成瘾行为的动物研究（2015）

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¹乌特勒支大学兽医学院行为神经科学科学与社会动物系，荷兰3584 CG Utrecht
²Rudolf Magnus神经科学研究所，乌得勒支大学医学中心神经科学与药理学系，荷兰3584 CG Utrecht
³UniversitédeBordeaux，Institut desMaladiesNeurodégénératives，CNRS UMR 5293，F-33000 Bordeaux，France

对应： [电子邮件保护]

抽象

越来越多的人认识到，研究实验动物服用药物并不等同于研究真正成瘾，其特点是失去对药物使用的控制。这激发了最近的工作，旨在捕捉动物中真正的成瘾行为。在这项工作中，我们总结了经过长期吸毒后动物成瘾的几种DSM-IV样症状的经验证据。这些症状包括药物使用升级，神经认知缺陷，消退抵抗，药物动机增加，药物优于非药物奖励，以及抵抗惩罚。类似成瘾的行为可以在动物身上发生和研究这一事实让我们有机会研究药物成瘾的神经和遗传背景，我们希望这最终能够为这种破坏性疾病开发出更有效的治疗方法。

吸毒成瘾是一个巨大的医学问题，尤其是因为随之而来的不健康的生活方式以及与其他神经精神疾病的共病。此外，由于其对社会的社会经济和法律影响，它比吸毒成瘾者本身影响更多的人。据计算，吸毒成瘾占所有主要神经精神疾病社会经济成本的40％以上（Uhl和Grow 2004).

成瘾是一种慢性复发性疾病，其特征是失去对服用药物的控制。在成瘾过程中，吸毒从偶然消费升级到不当使用（“滥用”），并且受试者最终失去对药物寻求和服用的控制，其特征是与药物有关的活动的发生等。以牺牲先前重要的社会和专业活动为代价，并继续吸毒，尽管意识到其不良后果。

虽然近年来在这方面取得了进展（奥布莱恩2008; Koob等人。 2009; van den Brink 2011; 皮尔斯等人。 2012），仍然迫切需要更有效的药物成瘾药物疗法，特别是那些针对药物摄入失去控制的药物疗法，这是药物成瘾的核心。为了促进这种疗法的开发，强制性药物使用的神经基质的阐明是必要的。然而，区分休闲与强迫性药物使用的神经生物学因素尚不清楚，尤其是因为在动物研究中难以确定对药物使用失去控制。在过去的二十年中，一些研究人员成功地模拟了实验动物的成瘾表型，我们开始了解区分偶然与强迫药物使用的神经生物学因素（例如， Hollander等人。 2010; 我等人。 2010; Kasanetz等人。 2010; Zapata等。 2010).

在本综述中，我们将描述在研究动物研究中成瘾行为的方面所取得的最新进展。在过去的五十年中，关于药物自我管理，条件性位置偏好和颅内自我刺激的研究已经产生了关于药物奖励和强化的神经基质的大量数据（例如，明智的1996; Tzschentke 2007; 奥康纳等人。 2011）。这些知识在我们理解人们开始使用药物的原因以及在某种程度上为什么在初次接触后继续使用药物方面具有无法估量的价值。然而，人们越来越意识到仅仅研究动物服用药物并不等同于研究真正成瘾，其特点是失去对药物使用的控制。在这个领域内对这一事实的认识激发了过去十年或二十年的研究，在这些研究中，研究人员已尝试（并且，正如我们所希望的那样，已经在相当程度上取得了成功）来捕捉实验动物中类似成瘾行为的真实方面。（艾哈迈德2005, 2012; Vanderschuren和Everitt 2005; 肯尼2007）。下面，我们将讨论动物研究中成瘾样表型发生的证据。因为DSM-IV成瘾标准（表1）（美国精神病学协会2000）被广泛接受作为定义和表征类似成瘾行为的试金石，我们将这些作为描述动物研究的指南。特别是，我们确定了在动物模型中研究这些DSM-IV标准的几种方法（表2）（Wolffgramm和Heyne 1995; 艾哈迈德和科布1998; Deroche-Gamonet等。 2004; Vanderschuren和Everitt 2004; 艾哈迈德2012然后，将描述在重复或长期使用药物后可在实验动物中观察到这些现象的证据。

查看此表：

表1。

DSM-IV药物成瘾标准

查看此表：

表2。

在药物成瘾的动物研究中出现DSM-IV标准

成瘾行为的动物研究

药物使用升级

药物使用的升级是向成瘾过渡的标志性阶段（艾哈迈德2012）。在几乎所有成瘾的情况下，失去对药物使用的控制之前或伴随着药物摄入的急剧增加，这可能诱发一系列神经适应，促进下降到成瘾状态（Vanderschuren和Everitt 2005; Kalivas和O'Brien 2008）。传统上，随着时间的推移，药物使用的增加归因于耐受性的发生（即药物的正面或负面主观效应的减少）或戒断症状（由此药物使用不仅有助于实现积极的主观效果，而且改善退出的消极状态）。这两个因素，即DSM-IV成瘾的前两个症状，可明显促成药物使用的升级。然而，人们不应将吸毒升级等同于容忍，因为其他医疗，心理，社会和经济因素也可能导致吸毒升级（艾哈迈德2011).

在动物研究中，药物摄入的升级在可卡因和乙醇自我给药环境中得到了最广泛的研究。在可卡因自我管理的背景下，一项具有里程碑意义的研究艾哈迈德和科布（1998）结果显示，长期接受可卡因自我给药的大鼠（即6 h / d）在几天内逐渐增加可卡因摄入量，而药物获取途径更加有限（即1 h / d），即使在几天后仍保持非常稳定几个月的测试（艾哈迈德和科布1999）。可卡因摄入量的增加以及对自我给药药物的长期使用已经多次独立复制（例如，本沙哈尔等人。 2008; Mantsch等人。 2008; Oleson和Roberts 2009; Quadros和Miczek 2009; 郝等人。 2010; Hollander等人。 2010; Pacchioni等人。 2011; 审查，见艾哈迈德2011, 2012）。具有升级可卡因自我管理史的大鼠也被证明具有成瘾行为的其他行为特征，例如药物的动机增加（Paterson和Markou 2003; 勒努瓦和艾哈迈德2008; Wee等。 2008; 奥里奥等人。 2009; 但是看刘等人。 2005a），濒临灭绝后恢复可卡因的敏感度增加（Mantsch等人。 2004; 艾哈迈德和Cador 2006; Kippin等。 2006; Knackstedt和Kalivas 2007），并减少对可卡因寻求惩罚的敏感性（Vanderschuren和Everitt 2004; 艾哈迈德2012）。随后在其他滥用药物（包括甲基苯丙胺）中发现了在长期接触自我管理药物后自我管理的升级（例如， Kitamura等人。 2006），海洛因（艾哈迈德等人。 2000）和哌甲酯（Marusich等。 2010），但是，显然，不是尼古丁（Paterson和Markou 2004; Kenny和Markou 2005).

在一个稍微不同的环境中，已经反复证明大鼠和小鼠中的口服乙醇摄入也随着时间而增加。在一项开创性的研究中，智者（1973）表明接受乙醇间歇性接触的大鼠（即每隔一天）随着时间的推移逐渐增加酒精摄入量。随后，Wolffgramm和Heyne（Wolffgramm 1991; Wolffgramm和Heyne 1991, 1995）表明，经过几个月相对稳定的乙醇摄入后，大鼠的乙醇饮用量增加，这与其他类似成瘾行为的迹象有关（例如，对惩罚的抵抗，见下文）。有趣的是，他们表现出口服药物摄入其他药物（如安非他明）的可比性增加（Heyne和Wolffgramm 1998），鸦片剂etonitazene（Wolffgramm和Heyne 1995, 1996），但尼古丁的情况则较少（Galli和Wolffgramm 2011）。与这些发现一致，Spanagel和Hölter（Hölter等。 1998; Spanagel和Hölter1999）表明，在长期接触乙醇并重复停药后，家中笼中接触不同浓度乙醇的大鼠的摄入量增加。此外，这些动物更倾向于饮用更高的乙醇浓度，并且还表现出对惩罚敏感性降低的迹象。在操作性环境中，在固定比例和渐进比例计划下，乙醇的反复剥夺也显示出对乙醇的响应增加，表明自我给予乙醇的动机增加（罗德等人。 2003）。将这些研究扩展到另一个物种， Lesscher等。（2009）已经表明，在有限的获取选择范例中，小鼠可以获得2 h / d的乙醇，这些动物在4测试中逐渐升级其乙醇摄入量。

对行为的控制受损：神经认知缺陷

药物成瘾中神经认知缺陷的发生有很好的记录（Bechara 2005; Garavan和Stout 2005; 保罗斯2007; 罗宾斯等人。 2008; 钱伯斯等人。 2009; Goldstein等人。 2009）。总的来说，成瘾的认知缺陷相对温和，并且影响各种功能，例如注意力，工作记忆，记忆，计划，冲动控制和决策。这些缺陷在几个方面导致成瘾。例如，冲动控制受损，难以抑制优先吸毒行动或等待未来的满足感，即权衡无毒生活方式的延迟收益与即时药物奖励，可能起到关键作用在维持上瘾行为。此外，如果参与者难以参加或记住在咨询会议期间学到的知识，那么注意力，工作记忆和记忆功能方面的认知缺陷可能会限制康复计划的成功。事实上，有关赌博任务的决策受损已被证明可以预测酗酒者复发的风险（鲍登 - 琼斯等人。 2005）和缺乏冲动控制与可卡因成瘾者治疗保留不良有关（默勒等人。 2001）和早期酗酒者的复发（查尼等人。 2010).

显然，很难从人类研究中辨别出这些神经认知缺陷是否是成瘾行为的原因或后果，尽管有一些证据表明冲动控制缺陷会使青少年易患吸烟，酗酒和滥用药物（Nigg等人。 2006; Audrain-McGovern等。 2009）。有趣的是，有一个新兴的动物研究机构来研究成瘾行为和神经认知功能之间的关系。一般而言，这些研究支持原因和后果概念。因此，大鼠的高冲动性预示着酒精消费，尼古丁自我管理，可卡因自我管理和可卡因成瘾迹象的脆弱性（Poulos等人。 1995; 佩里等人。 2005; 达利等人。 2007a; Belin等。 2008; Diergaarde等。 2008），虽然冲动行为似乎不能预测海洛因的自我管理（麦克纳马拉等人。 2010; Schippers等。 2012）。相反，可卡因，甲基苯丙胺，摇头丸或海洛因的自我管理时期已被证明会影响大鼠的各种认知功能，包括注意力，工作记忆，认知灵活性，物体识别记忆和冲动行为（达利等人。 2005, 2007b; Calu等人。 2007; Briand等人。 2008; 罗杰斯等人。 2008; Gipson和Bardo 2009; Winstanley等人。 2009; 门德斯等人。 2010; Parsegian等人。 2011; Schenk等人。 2011; Schippers等。 2012）。有趣的是，这些缺陷中的一些在具有升级药物服用史的动物中被特别观察到（或更突出地）。Briand等人。 2008; 乔治等人。 2008; 罗杰斯等人。 2008; Gipson和Bardo 2009）。灵长类动物最近的一项研究也表明，在可卡因自我管理的漫长历史中，认知缺乏能力和工作记忆缺陷（波特等人。 2011）。有趣的是，据报道，相反的研究结果也被报道，因为可卡因自我管理的时期被证明可以减少高冲动大鼠的冲动，改善水迷宫中的学习和记忆（达利等人。 2007b; del Olmo等人。 2007），一种矛盾的效果，可以解释某些形式的药物自我药疗。

抵抗灭绝

通过在药物不再可用时评估药物寻求（即濒临灭绝），可以在实验室动物中研究戒毒难度。实际上，在海洛因戒断大鼠中观察到了对灭绝的抵抗力，这些老鼠有着长期接触海洛因自我管理的历史（艾哈迈德等人。 2000; 勒努瓦和艾哈迈德2007; Doherty等。 2009）。然而，自我管理的升级似乎不是抵抗灭绝的先决条件，因为延长获取可卡因或甲基苯丙胺自我管理不会导致灭绝的反应增加（例如， Mantsch等人。 2004; 佐尔格和斯图尔特2005; Kippin等。 2006; 艾伦等人。 2007; Knackstedt和Kalivas 2007; 罗杰斯等人。 2008）。有趣的是，在大鼠亚组中观察到可卡因的响应逐渐增加，在长期可卡因自我管理经历后也表现出其他类似成瘾行为的迹象（Deroche-Gamonet等。 2004; Belin等。 2009）。此外，最近显示，在随机间隔时间表内对可卡因可用性作出反应的冗长培训（促进了行动反应对其结果价值不太敏感的行为联合结构的发展; [迪金森1985]）在可卡因灭绝后导致持续反应（Zapata等。 2010）。在这项研究中（另见奥姆斯特德等人。 2001），对可卡因服用机会的反应对于具有短暂训练历史的动物的灭绝敏感，与上述研究一致（Deroche-Gamonet等。 2004; Belin等。 2009），这表明随着可卡因自我管理经验的增加，持续的灭绝反应逐渐发展。

似乎决定灭绝敏感性的另一个因素是退出自我管理的时间长度。因此，随着延长药物自我管理的退出时间，对可卡因和海洛因寻求濒临灭绝的程度增加（Ferrario等。 2005; 周等人。 2009）。 Shaham及其同事对这种长期戒断药物的应答进行了广泛的研究（Grimm等人。 2001; 对于评论，请参阅 Lu等人。 2004; 皮肯斯等人。 2011）。这些研究表明，对药物或药物相关线索的操作性反应消退的敏感性是时间依赖性的。随着长期戒断，消退的反应增加，1 wk和3 mo之后的峰值（取决于自我给药的药物）在撤出后，并且此后下降。虽然急性药物戒断的反应抑制作用的消散可以解释戒断后最初几天的反应上升，但是孵化效应的时间特征和所涉及的神经适应 - 其中大部分可能与药物戒断的反应抑制剂或八面体特性（Lu等人。 2004; 皮肯斯等人。 2011） - 建议药物响应的孵化还涉及与药物动机相关的行为机制，或对行为的认知控制。

增加药物的动机

动物服用药物的动机通常使用渐进比例强化计划进行研究，其中动物必须对每个后续奖励做出越来越多的反应（Hodos 1961; Richardson和Roberts 1996）。使用这种方案，已经多次报道，在药物自我给药一段时间后，动物用于药物的动机可以增加。因此，发现具有升级可卡因使用历史的动物的反应水平高于可卡因进入受限的动物（Paterson和Markou 2003; 艾伦等人。 2007; 拉森等人。 2007; Wee等。 2008, 2009; 奥里奥等人。 2009; 郝等人。 2010，但看 Quadros和Miczek 2009）。随后还发现其他滥用药物，包括甲基苯丙胺（Wee等。 2007）和海洛因（勒努瓦和艾哈迈德2007）。值得注意的是，Roberts及其同事还表明，一段时间的药物（可卡因或海洛因）自我管理会导致在强化的累进比率计划下增加断点（刘等人。 2005b, 2007; 摩根等人。 2005, 2006; 沃德等人。 2006）但是，在药物自我管理经验有限的动物中，可卡因动机的增加似乎更为明显（刘等人。 2005b; 摩根等人。 2006）。该实验室随后的一项研究（Oleson和Roberts 2009）表明可卡因摄入量的增加增加了高剂量单位可卡因的动机，但降低了可卡因阈值剂量的反应率，这表明在摄入可卡因的过程中，如果大量摄入可卡因，动物会摄入更多的药物。可用，但不愿意为少量药物支付高价（Oleson和Roberts 2009）。相比之下，海洛因自我管理的升级显示增加了药物的价值，因为动物愿意为海洛因支付的最高价格增加了（勒努瓦和艾哈迈德2008）。在可卡因自我管理时间延长的大鼠亚组中也发现了可卡因动机的增加（Deroche-Gamonet等。 2004; Belin等。 2009).

使用操作性跑道程序获得了在升级的自我施用后增加可卡因动机的额外证据。在这个过程中，使用延长可卡因的大鼠跑得比控制更快，以达到一个目标框接受静脉推注可卡因（本沙哈尔等人。 2008）。与此观察有点相符， Deroche等人。（1999）之前发现，长期使用可卡因的动物可以增加药物的动力特性，因为这些动物花费较少的时间穿过跑道进行可卡因强化。

药物偏爱超过Nondrug奖励

如前所述，吸毒成瘾的核心行为症状之一是逐渐忽视其他快乐或利益，支持继续吸毒。由于药物偏好，重要的社会，职业或娱乐活动被放弃，导致严重的机会成本（例如，教育不良和相关的长期负面后果）。成瘾治疗面临的最具挑战性的障碍之一是通过替代的非药物活动或行为来取代这种适应不良的药物使用偏好。

在成瘾的动物研究中，可以通过在药物获取期间提供其他行为选择或选择来研究药物偏好 - 这是缺乏标准实验环境的机会（艾哈迈德2005, 2010）。在典型的选择实验中，动物面临两种行为选择：对药物或非药物奖励作出反应，通常是一小块食物（Aigner和Balster 1978）。第一项选择研究 - 也是第一项显示非人类动物药物自我给药的研究 - 是在成年黑猩猩（一名男性，一名女性）中通过被动给药物理依赖吗啡进行的（Spragg 1940）。在停药期间，黑猩猩更喜欢吗啡而不是一片新鲜水果（橙子，香蕉），但在其他方面更喜欢食物（另见 Negus 2006）。随后的研究表明，动物的药物偏好是剂量依赖性的（例如， Nader和Woolverton 1991; Paronis等人。 2002; Negus 2003通过增加替代性非药物强化剂的价值（例如，通过增加其量级; Nader和Woolverton 1991）。尽管有机会做出不同的选择，但只有一小群动物坚持使用这种药物（Nader和Woolverton 1991; Lenoir等。 2007; Cantin等人。 2010; Kerstetter等。 2010; Augier等。 2011; 诺曼等人。 2011; 佩里等人。 2011; 对于最近的评论，艾哈迈德2010, 2012).

例如，在最近的一系列实验中，给大鼠提供可卡因和非药物奖励（即，用糖精或蔗糖增甜的水）之间的选择。面对这种选择，当甜水的预期值较低时，老鼠更喜欢可卡因或者无动于衷，但当其价值足够高时，他们改变了对替代强化剂的偏好。无论可用的可卡因剂量如何，甚至在长期使用可卡因自我管理的历史悠久之后，这种偏好发生了变化（Lenoir等。 2007; Cantin等人。 2010）。这些发现与以前的研究基本一致（卡罗尔等人。 1989; Carroll和Lac 1993）以及最近的行为经济学研究表明食物（或蔗糖）需求比可卡因需求更具弹性（克里斯滕森等人。 2008; Koffarnus和伍兹2011; 审查，见 Kearns等人。 2011）。他们也与最近的一项研究一致，该研究显示老鼠更喜欢饮用蔗糖，而不是直接视觉刺激中脑多巴胺神经元（多明戈斯等人。 2011）。然而，在扩大获得可卡因自我管理之后，一组大鼠（即大约15％-20％）继续更喜欢可卡因而不是替代选择 - 这种行为不能归因于仅仅是不感兴趣，或者厌恶，甜水。事实上，当甜水是唯一可用的选择时，可卡因偏爱的大鼠和非药物偏好的大鼠一样多喝得快（Cantin等人。 2010）。最重要的是，这个可卡因偏爱大鼠的亚组即使在饥饿时也继续服用可卡因，并提供蔗糖以减轻他们对卡路里的需求（Cantin等人。 2010）。尽管有机会成本，但可卡因偏好的持续存在强烈表明这些大鼠失去控制和使用强迫性可卡因（另见下文）。因此，可卡因偏爱大鼠的亚组可能代表向可卡因成瘾过渡的最晚期和最严重的阶段。这个结论最近推广到其他食物奖励（Kerstetter等。 2010; 佩里等人。 2011）和其他滥用药物，包括海洛因（M Lenoir，L Cantin，F Serre，et al。，unpubl。）和尼古丁（Le Sage 2009; 诺曼等人。 2011）。最后，它与其他方法学方法一致，也确定了对可卡因，安非他明或尼古丁自我给药的惩罚抑制作用的大鼠亚组（Deroche-Gamonet等。 2004; Galli和Wolffgramm 2004, 2011; Pelloux等。 2007; Belin等。 2008).

抵抗惩罚

尽管知道动物实验中的不良后果，但近年来已经有大量试图模仿药物使用的研究仍在继续。这些研究的共同之处在于他们使用了惩罚设置，其中寻求或服用药物与负面刺激配对。在使用口服摄入药物（大部分是乙醇）的研究中，这是通过用促味剂奎宁掺杂药物溶液来进行的。此外，其他研究使用氯化锂，或使用足部冲击或休克相关刺激来惩罚寻求或摄入后摄入疾病的药物（例如， Grove和Schuster 1974; 伯格曼和约翰逊1981; Kearns等人。 2002).

奎宁模型首先由Wolffgramm和Heyne出版（Wolffgramm 1991; Wolffgramm和Heyne 1991）。这项研究以及随后的研究表明，经过长时间的乙醇饮用，然后强制戒烟一段时间后，乙醇摄入对添加奎宁不敏感。也就是说，如果将奎宁添加到乙醇中，该乙醇对于之前饮用乙醇用于6-9 mo的大鼠来说，它们的摄入量不会或仅仅在有限程度上被奎宁的苦味降低。相反，乙醇经验有限的大鼠确实大大减少了他们的摄入量。随后发现阿片类药物etonitazene对长期药物摄入后对奎宁掺假的不敏感性（Wolffgramm和Heyne 1995; Heyne 1996），安非他明（Heyne和Wolffgramm 1998; Galli和Wolffgramm 2004）和尼古丁（Galli和Wolffgramm 2011）。有趣的是，后两项研究（Galli和Wolffgramm 2004, 2011据报道，仅在大鼠亚组中，对长期安非他明和尼古丁经历的奎宁掺假不敏感。

最近对两种不同的研究进行了奎宁掺假模型的跟进（Hopf等。 2010; Lesscher等。 2010). Hopf等。（2010）表明允许间歇性地饮用乙醇（3 d / wk）用于3-4 mo的大鼠对奎宁加入乙醇不敏感，因为评估了他们以渐进比例的加强方式自我给予乙醇的动机。有趣的是，在较短的乙醇经验（1.5 mo）后发现对奎宁的敏感性。在家庭笼式饮水装置中，具有间歇性乙醇经验的大鼠对奎宁的敏感性低于连续乙醇进入的动物，例如，智者（1973）间歇性乙醇进入导致乙醇摄入量大于连续进入。在有限的访问选择范例中， Lesscher等。（2010）表明只有2乙醇经历后，小鼠对奎宁掺假变得不敏感。因此，尽管奎宁的添加确实抑制了乙醇饮用的获取，但是在乙醇经历的2小鼠中，向乙醇添加厌恶的奎宁浓度未能减少饮用，这是他们唯一的乙醇来源。值得注意的是，在6更多周的乙醇经验之后，出现了对奎宁不敏感的进一步迹象，因为饮用8的乙醇的小鼠对奎宁变得无动于衷，因为他们在厌恶的情况下从含有和不含奎宁的乙醇瓶中等量饮用。浓度。

在一系列旨在评估吸毒习惯方面的研究中，Dickinson及其同事（迪金森等人。 2002; 迈尔斯等人。 2003）测试口服摄入的乙醇或可卡因的贬值，通过将其消费与氯化锂引起的疾病配对，减少对这些药物的反应。尽管对食物作出反应的操作者似乎对贬值敏感，但对乙醇或可卡因灭绝的反应并非如此。值得注意的是，在使用锂的味觉厌恶调节期间以及在重新获得药物反应期间，与锂诱导的不适相关的药物溶液的响应和摄入显着降低（迪金森等人。 2002; 迈尔斯等人。 2003）。这表明药物摄入可能对贬值敏感，而濒临灭绝的药物则不然。鉴于其他研究，总结如上（Wolffgramm 1991; Wolffgramm和Heyne 1991, 1995; Heyne 1996, 1998; Galli和Wolffgramm 2004, 2011; Hopf等。 2010; Lesscher等。 2010），清楚地表明药物本身的摄入在长期药物经验后可能对惩罚不敏感，有可能发展不灵活的药物使用以分阶段的方式发生。在摄入药物本身之前，远程药物提示或与药物相关的行为对惩罚不敏感，这可能代表随着药物经验的增加，成瘾综合症逐渐恶化。

与此观念一致，已经证明，对药物的操作性反应最初对惩罚很敏感，但这种行为灵活性在长期药物经验后逐渐丧失（Deroche-Gamonet等。 2004; Vanderschuren和Everitt 2004; Pelloux等。 2007; Belin等。 2009）。在这些研究中，寻找大鼠的可卡因受到足部冲击的惩罚，或者在存在足部相关条件刺激（CS）的情况下进行评估。在可卡因自我管理经验有限的动物中，厌恶的CS显着抑制了可卡因寻求。相比之下，与足部活动相关的CS对可卡因自我管理时间延长的大鼠的可卡因寻求没有影响（Vanderschuren和Everitt 2004）。在通过足部冲击（而不是与足部冲击相关的CS）进行惩罚之后，与可卡因接入有限的动物相比，长期接触可卡因的老鼠恢复药物自我管理的速度更快（艾哈迈德2012）。同样，对药物经验有限的动物的可卡因的惩罚也显着抑制了对可卡因的追踪，但是随后一小群动物对惩罚不敏感（Pelloux等。 2007）。与这些结果一致，Deroche-Gamonet及其同事（Deroche-Gamonet等。 2004; Belin等。 2009）观察到配对静脉注射可卡因与足部冲击的配对显着抑制了药物经验有限的动物中的可卡因，但在经历了长时间的可卡因经历后，这种对处罚的敏感性在一组大鼠中丧失。

最后，在基于经典“障碍盒”的设置中，老鼠必须穿过电气化的网格才能获得奖励（詹金斯等人。 1926), Cooper等。（2007）研究显示，增加网格的冲击强度导致有限的可卡因自我管理历史的大鼠戒除药物，尽管实现这一目标所需的强度在动物之间变化。有趣的是，可卡因相关线索的呈现然后引起对那些线索的响应的恢复，但仅在大鼠的亚组中。总之，这些数据表明，如果有足够的吸毒经验，吸毒和服用可能会对惩罚不敏感。然而，药物经验的个体之间在这种对不良后果的抵抗的发展方面存在显着差异。

结束语

在这里，我们总结了动物药物成瘾症状发生的经验证据。基于DSM-IV药物成瘾标准（表1）（美国精神病学协会2000），已经证明在实验动物中会出现几种成瘾行为的症状，即药物使用的升级，神经认知缺陷，对灭绝的抵抗力，药物的动机增加，药物优于非药物奖励，以及对惩罚的抵抗。这些数据表明成瘾行为可以发生并在动物模型中进行研究，表明存在药物寻求和服用的神经机制存在，并且可以像非人类一样在非人类动物中失调。这为我们提供了研究动物研究中药物成瘾的神经和遗传背景的令人兴奋的机会。在可卡因摄入量增加的情况下，这项研究已经开始，并开始揭示重要的神经生物学见解。例如，它最近在背部纹状体中突破性发现了全新的分子途径，控制了可卡因自我管理的升级（Hollander等人。 2010; 我等人。 2010; 最近的评论，请参阅艾哈迈德和肯尼2011）。我们希望这项研究最终能够为这种破坏性疾病开发出更有效的治疗方法。

此处提供的摘要还确定了未来研究中需要解决的几个悬而未决的问题。首先，应该认识到在动物模型中出现一种成瘾症状并不等同于药物成瘾模型。显然，DSM-IV标准规定需要满足七个标准中的三个或更多（美国精神病学协会2000）。因此，一个重要的问题是确定这里讨论的成瘾行为的单独表达是否在某些个体或某些条件下一起发生。有一些经验证据表明，成瘾行为的各个方面确实共同发生（例如， Wolffgramm 1991; Deroche-Gamonet等。 2004）。例如，可卡因使用的升级已被证明在同一组个体中共同发生，其动机，神经认知缺陷，药物偏好或对惩罚的抵抗力增强（最近的一篇综述，见艾哈迈德2012）。该领域的一个后续主要挑战是阐明确定成瘾行为的各个方面的共同发生的情况，以及相关的潜在神经变化。未来研究的另一个相关挑战是确定是否所有成瘾症状都可能发生在动物身上，或者某些症状是否对人类特异。后一种可能性将引发有趣的大脑进化问题。此外，我们需要意识到，即使长期接触药物后，药物成瘾也只发生在一个人的亚群中。因此，必须确定使个体易受成瘾行为发展影响的遗传，神经和环境因素。这些包括但不限于先前存在的冲动性等气质特征（达利等人。 2007b; Belin等。 2008），性别（Anker和Carroll 2011）和社会地位（例如， Wolffgramm 1991; 摩根等人。 2002）。例如，最近在大鼠中进行的两项独立选择研究表明，对于可口食物而言，可卡因偏好比女性高出2-3倍，这表明女性可能更容易受到可卡因成瘾的影响（Kertstetter等人，2009; 佩里等人。 2011）。最后，成瘾药物来自广泛变化的药理学类别，如精神兴奋剂（可卡因，安非他明，甲基苯丙胺），阿片类药物（海洛因），乙醇和尼古丁。尽管已知这些药物中的每一种都具有高度成瘾性，但它们的相对成瘾能力各不相同，其增强强度取决于环境因素（例如， Caprioli等。 2009; Solinas等。 2011）。因此，我们需要确定成瘾行为的发生程度及其潜在的神经，遗传和环境因素在多大程度上适用于成瘾药物，或者它们是否是药物特异性的（Badiani等人。 2011）。例如，最近发现可卡因自我管理的升级并未推广到海洛因自我管理，反之亦然，这表明药物差异确实很重要（Lenoir等。 2011).

即使考虑到这些尚未解决的问题和突出的问题，我们认为过去五十年的临床前成瘾研究已经产生了极好的信息，并且最近在动物实验中研究真正的成瘾行为的兴趣导致了发展激发进一步研究的发射台将有助于我们更好地了解成瘾综合症的本质。

致谢

LJMJV得到ZonMw（荷兰卫生研究与发展组织）Grant 91207006（授予LJMJV，P. Voorn和AB Smit），ZonMw（荷兰卫生研究与发展组织）/国家药物滥用研究所（NIDA）的支持）Collaborative Grant 60-60600-97-211（授予LJMJV和RC Pierce）。 SHA由法国研究委员会（CNRS），国家研究机构（ANR），波尔多 - 塞加伦大学和Conseil Regional d'Aquitaine（CRA）提供支持。

脚注

编辑：R。克里斯托弗皮尔斯和保罗J.肯尼
关于成瘾的其他观点可在 www.perspectivesinmedicine.org

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参考文献：

*参考也在这个集合中。

艾哈迈德SH。 2005。药物和非药物奖励可用性之间的不平衡：成瘾的主要风险因素。 Eur J Pharmacol 526：9-20。

MEDLINE

艾哈迈德SH。 2010。药物成瘾动物模型中的验证危机：超越药物成瘾的无序药物使用。 Neurosci Biobehav Rev 35：172-184。

交叉引用 MEDLINE

艾哈迈德SH。 2011。药物使用升级。药物成瘾的动物模型。 Neuromethods 53：267-292。

艾哈迈德SH。 2012。制造吸毒成瘾动物的科学。神经科学211：107-125。

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