可卡因对大鼠价值阶梯的影响较小:成瘾恢复能力的可能证据(2010)

PLoS One。 2010; 5(7):e11592。
在线发布2010 Jul 28。 DOI:  10.1371 / journal.pone.0011592

Lauriane Cantin,#¤a Magalie Lenoir,#¤b Eric Augier,# Nathalie Vanhille,# Sarah Dubreucq,¤c Fuschia Serre,¤d Caroline VouillacSerge H. Ahmed*

Kenji Hashimoto,编辑

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抽象

背景

评估可卡因的相对价值及其与慢性吸毒有关的变化是成瘾研究的长期目标。 令人惊讶的是,最近在大鼠中进行的实验 - 迄今为止该领域最常用的动物模型 - 表明可卡因的价值低于先前的预期。

方法/主要调查结果

在这里,我们报告了一系列选择实验,这些实验更好地定义了可卡因在大鼠价值阶梯上的相对位置(即不同奖励的偏好等级排序)。 允许大鼠选择服用可卡因或含有糖精的饮用水 - 这是一种非生物必需的非药物替代品。 通过系统地改变甜水的成本和浓度,我们发现可卡因在大多数大鼠的价值阶梯上是低的,接近最低浓度的甜水。 此外,对过去5年的所有实验进行的回顾性分析显示,无论过去使用可卡因有多重,大多数老鼠都会放弃使用可卡因,转而使用非药物替代品。 只有少数人,在过去使用可卡因的最重的水平上少于15%,继续服用可卡因,即使在饥饿时提供可以减轻他们需要卡路里的天然糖。

结论/意义

这种结果模式(大多数大鼠中的可卡因戒断;少数大鼠中的可卡因偏好)很好地映射了人类可卡因成瘾的流行病学,并表明只有少数老鼠容易受到可卡因成瘾的影响,而大多数老鼠尽管有广泛的药物仍具有弹性使用。 人类长期以来一直怀疑对吸毒成瘾的抵抗力,但无法确定,主要是因为难以回顾性地控制药物自我暴露和/或人类吸毒者可获得性的差异。 该结论对可卡因成瘾的神经生物学和未来药物开发的临床前研究具有重要意义。

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介绍

可卡因的直接奖励价值,特别是如果它在吸烟或静脉注射后迅速传递到大脑,被广泛认为高于大多数自然或社会价值的奖励 - 这有助于解释其成瘾潜力 [1][5]。 这一假设主要基于现有或前可卡因成瘾者的回顾性自我报告,或者来自实验动物的证据,这些动物可获得可卡因自我管理而无行为替代方案。 神经生物学研究表明,与非药物奖励引起的相比,可卡因在异常高的腹侧纹状体中引起多巴胺的激增并且不适应重复的药物暴露,这似乎也得到了证实,尽管更间接地证实了这一点。 [3], [5], [6]。 然而,估计可卡因在当前或前可卡因滥用者中的相对价值 - 属于非代表性的少数群体 - 容易产生选择偏差,因此在推广到大多数其他未选择的人群时可能会导致过高估计。 毫无疑问,可卡因最初可以在一些易受伤害的个人身上获得高回报 [7][10]; 大多数其他未被选中的人是否属实,还有待证明 [11][13]。 同样,尽管毫无疑问,大多数实验动物在没有其他有价值的选择时很容易自我管理可卡因,但这一证据本身并未提供有关其与其他非药物奖励相比的相对价值的信息。 事实上,自从皮肯斯和汤普森在1968开展的开创性工作以来 [14]在实验动物中进行了相对较少的研究,以计算可卡因的相对价值(即与非药物奖励相比) [15], [16].

最近在(未选择的)大鼠中的研究 - 迄今为止在实验成瘾研究中最常用的动物模型 [17] - 已经发现可卡因的相对价值比以前认为的要弱得多 [18][21]。 例如,使用可靠的行为经济学方法,最近在不同品系的饥饿大鼠中估计食物的奖励价值大大高于静脉注射可卡因的奖励值。 [18], [19],即使在长期可卡因自我管理之后仍存在差异 [20]。 考虑到食物对于生存,生长和繁殖至关重要,这一结果可能并不令人惊讶。 也许更令人惊讶的是,我们发现,当提供相互排斥的选择时,大多数非剥夺性的大鼠很容易放弃使用可卡因饮用含有无热量甜味剂(即糖精)的水加糖 [21] - 一种生物学上非必要的奖励行为。 这一观察结果与先前的研究结果基本一致,表明获得替代性非药物奖励或活动可减少大鼠,猴子和人类的可卡因自我管理 [22][27]。 对甜水的偏好不是由于口渴或饮酒行为本身所致,并且尽管有最大可卡因刺激并且有可靠的可卡因致敏作用的证据,但仍未观察到 [21] - 与脑谷氨酸和多巴胺突触的持续改变相关的充分记录的行为改变 [28]。 更令人惊讶的是,大多数大鼠在长期服用可卡因后,迅速戒除可卡因的使用,转而支持非药物替代品。 [21]。 之前的研究表明,在长期接受可卡因自我管理后,老鼠更有可能加剧他们对可卡因的消费 [29],努力工作 [30] 并且冒更大的风险去寻找和/或获取可卡因 [31]。 此外,可卡因在消退后恢复可卡因的能力 - 这种行为现象在过去的10年代已被大量研究作为复发或渴望的模型 [32][34] - 经过长期的可卡因自我管理后,也有所增加 [35][38]。 显然,所有这些行为都会发生变化 [39] 在长期吸毒后,可卡因的强化和/或激励价值不断增加; 尽管如此,无论药物价值的增加有多大,显然不足以取代对非药物替代品的偏好并促进大鼠中的可卡因偏好。

总的来说,这些观察结果表明,在大多数大鼠中使用可卡因具有令人惊讶的低相对值。 本系列实验的目的是测试该结论的可靠性和一般性,并更准确地定义可卡因在大鼠价值阶梯上的位置(即不同奖励的偏好等级排序) [40], [41]。 我们首先试图将选择程序的结果与不同的奖励评估方法 - 渐进比率(PR)计划进行比较 [42]。 PR计划是测量实验动物中药物和非药物奖励的奖励值的最常用方法 [43], [44]。 在PR计划中,大鼠为获得特定奖励(即断点)而接受的最大工作量作为其价值的指标。 直觉上,人们会期望老鼠会更多地工作以获得他们喜欢的奖励(即甜水)。 然后,使用选择程序,我们试图精确量化可卡因和甜水之间奖励价值差异的大小。 为实现这一目标,我们通过调整甜水的成本和浓度来衡量2奖励之间的冷漠(或主观平等)点。 [45], [46]。 我们还通过在灭绝期间测试大鼠来估计每种类型奖励的条件激励值 [47]。 最后,我们对过去5年在实验室进行的所有选择实验进行了回顾性分析,以评估过去使用可卡因的严重程度对偏好的影响。 总的来说,我们发现,无论过去的可卡因自我管理多么沉重,大多数老鼠都很不重视可卡因,并且在有机会做出不同的选择时,很容易戒掉可卡因。 只有少数大鼠,在过去使用可卡因的最严重程度上低于15%,更喜欢可卡因而不是替代性非药物奖励,即使在饥饿时也提供可以减轻他们对卡路里需求的天然糖(即蔗糖)。 面对高风险,可卡因偏好的持续存在强烈表明成瘾状态。

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成果

来自2独立队列的29只大鼠首先在每日交替训练中接受杠杆按压以在固定比率0.2(FR)时间表下自我施用用糖精(0.25%)或静脉内可卡因(1 mg)加甜的水(即,一个回复导致一个奖励)(见 图1材料和方法)。 在获得并稳定FR性能后,他们在渐进比率的3(PR)时间表(即,在每次连续奖励后的3的恒定步骤中,响应要求在会话中增加)或者甜水或可卡因自我进行测试。管理以衡量每种奖励的断点(见 图1材料和方法)。 最后,在PR性能稳定后,在离散试验选择程序中测试相同的大鼠以评估个体偏好(参见 图1材料和方法)。 在FR计划中,大多数大鼠自我管理最大可用奖励数量,其限制为每30-h疗程3。 在PR计划中,老鼠对可卡因的反应比对甜水的反应更强烈[F(1,28)= 7.62, P<0.01; 图2A]。 结果,他们获得的可卡因剂量高于甜蜜奖励[F(1,28)= 11.38, P<0.01; 图2B和可卡因的断点比甜水的断点高两倍[F(1,28)= 11.4, P<0.01; 图2C]。 乍一看,这些研究结果表明,与替代性非药物奖励相比,可卡因具有更高的价值。 然而,当允许在两个奖励之间相互排斥时,在PR计划中使用可卡因比使用甜水更加努力的老鼠显然更喜欢后者[从第1天到6: t(28)> 2.69, P<0.01; 图3A]。 在选择的第一天,对甜水的偏好很明显,之后增加[F(5,140)= 2.54, P<0.05]。

图1

图1

第一个实验的设计图。

图2

图2

差异PR响应可卡因和糖精。

图3

图3

奖励评估程序之间的比较。

为了进一步探讨奖励评估程序之间这种明显矛盾的起源,我们计算了每个人用糖精和可卡因加糖的水之间的断点差异,此后称为PR得分。 阳性PR评分表明,大鼠对甜水的作用比对可卡因的作用更大,而负PR评分则表明相反。 然后,我们根据离散试验选择程序测量个人PR分数和个人偏好分数(参见数据分析) 材料和方法),并获得以2为中心的0无差异线的图形,从而定义4象限(图3B)。 水平无差异线以下的分数表示优选可卡因而不是甜水的个体大鼠(即,总5中的29; 17.2%); 垂直线左侧的分数表示对可卡因而言比对甜水更有效的大鼠(即,65.5%)。 显然,大多数人(65.5%;空心圆圈)在奖励评估程序中的行为不一致:他们在PR计划中对可卡因的工作比对甜水更多(或大致相同),但在选择期间优先于前者。 只有少数人(34.5%;闭环)的行为是一致的。 这种定性分析通过线性回归分析证实,PR分数是偏好分数的一个非常差的,虽然显着的预测因子[R2 = 0.15, F(1,27)= 4.82, P<0.05]。

公关进度表与选择程序之间的结果矛盾表明,这两种奖励评估程序并不完全相同。 以前的研究表明,在PR计划下对可卡因的反应不仅反映了可卡因的价值,而且还反映了可卡因积累对工作产出或努力生产的直接刺激作用 [48][50]。 后者,与价值无关的影响应导致系统高估可卡因在PR计划中的真实价值。 请注意,在选择过程中,通过间隔10-min间隔试验来防止可卡因积累(参见 材料和方法)。 十分钟是消耗可卡因预定剂量的刺激作用所需的时间 [21]。 为了测试该假设,来自23分开的群组的2另外的大鼠如先前实验中所述进行相同的训练,除了PR方案如下修改:在每个连续的奖励之后添加固定的10 min延迟。 在每次奖励后延迟期间,撤回可用的杠杆以避免濒临灭绝。 与之前的实验相比,添加奖励后延迟对可卡因的响应显着降低,但不会对糖精加糖,[延迟X类型的奖励: F(1,50)= 5.84, P<0.05; 图4A]。 结果,可卡因的断点下降到与保持恒定的甜水断点相当的水平[延迟X类型的奖励: F(1,50)= 8.85, P<0.01; 图4B]。 这一结果现在表明这两种奖励具有同等价值。 然而,再次,当允许相同的大鼠选择可卡因或甜水时,他们表达了对甜水的直接和强烈偏好[从1天到6,偏好分数明显高于无差异线; t(22)> 4.42, P<0.01]。 总的来说,前两个实验出乎意料地表明,选择程序对评估可卡因的相对价值比PR时间表更为敏感和可靠,而PR则有选择地偏向于可卡因。

图4

图4

奖励后延迟对可卡因PR反应的影响。

为了明确排除可卡因积累对其相对值的评估的混杂影响,在另一组大鼠灭绝期间测量了可卡因和用糖精加糖的水的响应差异(n = 12)。 这些大鼠先前在6个月的时间里分别接受了59次可卡因和糖精自我给药的每日FR疗程,随后进行了40次可卡因和糖精自我给药的每日PR疗程交替,最后进行了52次选择。 结果,他们自行服用了1296.7±54.4静脉注射可卡因剂量,相当于324.2±13.6 mg可卡因(大致相当于926 mg / kg)。 在灭绝测试中,大鼠可同时使用可卡因的杠杆和与糖精加糖水相关的杠杆持续45分钟,但对任一杠杆的响应均无程序性后果。 因此,在灭绝期间,响应是由每个杠杆先前从其关联的奖励中获得的条件激励值所激发的。 与他们的灭绝前偏好得分[10.4±5.2%可卡因选择, t(11)= - 7.60, P<0.01],但不是他们的灭绝前PR评分[可卡因断点:65.0±7.8; 甜水折点:31.6±2.5; F(1,11)= 22.48, P<0.01],与可卡因杠杆相比,大鼠对与甜水有关的杠杆的反应更为积极[F(1,11)= 6.88, P<0.05; 图5A),特别是在第一个3分钟内,两个杠杆的响应差异最大[时间X奖励类型: F(14,154)= 6.74, P<0.01; 图5B]。 这一结果表明,当排除可卡因的直接刺激作用时,大鼠比可卡因更努力地尝试获得甜水。

图5

图5

同时消灭对可卡因和糖精的反应。

与以前的研究一起 [21],上述一系列实验有力地表明,对于大多数大鼠,静脉注射可卡因的奖励价值弱于用糖精增甜的水的价值。 以下一系列实验旨在使用适合选择程序的成本效应分析精确量化这种奖励价值差异的大小(见 材料和方法)。 在这些实验中,首先训练大鼠在如上所述的FR1强化方案下隔天自行施用可卡因或糖精。 然后在至少连续6天的离散试验选择程序中对它们进行测试,直到甜味偏好稳定(3连续几天没有增加或减少趋势)。 在第一个涉及11大鼠的实验中,在优先选择稳定后,获得甜水(或成本)所需的反应数量从1逐渐增加到可卡因的16倍(固定为每个奖励的2反应)直至逆转偏好,从而识别无差异点。 冷漠点(或者有时也称为主观平等点)对应于大鼠平均选择奖励的相对成本(参见 材料和方法)。 无差异点提供了一个连续的共同指标,用于衡量和比较奖励的价值与静脉注射可卡因与甜水的不同。 例如,如果可卡因和糖精之间的无差异点等于X,则可以推断,当后者的成本是可卡因的X倍时,可卡因的价值等于甜水的价值。 正如预期的那样,当用糖精加糖的水的成本增加时,老鼠逐渐将他们的偏好转向可卡因[F(4,44)= 30.53, P<0.01; 图6A]。 以最高的成本(即,可卡因的16倍),几乎所有大鼠都将他们的偏好转移到可卡因(即,总共10非药物偏好的大鼠中的11)。 请注意,完成的选择试验的数量不受糖精成本的影响[F(4,44)= 1.6, NS; 图6B]。 这表明优先权的转变并未受到业绩普遍下降的影响。 当甜水的相对成本以会话内的方式增加时,获得了类似的结果[F(3,33)= 22.54, P<0.01; 图6A,B],建议老鼠做出基于努力的决定,对可用选项进行快速,逐个试验的重新评估。 重要的是,在会话之间和会话内的决定中,当甜水需求量为7.8时,达到了无差异的程度(会话内确定, R2 = 0.98, P<0.01)至8.5(会话之间的确定, R2 = 0.99, P<0.01)乘以可卡因,乘以具有正常S形函数的百分比数据的曲线拟合估计得出(请参见 材料和方法)。 这种相对较高的成本表明,可卡因的价值远远低于用糖精加糖的水的价值。 最后,为了进一步量化可卡因的相对价值,可卡因与糖精之间的无差异(或主观平等)点在一段时间内测量为另一组中糖精浓度(0.0016-0.2%)的函数(n = 10)只老鼠。 正如预期的那样,糖精浓度的成本效应曲线随着糖精浓度的增加而向右移动[糖精浓度: F(3,27)= 14.26, P<0.01; 图7A]。 结果,冷漠点(全部 R2 大于0.96, P<0.01),随着糖精浓度的增加,可卡因和糖精之间线性增加,直至8.3 [R2 = 0.988, P<0.01; 图7B]。 特别令人感兴趣的是,在最低糖精浓度(即1%)下,无差异点接近0.0016,这表明静脉内可卡因的平均值等于大多数大鼠中该低浓度的值。

图6

图6

估计可卡因的相对价值。

图7

图7

估计可卡因作为糖精浓度函数的相对值。

尽管绝大多数大鼠都喜欢甜水,而不是静脉注射可卡因,但我们在整个实验中始终发现,存在少数可卡因偏爱的大鼠(即,可卡因的选择>完成试验的50%)。 为了估算可卡因偏爱大鼠的频率,我们对过去5年在实验室中进行的所有选择实验进行了回顾性分析,包括本系列实验中的大多数大鼠。 该分析表明,在总共16只(即184%)的大鼠中,只有8.7只更喜欢静脉注射可卡因,而不是用糖精增甜的水。 为了评估过去使用可卡因对偏爱可卡因大鼠的频率的影响,针对每个个体计算选择测试前的可卡因自用总量。 该量范围从0到486.8 mg(或大约1388 mg / kg),并分为5个相等的间隔(即,每个间隔为75 mg,最后一次开放间隔除外),从而确定了过去可卡因使用严重程度的5个升高的水平(图8A)。 可卡因偏爱个体的频率略有增加,但与过去使用可卡因的严重程度无显着差异[Kruskal-Wallis, H(4,184)= 3.47)]并且仍然低于15%(图8B)。 同样,尽管随着过去使用可卡因的严重程度,对甜水的偏好略有下降,但即使在最严重的严重程度下,也没有明显的偏好变化[F(4,179)= 2.42, P<0.05; 图8C]。 因此,无论过去的可卡因自我管理多么沉重,大鼠中的可卡因偏好仍然罕见且异常。

图8

图8

过去使用可卡因的严重程度对可卡因选择的影响。

重要的是,可卡因偏爱大鼠的可卡因偏好不仅仅是由于对糖精加糖的兴趣缺乏或厌恶,因为在糖精取样试验期间,这些大鼠的饮用量与大多数其他大鼠一样多(0.28±0.02对0.31±每0.01-s访问20 ml)。 相比之下,在可卡因取样试验期间,可卡因偏爱的大鼠比大多数其他大鼠更快地自我施用可卡因[16.0±7.6对比54.1±6.5; F(4,179)= 2.42, P<0.05],表明该药物具有更高的亲和力。 在可卡因偏爱的大鼠中,可卡因的相对亲和力并不是由于对静脉内可卡因的精神运动作用的敏感性增加[组: F(1,182)= 1.09,组x时间: F(9,1638)= 1.72; 图9],在最后一次3稳定测试期间平均第一次可卡因采样后测量。 最后,为了更好地确定可卡因偏好的强度,一组可卡因偏爱的大鼠(n = 3)具有FR1训练史(每天可卡因和糖精交替服用24次)和选择测试(每天36次)为长期限制食物(即其自由食物体重的85%),并且允许在可卡因和糖精(0.2%)之间选择,然后在可卡因和蔗糖(10%)之间选择–一种天然的热量糖。 在限制食物的大鼠中,用蔗糖代替糖精的目的是通过增加其生理效用(即减轻热量需求)来增加甜水的价值和存量。 与以前的研究一致 [51]我们在一项初步研究中发现食物限制性大鼠更喜欢并且更努力地获得蔗糖(5-20%)而不是最高浓度的糖精(0.2%)(Eric Augier和Serge Ahmed,未发表的数据)。 此外,在食物限制,非药物偏爱大鼠的平行亚组(n = 8,与上述3只可卡因偏爱的大鼠相同的队列和行为史),蔗糖相对于可卡因的甜味偏好的成本-效果曲线向右下方和向右移动[甜味剂类型: F(1,7)= 21.62, P<0.01; 图10A]。 结果,两个奖励之间的冷漠点从大约5.5增加到10.6,这表明蔗糖加上对卡路里的需求几乎是可卡因的两倍。 相反,在可卡因偏爱的大鼠中,尽管需要卡路里,但蔗糖对可卡因的偏好并没有显着变化[甜味剂的种类: F(1,2)= 15.43; 图10B].

图9

图9

可卡因诱导的运动作为个体偏好的函数。

图10

图10

食物限制对可卡因偏好的影响。

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讨论

需要在开始时明确说明本系列实验的几个重要特征,以避免随后的混淆和/或误解。 首先,除了最后一次用蔗糖进行的实验外,在整个实验测试过程中,大鼠既不是食物也不是缺水,因此这里报告的对可卡因的甜水 - 替代性非药物奖励的偏好不是由于饥饿或口渴造成的。 其次,在本研究中,在选择程序中进行测试之前,首先训练大鼠在几天内自我施用可卡因和甜水。 这项初步培训清楚地表明,当没有其他选择时,大鼠很容易自行服用静脉注射可卡因 - 正如之前的研究所充分证明的那样 [29], [31], [47], [52]。 第三,在离散试验选择程序中,允许大鼠选择可卡因或用糖精加甜的水(即,选择是相互排斥的或者是/或)。 结果,选择一个奖励排除了替代奖励,从而允许个体大鼠表达他们的偏好。 换句话说,选择一个奖励相当于放弃替代奖励。 就机会成本而言,选择一个奖励的成本对应于获得其他奖励的机会的丧失。 第四,选择试验的数量仅限于每天8,以防止差别奖励饱和对评估奖励价值的最终混淆影响 [53]。 然而,在一项初步研究中,我们发现增加40日常选择试验的数量对甜味偏好没有显着影响(Sarah Dubreucq,Lauriane Cantin和Serge Ahmed,未发表的结果)。 第五,试验间隔至少10 min,以减少可卡因积累对摄食行为的直接厌食症效应 - 这种效应显然会偏向选择有利于可卡因,如其他研究所示 [54]。 但是,如此处所示,此预防措施是多余的,因为大多数大鼠自发选择不继续服用可卡因。 请注意,试验间隔本身并不是大鼠相对可卡因缺乏兴趣的原因。 当没有其他选择时,大鼠以10分钟或更长时间的强制剂量间隔自行服用可卡因 [21], [55]。 最后,在上述一系列实验中测试的可卡因的单位剂量(即,每次输注0.25 mg)是中等至高剂量,已在先前的大鼠研究中广泛使用。 [29], [38], [56]。 事实上,正如之前的一项研究所示,大多数大鼠继续喜欢用糖精加糖的水,即使可卡因的单位剂量增加6倍,从0.25到亚痉挛剂量的1.5 mg [21]。 重要的是,在长期吸毒和摄入量增加后,可卡因剂量对甜味偏好的影响也没有显现,这表明可卡因的最大值低于甜水的价值 [21]。 这些研究结果解释了为什么本讨论的其余部分侧重于可卡因的相对价值,而与其剂量无关。

总的来说,考虑到上述信息,本研究表明,无论过去的可卡因自我管理多么沉重,大多数老鼠都很容易并且几乎完全放弃使用可卡因来从事另一种生物学上无关紧要的奖励活动(即饮酒)用无热量甜味剂加甜的水对于生长,存活和/或繁殖不是必需的。 尽管有机会做出不同的选择,但只有极少数的大鼠,在过去使用可卡因的严重程度最高的情况下,低于15%,继续服用可卡因。 重要的是,这些少数老鼠继续喜欢可卡因,即使在饥饿时也提供可以减轻他们对卡路里需求的天然糖(即蔗糖),这种行为可以回忆起吸毒成瘾(即以牺牲其他重要活动为代价继续吸毒)或职业)。 相比之下,大多数老鼠对可卡因使用的快速自我禁欲强烈表明静脉注射可卡因的价值比以前认为的要弱。 为了支持这种解释,对这些大鼠进行了系统的成本 - 效果分析,发现可卡因的价值阶梯很低,接近最低浓度的甜水。 这种享乐的位置可以在一个图表中可视化,该图表示对应于在本系列实验中测试的可卡因的不同替代品的无差异点的分布(图11)。 可卡因的低价值解释了为什么在消退期间测量的与可卡因相关的杠杆的条件激励值仍保持相对较低,尽管1000超过6重复从该杠杆自我施用。 静脉注射可卡因的相对较弱值也可以解释为什么在之前的一项研究中,可卡因剂量0.25倍增加(从1.5到最大XNUMX mg)显然不足以改变对可卡因的偏好,即使长期接触可卡因自我管理 [21]。 最后,它也可能有助于解释为什么研究可卡因偏好,通常有必要增加替代奖励的成本 [57], [58]。 例如,在最近几项关于猴子的研究中,可卡因(即FR10)的成本远远低于食品成本(即FR100),从而有利于可卡因偏好 [57], [58]。 如图所示,当甜水的成本远高于可卡因的成本时,老鼠也更喜欢可卡因。

图11

图11

可卡因在大鼠价值阶梯上的位置。

这种结果模式(即大多数大鼠中的可卡因禁欲,少数大鼠中的可卡因偏好)可被解释为可卡因成瘾的恢复力和易受攻击性的证据 [16]。 具体而言,它可能表明只有少数大鼠在大多数有弹性的大鼠中容易患这种疾病,即即使在大量使用药物后也不能组成性地发展成瘾的个体。 在没有选择而不是药物使用的标准实验设置中,弹性大鼠仅仅默认使用可卡因的其他选择。 他们的行为对于异常情况(即缺乏选择或机会)只是“可预期的反应”,并不一定反映潜在的成瘾相关功能障碍 [16]。 对弹性和吸毒成瘾易感性的解释与我们对吸毒成瘾的流行病学,特别是可卡因成瘾的流行病学有关。 首先,在15-54年龄的普通人群中,大约有12-16%的曾经尝试过可卡因的人继续发展可卡因成瘾 [59], [60]。 其次,在最近发病的可卡因使用者中,只有少数人(根据选择的潜在类型,从4到16%不等)在开始使用可卡因后的24个月内对可卡因上瘾 [61]。 总体而言,这些流行病学调查结果表明,绝大多数人类可卡因使用者最终不会对该药物上瘾,这一结论显然与大鼠中观察到的可卡因选择模式一致。 然而,值得注意的是,对可卡因成瘾的恢复能力的这些发现的解释是微妙的,目前还很不清楚。 大多数人类可卡因使用者可能不会产生成瘾,这不是因为它们具有弹性,如此处所假设的,而仅仅是因为他们没有充分广泛地使用可卡因(例如,由于非有利的环境)。 理想的情况是,要在这两种可能性之间作出决定,首先必须有选择地确定曾经尝试过可卡因的人,然后广泛使用可卡因,然后估计其中有多少人对可卡因成瘾具有抵抗力(即尽管使用了大量可卡因,但没有发展成瘾) 。

也许最接近这种流行病学理想的可能是Lee Robins及其同事对海洛因使用者进行的一项历史悠久但仍然有效的流行病学调查 [62], [63]。 这项调查报告说,绝大多数越南退伍军人(约占90%)在越南长期使用海洛因,甚至到了身体依赖的地步,在战争归来后,他们很容易和持久地停止使用海洛因 [62]。 战后只有少数人(约10%)继续使用海洛因。 对于越战期间的士兵来说,机会很少,使用海洛因是一种廉价,容易获得的方式,可以使“服役生活”令人愉快,“令人愉悦”,还可能应付战争压力 [62]。 因此,士兵可能默认使用海洛因进行其他奖励或出口活动,而不是因为他们失去控制吸毒的权力。 这种解释解释了为什么尽管使用慢性和重度海洛因以及身体依赖的证据,但许多退伍军人(即90%)在返回家园后停止使用海洛因。 因此,尽管消耗了长期沉重的海洛因,大多数士兵仍然对海洛因成瘾有抵抗力。 如上所述,目前没有相同的证据证明在人类使用慢性重度可卡因后对可卡因成瘾的恢复能力。 然而,有一些可能的证据表明,对帕金森病患者的慢性多巴胺能药物具有类似成瘾行为的弹性 [64], [65]。 为了弥补由于神经变性引起的中脑多巴胺神经元的不可逆损失,帕金森病患者接受慢性多巴胺替代疗法,包括多巴胺前体左旋多巴和直接多巴胺激动剂。 在这种慢性治疗过程中,尽管严重的运动和非运动副作用,这些患者中的一些最终会出现过多的多巴胺能用药。 [64]。 该综合征通常被称为多巴胺失调综合征,目前被假设为类似于药物成瘾状态 [65]。 目前估计这种综合征仅出现在长期用多巴胺替代疗法治疗的少数患者中(即少于10%),这表明尽管多年使用多巴胺能药物,其余多数患者仍可能对这种综合症有弹性。 。

假设在大鼠中,就像在人类中一样,只有少数可卡因使用者会沉迷于可卡因,即使在大量使用药物之后,其他研究人员也曾使用不同的方法 [66], [67]。 虽然创新和有趣,但仍应谨慎考虑这种方法的有效性。 它基于循环统计方法,将先验和任意限制为少于33%的具有类似成瘾行为的大鼠的最大可能频率。 具体而言,如果该标准的得分高于66,则认为个体呈现特定的类似成瘾标准(例如,标准PR程序中可卡因的断点升高)。th 分布的百分位数。 显然,这种频率依赖的识别方法首先预先假定类似成瘾的行为只能影响少数大鼠,预定义的最大频率为33%。 添加其他频率相关标准只能与所选标准之间的等级相关程度成比例地进一步降低该频率。 因此,当应用时,该方法仅能识别具有类似添加行为的少数大鼠。 事实上,它不能通过设计允许不同的结果引起人们对其在客观上测量具有弹性或易受类似成瘾行为的大鼠的频率的有效性的担忧。 相反,这里提倡的基于选择的选择方法不是任意地且预先设定对可卡因偏好大鼠的最大可能频率的限制。 原则上,该频率可达到100%。 观察到的最大频率低得多(即,〜15%)这一事实可以客观地证明,而不是预先假定,可卡因成瘾只会影响到有弹性的海洋中的少数人。 因此,从方法论的角度来看,这里描述的选择程序可以作为可卡因成瘾的可靠筛子:它会淘汰大多数有弹性的大鼠,只留下可能沉迷于可卡因的少数老鼠 [16]。 为了支持这种基于选择的选择方法的有效性,最近一项针对人类的实验室研究表明,当给予可卡因和金钱之间的选择时,基于DSM的依赖性诊断的可卡因使用者比非成瘾的长期更频繁地选择可卡因无论可用的金额多少,都是可卡因使用者 [68].

目前的研究结果对药物成瘾动物模型的未来研究有几个潜在的影响。 首先,先前关于吸毒成瘾的神经生物学的研究没有区分使用大量可卡因的动物,那些易受成瘾影响的少数群体是有弹性的 [16]。 因此,与广泛使用可卡因相关的大脑变化难以解释,并且它们对可卡因成瘾神经生物学的重要性尚不确定。 事实上,由于有弹性的动物似乎代表绝大多数,很可能这些大脑变化中的许多并不代表成瘾的神经生物学相关性,而是对可重复使用可卡因的新颖,突出和独特体验的其他,也许是正常的,神经发育适应性的改变。 。 在未来的神经生物学研究中澄清这个重要问题的一种方法是系统地比较和对比少数脆弱的大鼠与弹性多数。 这种比较确实可以为假设可卡因成瘾的神经生物学功能障碍带来前所未有的见解。 其次,本研究结果的另一个相关含义是它们与可卡因自我管理的临床前模型相关,用于开发治疗可卡因成瘾的药物。 尽管有许多希望和承诺,但迄今为止,关于药物成瘾动物模型的实验研究只有适度的转化影响。 该研究确定了许多潜在的药理学靶点,但对可卡因成瘾没有有效的治疗方法 [69]。 因此,显然需要更多来提高临床前自我管理模型在成瘾药物开发中的预测有效性。 在这种情况下,筛选药物能够降低喜欢可卡因的小部分大鼠中可卡因选择的能力,可以更好地预测其在可卡因成瘾人类中的治疗效果。

本研究的最初目标之一是使用经典的PR计划确认可卡因的较弱值,如离散试验选择程序中所估计的那样。 矛盾的是,我们发现虽然大多数老鼠比静脉注射可卡因更喜欢甜水,但他们仍然比前者更努力地获得后者。 从表面上看,这一结果回顾了人类经济决策研究中充分记录的“偏好逆转”现象(即,受试者更喜欢他们在独立评估中更少重视的经济选择) [70]。 然而,另外的调查显示,这种明显的悖论是由可卡因自我管理的PR计划中的选择性偏差引起的。 与仅依赖于此奖励的价值的甜水断点相反,可卡因的断点取决于两个独立的影响:可卡因的预定剂量的奖励价值和可卡因积累对工作产出或努力生产的直接刺激作用 [48], [50]。 当后者通过强制间隔试验减少可卡因积累使可卡因的价值无关效应最小化时,可卡因的断点大大减少,这一发现与以前的猴子研究一致 [49], [71]。 重要的是,间隔获取甜水没有类似的影响。 因此,在标准PR计划中测量的可卡因断点提供了对可卡因值的偏向过高估计,这部分地解释了与选择程序的明显差异。 有可能的是,对于更多间隔的PR试验(即,大于10 min),可卡因的断点可能已经降低到低于甜水的断点 - 这一预测值得进一步研究。 这种选择性偏倚也可能解释了为什么可卡因的断点通常比其他非兴奋剂药物(如海洛因;尼古丁)高得多,但与人体内的可卡因相比,它们同样甚至更容易上瘾。 [72][74]。 因此,本系列实验出乎意料地揭示出,标准PR方案有选择地偏向于可卡因,因此比选择程序更不适合评估其相对价值。 尽管如此,在这里值得一提的是,尽管本研究表明可卡因的兴奋性在标准PR计划中通常达到的非常高的可卡因断点上的重要性,但人类倾向于以相似的暴食模式以相对较短的间隔自我给药在连续剂量之间。 因此,对于某些研究问题,研究短剂量给药间隔的大鼠也许是最有效的方法,即使所产生的断点反映了增强作用和兴奋作用。

最后,尽管有许多优点,但基于选择的识别易受毒性或对药物成瘾有抵抗力的个体的方法也存在一些潜在的局限性。 也许最重要的限制是仅仅缺乏药物偏好并不总是排除可卡因成瘾的充分证据。 例如,在多物质成瘾的情况下,对一种物质的偏好不排除对另一种物质的成瘾。 它只表明一个成瘾比另一个更强。 在本研究中,如果大鼠恰好沉迷于甜水和可卡因,那么甜蜜的偏好只会表明对甜水的成瘾比可卡因成瘾更强。 然而,尽管有越来越多的动物和人类食物和糖成瘾的证据 [75][78],对甜水和可卡因的共同成瘾不太可能解释这里报道的可卡因选择模式。 在之前的一项研究中,使用大量可卡因的老鼠仅在两天内将饮食偏好转移到甜水中,饮用的水量低于5毫升的甜水 [21]。 大多数老鼠似乎不太可能如此迅速地对甜水上瘾,并且消耗量如此之低。 此外,最近对人类的估计表明,食物成瘾,如可卡因成瘾,只会影响少数人 [76]。 最后,更一般地说,在解释目前的研究结果时,必须考虑单独的偏好也可能不足以证明成瘾状态。 同样重要的是机会成本或与偏好相关的负面后果。 例如,如果一个人证明雌性大鼠系统地喜欢他们的幼崽而不是可卡因,那么人们就不会认为这种偏好反映成瘾。 母亲对幼仔的偏好是雌性大鼠正常的,可预期的行为,并且相关的放弃使用可卡因不是主要成本。 然而,相比之下,如果很少有雌性老鼠喜欢可卡因而不利于幼犬的福利和/或生存,那么就可以将这种偏好作为成瘾行为的可能证据来解释。 [79][81]。 实际上,在这种情况下,机会成本相对严重,因为它导致生物适应性降低。 在本研究中,对可卡因的偏好与福利减少有关,因为即使大鼠饥饿并且提供可以减轻他们对卡路里需求的天然糖(即蔗糖),它仍然存在。 面对高风险,可卡因偏好的持续存在强烈表明成瘾状态。

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材料和方法

道德声明

所有实验均按照机构和国际标准的实验动物护理和使用[UK Animals(Scientific Procedures)Act,1986; 和相关准则; 欧洲共同体理事会指令(86 / 609 / EEC,24 November 1986)和法国关于使用实验动物的指令(décret87-848,19 October 1987)]。 所有实验均已获得吉伦特兽医服务委员会批准,协议号为B-33-063-5,13 June 2006。

主题

天真的,年轻的成年人(2月和实验开始时的一半),雄性,Wistar大鼠(n  = 83,法国查尔斯河)完成了本研究。 将大鼠分成两组,每组两只或三只,并保持在光亮(12小时反向明暗循环)和温度受控的饲养箱(22°C)中。 所有的行为测试都发生在明暗周期的黑暗阶段。 除非有以下说明,否则家笼中的食物和水都是免费的。 食物由标准老鼠A04(SAFE,科学动物食品与工程,法国奥吉)组成,其中含有60%的碳水化合物(主要是玉米淀粉),16%的蛋白质,12%的水,5%的矿物质,3%的碳水化合物脂肪和4%的纤维素。 没有添加合成糖或精制糖。

设备

所有行为训练和测试(Imétronic,France)使用12个相同的操作室(30×40×36 cm)。 所有的房间都远离殖民地房间,在昏暗的房间里。 它们被单独封闭在木制隔间内,配有白噪声扬声器(45±6 dB),用于声音衰减和排气扇,用于通风。 每个室都有一个不锈钢网格地板,可以将废物收集在一个装有玉米锯末的可移动托盘中。 每个腔室由右侧和左侧的两个不透明操作面板构成,并且在后侧和前侧具有两个透明的树脂玻璃壁(前侧对应于腔室的入口/出口)。 每个操作面板都包含一个自动伸缩杆,安装在中线和网格上方7厘米处。 左侧操作面板还配备了可伸缩的圆柱形饮水嘴,杠杆左侧9.5 cm,网格上方6 cm。 舔circuit电路允许监测和记录舔。 在每个杠杆上方(从二极管的中心)安装1.2cm的白光二极管(8.51 cm OD)。 每个腔室还配备有两个注射泵,位于腔室顶部的外部。 一个注射泵由左杠杆控制,并且通过硅橡胶管(Dow Corning Corporation,Michigan,USA)将用糖精溶液增甜的水输送到饮用嘴中。 另一个泵由右杠杆控制并通过Tygon管(Cole Parmer)输送药物溶液,通过单通道液体旋转接头(Lomir biomedical inc。,Quebec,Canada)连接到套管接头(Plastics One,Roanoke,VA) )在动物的背上。 Tygon管由不锈钢弹簧(0.3 cm ID,0.5 cm OD)(Aquitaine Ressort,France)保护,该弹簧从旋转系绳连接器悬挂在腔室的中心。 通过平衡重量滑轮装置补偿动物的垂直运动。

手术

麻醉大鼠[水合氯醛(500 mg / kg,ip,JT Baker,荷兰)或甲苯噻嗪(15 mg / kg,ip,Merial,France)和氯胺酮(110 mg / kg,ip,Bayer Pharma,France)的混合物用右侧颈静脉中的硅橡胶导管(Dow Corning Corporation,Michigan,USA)手术制备,其在背部中部的皮肤离开肩胛骨下方2 cm左右。 手术后,每天用0.15ml含有肝素化盐水(280 IU / ml)(Sanofi-Synthelabo,法国)和氨苄青霉素(Panpharma,France)的无菌抗生素溶液冲洗导管。 当怀疑导管泄漏时,通过静脉内施用依托咪酯(1 mg / kg,Braun Medical,France)(一种短效非巴比妥酸盐麻醉剂)检查导管的开放性。 手术后的行为测试开始于7-10天。

固定比率表

操作和药物幼稚大鼠在固定比率的1(FR1)糖精和可卡因自我给药方案中每周六天,每隔一天进行一次训练。 在糖精疗程中,与糖精相关的杠杆被延长以标记会话的开始并表明糖精的可用性; 另一个杠杆仍然缩回。 按下延长杆的一个杠杆通过20-s获得相邻饮水杯中输送的含有0.2%糖精钠的水来获得奖励,同时启动20-s超时周期,通过提示灯的照明发出信号杠杆上方。 在超时期间,响应没有预定的后果。 每个3-s的第一个20获得甜水,饮用杯自动充满甜水; 在下一个17期间,通过自愿舔(按0.02舔大约10 ml)按需获得额外量的甜水。 请注意,20获取甜水是一种短途访问。 当自由获取甜水时,大鼠可以在20-30分钟内几乎连续饮用,然后达到饱腹感(Magalie Lenoir和Serge Ahmed,未发表的观察结果)。 在可卡因会议上,与可卡因有关的杠杆被延长,以标志会议开始并发出可卡因可用性信号; 与糖精相关的杠杆仍然缩回。 按下延伸杆上的一个杠杆通过一个静脉剂量的0.25 mg可卡因以0.15的4 ml体积进行奖励,并开始伴随20-s超时时间,该时间由指示灯上方的提示灯照射发出信号。 。 在超时期间,响应没有预定的后果。 可卡因的剂量已被广泛用于以前的可卡因自我管理研究,包括我们自己的研究。 在老鼠获得最多30糖精或可卡因奖励或3 h已经过去后,会话结束。

进步比率表

在FR计划中训练之后,在每周六天的备选日常会话中,在糖精或可卡因自我施用的线性渐进比(PR)方案下测试大鼠。 所有实验条件与FR计划中使用的条件相同,不同之处在于响应要求或成本在每次甜味或可卡因奖励(即3,1,4,7 ......)之后通过10的恒定增量在会话期间增加。 在没有奖励或30 h已过去的4分钟过后,PR会话终止。 在性能稳定后,对于大多数大鼠,PR会话在3 h内停止(即,超过90%)。 断点被定义为最后完成的响应要求,并且对应于PR会话期间获得的奖励总数。

离散试验选择程序

在离散试验选择程序中,允许大鼠在与可卡因相关的杠杆(杠杆C)和与糖精(杠杆S)增甜的水相关的杠杆之间连续几天进行选择。 每个每日选择会议由12离散试验组成,间隔10 min,并分为两个连续阶段,即抽样(4试验)和选择(8试验)。 在取样过程中,每个试验开始时,以这个替代顺序呈现一个单一的杠杆:C - S - C - S. Lever C首先出现,以防止最终的药物诱导的味觉厌恶调节或负面的情感对比效果。 如果大鼠在5分钟内对可用杠杆作出反应,则通过相应的奖励(即,静脉内递送0.25 mg可卡因或20-s获得用0.2%糖精增甜的水,如上所述)奖励它们。 通过收回杠杆和40-s照亮该杠杆上方的提示灯来发出奖励传递信号。 如果大鼠在5分钟内没有响应,则杠杆缩回并且没有提供提示灯或奖励。 因此,在取样期间,允许大鼠在做出选择之前分别评估每个奖励。 在选择期间,每个试验开始时同时呈现杠杆S和C.大鼠必须选择两个杠杆中的一个。 在选择期间,奖励传递通过两个杠杆的缩回和所选杠杆上方的提示灯的40-s照明来发出信号。 如果大鼠在5 min内没有对任何一个杠杆作出反应,则两个杠杆都会缩回,并且没有提供提示灯或奖励。 每个奖励的响应要求设置为2连续响应,以避免最终意外选择。 在满足响应要求之前对备用杠杆的响应将其重置。 然而,响应重置很少发生。

可卡因相对价值的定量评估:会议间确定

在优先考虑稳定后(即,连续几天没有增加或减少的趋势),获得用糖精加糖的水所需的反应数量或成本 - 首选奖励 - 在从3至1次的可食性之间逐渐递增。保持不变(即每个奖励的16响应)。 目标是产生偏好的转变,以衡量2奖励之间的漠不关心(或主观平等)。 每个级别的成本至少在2连续会话中进行测试,直到选择性能稳定。 通过将(组平均)成本 - 效应曲线与正常(即,三参数)S形函数(最小二乘法非线性回归,Sigmaplot 5,版本2)拟合来估计2002奖励之间的无差异点。 对于曲线拟合,数据以可卡因选择的百分比表示,最大值设置为8.02%。 在图形上,无差异点因此对应于拟合曲线穿过100%的无差异线的替代方案的相对成本。

可卡因相对价值的定量评估:会议内确定

在优先考虑稳定后,每次4选择试验,甜水的相对成本 - 首选奖励 - 以会话内的方式逐渐增加。 在会话间分析后在同一只大鼠中进行的第一次会话内成本效应分析中,总共有16离散选择试验,对应于4甜水成本水平:1,4,8和16按此顺序计算可卡因的费用。 在随后的所有会话内成本效应分析中,每个每日会话包括4抽样试验,如标准程序,随后是20离散选择试验,对应于5相对成本水平:1,2,4,8和16按此顺序计算可卡因的费用。 否则实验条件与标准选择程序中的条件相同。 对于每个测试变量(例如,糖精浓度),测试大鼠至少5次连续期并且直到会话内成本 - 效应曲线稳定。 如上所述,通过曲线拟合估计可卡因和甜水之间的无差异点。

回顾性分析可卡因偏爱个体的频率

在过去的5年中,在至少184连续每日疗程期间,在上述选择程序中测试了总共属于13独立群组的5大鼠,直到行为稳定(即,3连续会话超过完成选择试验的50%[范围:58到100%;中位数:100]并且不会降低或增加偏好得分的趋势;另请参阅数据分析)。 其中一些大鼠的数据发表在其他地方 [21]虽然不是在这种形式下(即频率)而不是过去使用可卡因的功能。 这些大鼠在选择测试之前具有各种各样的可卡因自我给药史,范​​围从先前暴露到长期暴露于可卡因自我给药。 结果,自我施用的可卡因的量从0到486 mg(或大约1388 mg / kg)并且定义5严重性水平:0(n = 43),1–75(n = 66),76–150(n = 52),151–225(n = 10),> 226毫克(n  = 13)。 然后,我们通过对每种严重程度进行计数,得出偏好评分低于0的个体数量(即,在50个稳定的阶段中可卡因选择>试验的3%;请参阅数据分析),从而估算了可卡因偏爱大鼠的频率。

毒品

将盐酸可卡因(法国CoopérationPharmaceutiqueFrançaise)溶于500-ml无菌0.9%NaCl袋中并保持在室温(21±2℃)。 药物剂量表示为盐的重量。 在室温下将糖精钠(Sigma-Aldrich,France)或蔗糖(Sigma-Aldrich,France)溶解在自来水中(21±2℃)。 甜蜜的解决方案每天更新。

数据分析

在离散试验选择程序中,糖精(或蔗糖)加糖的水与可卡因之间的冷漠程度方便地标准化为0。 得分高于0表示偏好非药物替代方案(即选择此奖励>完成的选择试验的50%),得分低于0则表明偏好可卡因(即选择此奖励>完成的选择试验的50%)。 在PR时间表中,分数对应于非毒品替代品和可卡因之间的断点差。 PR得分介于-3和+3之间的个人(即,对应于PR3时间表中一个步长的差异)被认为对于两种类型的奖励均能平等工作。 使用Statistica 7.1版(法国Statsoft,Inc)进行统计分析。

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致谢

我们感谢Anne Fayoux和Stephane Lelgouach的动物护理,Pierre Gonzalez的技术援助,Marie-HélèneBruyères的行政协助,Christian Darrack的数据提取帮助以及Alain Labarriere的家务助理。 我们也感谢Drs。 Sallouha Aidoudi,Karyn Guillem和Kevin Freeman对先前的选秀和Prs的评论。 Bernard Bioulac和Michel Le Moal获得普遍支持。 最后,我们感谢两位匿名审稿人的深思熟虑和建设性的评论。

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脚注

利益争夺: 作者宣称没有竞争利益存在。

资金: 这项工作得到了国家科研中心(CNRS),维克多·塞加伦波尔多大学2,阿基坦地区议会,国家研究局(ANR),法国医学研究基金会(FRM)的资助。以及卢克与毒蜥毒素的政府间特派团(MILDT)。 资助者在研究设计,数据收集和分析,决定发表或准备手稿方面没有任何作用。

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