 简而言之，研究表明遗传易感性主要是影响多巴胺能传递的多态性，例如，多巴胺转运蛋白多态性SLCA3或D2 受体多态性Taq1A。 但是，已经证明确定儿茶酚胺能，5-羟色胺能，谷氨酸能和阿片系统的遗传变异易于引起ICD和/或相关性状。
神经递质
如前所述，神经递质的可用性和功能取决于基因 - 环境相互作用。 一些产生的内表型显然比其他内容更容易发展（行为）成瘾。 本节重点介绍多巴胺，概述了行为成瘾中基线神经递质功能的改变。
多巴胺
由于缺乏前瞻性纵向研究，通常很难确定神经生物学变异是否在行为成瘾的发展之前或之后。 尽管如此，研究结果表明，先前存在的，部分遗传决定的多巴胺能异常导致病理行为，这反过来又导致多巴胺能系统的进一步失衡。 关注D的研究2 受体基因表明Taq1A多态性的A1等位基因产生的特征是D的可用性降低2 纹状体中的受体[27]。 此外，有研究结果表明病态赌徒和患有病态暴饮暴食或网络成瘾的人减少了[11C]纹状体中raclopride基线结合潜力[35–37]。 然而，PET结果可能表明多巴胺转运蛋白或受体的功能性下调或更高的突触多巴胺水平。 因此，仍然不清楚是否存在由奖励缺陷假设提出的基础低多巴胺能状态，或者更确切地说是敏感化假说所暗示的高多巴胺能状态[15]。 与这些发现相反，其他研究病理赌博[38, 39与对照组相比，PD患者的ICD研究未发现不同的基线结合[40••。
其他神经递质
虽然可以假设其他神经递质功能在成瘾中被改变[24]，证据通常仅限于SUD中的临床前或药物研究。
阿片类拮抗剂治疗可以是几种ICD的有效治疗方法，可能是基于中脑μ-阿片受体刺激引起的GABA抑制和随之而来的多巴胺释放[41–44]。 关于5-羟色胺和ICDs，血清素能药物治疗研究结果不一[24]。 但是，Cools等人。 [45]提出尽管多巴胺有助于促进行为激活以寻求奖励，但是当可能发生惩罚时，血清素可以抑制行为。 SUD的临床前研究表明，从PFC到NAcc的谷氨酸能传递改变导致对药物相关刺激的行为的强制性聚焦[46]。 临床前试验和药物研究中只有有限的证据表明谷氨酸能和GABA能药物有效治疗（行为）成瘾[47–50].
目前，多巴胺可以最好地理解神经递质在行为和物质成瘾中的贡献。
神经影像学发现
在这里，我们重点介绍了脑功能改变的神经影像学发现以及与行为成瘾中的奖励处理相关的异常行为。 由于推测多巴胺参与奖赏处理的众多关键功能，我们将关注可能的多巴胺能基础。
奖励和惩罚反应
由于多巴胺功能的变化而改变的奖励敏感性是所有成瘾理论的一个主要组成部分，但仍然知之甚少[51]。 由于存在大量不同的研究设计，通常缺乏对简单奖励感知和奖励学习的各个阶段之间的适当区分，因此总结结果是困难的。
未预测的奖励和奖励预测线索引起纹状体多巴胺能信号的相位增加，而预期但未获得的奖励（也称为阴性预测误差）或不可预测的损失之后是强直性纹状体多巴胺受体刺激的减少[51, 52]。 因此，定期奖励敏感度将产生与奖励预测及其错误相关的激活，即激活不可预测的奖励和奖励提示以及对省略的奖励或损失的停用。
在两项研究中通过货币激励延迟任务测量，预测的奖励似乎主要在ICD患者的腹内侧PFC中引起较少的激活[53, 54•]。 关于不可预测的奖励，一项研究发现，所有参与者对奖励的反应都显示出比惩罚更大的VS活动，但病态赌徒在右侧纹状体中的差异激活低于对照[25]。 但是，目前尚不清楚奖励敏感度的这种差异是由于对奖励或损失或两者的反应迟钝所致。 值得注意的是，多巴胺受体激动剂可显着降低PD患者的奖励敏感性，这主要是由于意外损失后废除失活造成的[55]。 有网络成瘾者的人表现出不可预知的奖励后OFC激活增强，但损失后ACC激活减少[56].
在行为上，改变的奖励敏感性导致改进的强化学习。 一些研究表明，病理性赌博或暴饮暴食患者的奖赏和惩罚学习受损[57–59]。 具有隐含奖励和惩罚学习的纸牌游戏中的表现与涉及背外侧PFC，岛叶，后扣带皮层，OFC，腹内侧PFC，VS和ACC /辅助运动区域的神经回路中的激活相关。 只有少数神经影像学研究评估行为成瘾中的强化学习。 病理性赌博中的一项PET研究发现VS中多巴胺释放较高，伴随着较高的兴奋度，尽管表现受损[60]。 Power等人。 [61]表明病理性赌博在高风险试验期间右侧尾状核，右侧OFC和杏仁核/海马体的激活增加，这可能表明货币奖励更加突出。
一些结果表明，有行为成瘾的人对可预测的奖励反应迟钝。 然而，在学习方面，结果表明对损失的敏感性降低，对收益的敏感性持续甚至提高。 关于成瘾理论，这些发现与致敏理论一致，因为它预测了过敏性中脑边缘多巴胺能系统，即更强的显着性归因机制。 对预测奖励的迟钝反应将与奖励缺陷假设一致; 然而，降低对损失的敏感性不会。
提示反应性
根据SUD中的致敏理论和发现[5, 15]，一些关于行为成瘾的研究显示，对相关线索的中脑皮质激素反应性增强，这与一种渴望或缺乏的感觉有关。 在患有ICD的PD患者中，与没有ICD的患者相比，O'Sullivan等。 [40与中性线索相比，相关线索发现纹状体多巴胺释放更多。 接受和未接受多巴胺能药物治疗的性欲过度PD患者与没有ICD的PD患者相比，对边缘皮质，旁边缘皮质，颞叶皮质，枕叶皮质，躯体感觉皮层和PFC的视觉性暗示的激活反应更强[62]。 ACC，后扣带皮层，OFC和VS的活动增加与主观性欲呈正相关。
其他ICD研究显示，背部纹状体区域的多巴胺释放增加，或者前线，枕叶和海马旁皮质中的激活响应线索[63–66]。 相反，使用赌博情景视频的一项功能性MRI研究发现，与对照组相比，PFC和OFC，尾状/基底神经节和患有病理性赌博的受试者的丘脑活动减少[18].
最近两项关于非PD赌徒和暴食症患者的功能性磁共振成像研究也提供了对比结果，因为他们发现在预期收益和损失期间VS的激活减少[54•， 67]。 这可能是因为这些研究实施了具有直接预测奖励的线索的设计（例如，货币激励延迟任务），而之前提到的研究使用与成瘾相关的刺激（例如，食物图片用于暴食者）。
总之，结果是异质的，但大多数研究表明纹状体和/或PFC中的提示反应性增加，类似于SUD。
概率和延迟折扣
对于SUD，患有ICD的患者表现出更高的冒险风险/概率贴现，例如，获得更大但不太可能的奖励，而不是更小但更可能的奖励[68–73]和改变延迟折扣，即选择立即较小的奖励而不是延迟较大的奖励[71, 74–77]。 然而，在一项研究中，患有ICD的PD患者与对照没有差异[78]。 这两种现象都可能与改变的奖励敏感度和去抑制（缺乏自上而下的控制）有关[79]。 因此，当成瘾中发现延迟或概率贴现异常时，估价中包括的脑区域（腹内侧PFC，OFC和VS）和认知控制（侧向PFC和ACC）可能出现故障[79]。 一项研究发现，与对照组相比，VS和OFC对概率奖励的激活与赌徒的主观价值相关性较小[71]。 同时，患有接受多巴胺受体激动剂的ICD的PD患者具有较少的VS激活，与明确的风险相关[70]。 然而，在延迟折扣中，与对照相比，VS和OFC中的激活与赌徒的主观价值相关性更强[70].
总而言之，有证据表明ICD中概率和延迟折扣都有所改变。 此外，神经影像学研究表明在折扣期间OFC和VS在ICD中的活动改变。
冲动/消极和坚持
在谈到PFC介导的自上而下控制时，冲动和去抑制通常同义使用[80]。 在这个定义中，在大多数SUD中可以看到受抑制的抑制，并且与背侧ACC和背外侧PFC有关[9, 81]。 病理性赌徒和患有ICD的PD患者也表现出诸如停止信号任务，进入/不进行范例以及涉及抑制性控制的Stroop任务等任务中的损伤[58, 81–84]。 但也有研究发现赌徒或网络成瘾者和控制者之间没有任何行为差异[85–88]或患有ICD和PD对照的PD患者[89]。 至于大脑活动的差异，研究结果表明腹内侧或背内侧PFC活动减少[85, 90]（但见[88]）。 强调多巴胺的作用，一项研究发现，在具有概率反馈的纸牌游戏中，多巴胺能药物使脉冲控制中的脑区域失活，特别是在患有病理性赌博的PD患者中[91•]。 这符合多巴胺能药物的作用可能取决于ICD患者和对照中不同基线多巴胺水平的观点（图2）。 3）[92].
通常与物质和行为成瘾相关的另一种现象是反应持续性[84, 93, 94即，即使这是足够的，也无法改变行为。 在健康受试者中，逆转学习，即充分适应行为，招募腹外侧PFC。 相应地，一项研究发现右侧腹外侧PFC的反应性较低，并且在病理赌徒的逆转学习任务中与反应持续相关的赔钱和损失[95].
与去抑制相似，持续性与改变的多巴胺能和5-羟色胺能功能有关[45]。 然而，逆向学习中的持续性通常通过同时测量冒险或解除抑制的任务来评估。 因此，尚不清楚这些损伤是否可以解开。
特质，合并症和生活事件
PD和非PD人群中与物质和行为成瘾相关的特征包括特质冲动和新奇感和寻求感[3, 78]。 这些特征并不独立于上述现象，因为冲动性和新奇性寻求与多巴胺能和5-羟色胺能发射系统密切相关[96–98].
至于合并症，SUD，抑郁症，双相情感障碍，强迫症，焦虑症和注意力缺陷多动障碍常见于PD和非PD人群中的行为成瘾[3, 78]。 我们最近发现PD患者的ICD与非PD患者一样[99–101] - 与述情障碍相关（无法识别和描述一个人的感受）（KS Goerlich，CC Probst，LM Winter，K。Witt，G。Deuschl，B.Möller和T. van Eimeren，2013，未发表的数据）。
产前影响和关键生活事件等环境因素不应被视为行为成瘾发展的风险因素。 例如，胎儿睾丸激素水平的增加与纹状体的更高奖励反应和儿童行为方式倾向增加有关[102]。 儿童早期的紧张生活事件被发现可以预测冲动[29]。 已知老年人的压力暴露在成瘾和复发的发生中起关键作用，其中包括通过改变多巴胺能传播[29].
结果概要
在我们总结研究结果之前，我们需要承认一些一般性的局限性。 首先，很少有针对强迫性购物或性行为的患者的神经影像学研究，因此证据主要建立在病态赌博上，在较小程度上建立在网络成瘾和暴饮暴食上。 此外，缺乏对行为成瘾的纵向研究。 因此，我们不知道调查结果是否是触发因素或后果。
总之，行为成瘾的数据显示出类似于SUD中的神经生物学的模式。 研究结果表明纹状体中多巴胺受体结合较低[35–37]，反映受体密度降低或多巴胺水平升高。 对预测奖励的反应迟钝可能表明对“正常”奖励的敏感度降低，或者可能源于基线活动增加[53, 54•]。 成瘾相关线索后中脑皮质激素系统的激活增加[40••， 56, 62–66]说多巴胺能超敏反应。 降低损失灵敏度和降低学习损失率[55, 56, 103表明缺乏通常在惩罚期间出现的强直性多巴胺水平下降。 此外，行为成瘾的受试者表现出抑制和逆转学习任务的减少与腹外侧和背外侧PFC的活动减少相关[58, 81–85, 90]。 改变的奖励敏感度以及受损的自上而下控制也与提高风险和延迟折扣相关[68–77].
总而言之，结果主要指向SUDs的I-RISA模型提出的显着归因和抑制受损的模式[28]。 有些人为什么会开发ICD而有些人仍未开放的问题。 有证据表明特定的多巴胺能高危内表型（见图2）。 3）：考虑纹状体和PFC中相位和强直多巴胺功能的模型[92, 104]，人们可以假设个体倾向意味着纹状体中强直的多巴胺水平升高[33]。 强直多巴胺主要激活D2 受体，而相位多巴胺刺激D1 受体[104]。 增强的强直性多巴胺水平可以解释行为成瘾的前额叶缺陷，因为增加的滋补D2 刺激已被证明可以减弱PFC输入，并与PFC活性降低相关[5, 104]。 然而，惩罚不会导致强直多巴胺水平的充分降低，从而阻碍惩罚学习。 特别强壮的强化物之后的超阈值阶段爆发将促进习惯的形成。 PD群体的研究结果支持增加多巴胺水平的重要性，因为多巴胺激动剂主要提高了多巴胺的水平。
当然，这种模型不仅在多巴胺能传递方面是一种粗略的简化，而且还因为它忽视了其他神经递质的贡献。 尽管如此，这种多巴胺能高危内表型模型基于经验神经生物学证据，可能为未来研究和治疗策略的发展提供信息。
结论和未来方向
阿片类药物系统必须更加密切地研究，因为它们介导了享乐经验，与多巴胺能系统相互作用，并且可能在导致特定成瘾的个体偏好中发挥关键作用。 与此相符，成瘾的神经递质系统的复杂相互作用应该是未来研究的一个重要方面。 最后，我们需要进行良好的纵向研究，以便从触发因素中解脱出来。 在这里，备受期待的国际倡议成果（例如，IMAGEN， http://www.imagen-europe.com希望能提供重要的答案。
承认
Thilo van Eimeren获得了莱布尼兹协会的资助。
遵守道德准则
ᅟ
利益冲突
Catharina C. Probst声明她没有利益冲突。
Thilo van Eimeren是CHDI基金会的顾问，受雇于德国政府，并获得了几个研究机构所涵盖的旅行/住宿费用。
人权和动物权利与知情同意
本文不包含任何作者对人类或动物受试者进行的任何研究。
贡献者信息
Catharina C. Probst，电话： 
+49 431-5975504+49 431-5975504，传真：+ 49-431-5975855，电子邮件： [电子邮件保护].
Thilo van Eimeren，电话： +49 431-5978807+49 431-5978807，传真：+ 49-431-5975809，电子邮件： [电子邮件保护].
参考资料
最近发表的一篇特别感兴趣的论文被强调为：•重要••具有重要意义
;
