J Neurosci。 2011 Nov 9;31(45):16473-82. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4013-11.2011.
Frohmader KS, 雷曼MN, Laviolette SR, Coolen LM.
来源
安大略省西安大略大学Schulich医学与牙科学院解剖学与细胞生物学系，N6A5C1，加拿大。
抽象
甲基苯丙胺（Meth）使用者报告说，由于失去抑制性控制，性快感增加，性伴侣众多，并且从事无保护性行为。 这种强迫性行为导致性传播感染的流行率增加，但其神经基础尚不清楚。 我们之前已经建立了雄性大鼠强迫性行为的范例，其中氯化锂诱导的内脏疾病与性行为相关（Davis等，2010; Frohmader等，2010a）。 目前的研究检查了重复Meth治疗对性表现，强迫性行为以及性别或Meth奖励的影响。 首先，结果表明，每天施用7次2 mg / kg，而不是1 mg / kg，Meth增加了潜伏期以开始交配。 在最后一次Meth给药后，这种损伤明显是30 min，但在随后禁药的1或7 d后消失。 重复的1 mg / kg Meth暴露导致最后一次Meth给药后2周的强迫性寻求行为。 这种效果取决于Meth给药与性经验并发，并且在仅接受过Meth的有性经验的动物中未观察到。 此外，同时的Meth和性经验增强了Meth的条件性位置偏好（CPP），并且与Meth相比并且与单独交配相比，同时进行Meth和交配。 相反，单独交配的CPP降低。 总之，这些数据表明，药物使用和交配之间的关联可能是强迫性行为表达所必需的，并且与同时接触Meth和交配的奖励寻求增加相关。
介绍
瘾君子群体中与性健康有关的疾病提高了人们对滥用药物对性行为影响的认识，因为长期吸毒与不安全的性行为有关，导致性传播感染的流行率增加，包括人体免疫机能丧失病毒（艾滋病毒）（克罗和乔治，1989; Peugh和Belenko，2001; Sánchez等人，2002; Raj等人，2007; Fisher等人，2011）。 对于精神兴奋剂甲基苯丙胺（Meth），药物对性行为的这些影响已有详细记载。 Meth用户经常报告性欲增强，性唤起和愉悦，并将这些因素确定为吸毒的主要动机（Semple等人，2002; Schilder等，2005; 绿色和Halkitis，2006）。 此外，滥用药物通常与失去对性行为或性强迫行为的抑制性控制有关（Halkitis等，2001; McKirnan等人，2001; Rawson等人，2002; 绿色和Halkitis，2006）和艾滋病毒感染率增加（Frosch等，1996; Halkitis等，2001; Parsons和Halkitis，2002).
人类报告证明Meth用作性危险行为的预测因子是基于慢性Meth用户的自我报告，这些用户缺乏对Meth使用和性行为之间关系的可靠测量（Frohmader等，2010b）。 因此，需要使用动物模型在受控实验环境下对Meth诱导的性行为变化进行调查，以了解Meth与性行为之间的复杂关联。
最近，我们的实验室检查了急性Meth对雄性大鼠强迫性寻求的影响（Frohmader等，2010a）。 这些研究使用了条件性厌恶症范例，其中雄性大鼠学会将交配与随后的内脏疾病联系起来（彼得斯，1983; Agmo，2002）。 一旦确定交配和厌恶刺激之间的这种关联，动物就不会引发交配行为（戴维斯等人，2010; Frohmader等，2010a）。 在调理之前单次注射的Meth预处理破坏了抑制性反应的获得（Frohmader等，2010a）。 因此，Meth预处理的雄性大鼠正在寻求性行为，即使交配与厌恶刺激有关; 这被称为适应不良或强迫性交配。
以前的研究测试急性药物注射的效果和研究重复Meth对男性大鼠性行为的影响的研究是有限的，本研究的主要目的是调查重复Meth管理对性行为的不同方面的影响，包括表现，强迫性寻求和奖励。 首先，在药物施用后和禁药期后测试重复Meth对交配的影响，以区分Meth对性功能的短期和长期影响。 接下来，研究重复Meth给药对适应不良性行为的影响，实施条件性性厌恶范式。 此外，还确定了重复Meth暴露和性行为之间的学习关联对于Meth对不良性行为的影响是否必不可少。 最后，测试重复的Meth暴露是否导致增强的Meth和/或交配奖励，如条件性位置偏好（CPP）范例所确定的。
材料和方法
主题
成年雄性Sprague Dawley大鼠（210-225 g）从Charles River Laboratories获得，并且在含有PVC管的标准Plexiglas笼（家笼）中以同性对的形式饲养，用于环境富集。 将动物饲养在维持在12 / 12 h逆转光/暗循环的房间中（在11：00 AM熄灭），食物和水可用 随意。 所有测试均在红色照射下的黑暗循环期间进行。 用于性行为的刺激雌性（200-225 g; Charles River Laboratories）进行双侧卵巢切除术并接受含有5％苯甲酸雌二醇和95％胆固醇的皮下植入物。 为了诱导性接受，在性行为之前，在0.5 ml芝麻油（sc）0.1 h中给雌性施用4 mg黄体酮。 实验程序经西安大略大学动物护理委员会和密歇根大学动物护理和使用委员会批准，并与加拿大动物保护委员会和国立卫生研究院概述的指南一致。
实验设计
性行为
目前的实验研究了重复的Meth对药物注射后和禁药期后的性表现和动机的影响。 33只雄性大鼠在每周两次交配期间的单独试验笼（交配场; 60×45×50 cm）中获得性经验。 在每次交配期间，允许雄性与接受雌性交配，直到显示一次射精或1 h，以先发生者为准。 在最后一次交配期后一周，雄性适应实验程序并连续三天皮下注射1 ml / kg盐水。 每次注射后，将动物置于配有40.5×40.5光束阵列的Plexiglas运动活动室（16×16 cm; Med Associates）中; 记录30 min的运动活动。 除了记录治疗注射后的走动行为之外，将雄性放置在运动室中提供了与交配行为不同的药物相关环境。 接下来，男性每天注射1或2 mg / ml / kg Meth或载体（生理盐水，1 ml / kg; n 11连续几天=每个7。 每次注射后，将雄性大鼠置于运动活动室中，并记录30分钟的运动活动，之后它们返回其保持笼。 在Meth给药的最后一天，在30分钟后将雄性动物从运动活动室移出并置于交配区域以测试Meth对性行为的影响。 在1 d或1禁药周后，再次测试动物在交配场所的性行为。
在交配期间，观察和记录性行为的标准参数，包括进入的延迟（从女性引入到第一次发起的时间）和插入（从引入女性到第一次插入的时间），这些都表明了性动机（Hull等，2002），以及射精的潜伏期（从第一次插入到射精的时间），射精前坐骑和插入的数量，以及作为性行为测量的射精间隔（Hull等，2002; Pfaus，2009）。 使用非参数Kruskal-Wallis分析和Dunn's分析确定了性行为的每个参数之间的差异 事后 比较，在0.05的显着水平。
运动活动
使用Med Associates分析软件分析每次Meth注射后的运动活动，其间隔为5分钟。 使用非参数Kruskal–Wallis分析和Dunn's检查组差异 事后 比较。 为了检查Meth诱导的运动致敏，使用配对在每个药物剂量治疗组的第一次和第七次注射日之间比较测试的最后10 min期间的Meth诱导的活性。 t 试验。 0.05的显着性水平应用于所有比较。
条件性厌恶
实验1。
首先，使50雄性大鼠适应盐水注射连续三天，并且雄性在三次交配期间获得性经验。 在每次交配期之前，给动物注射1 mg / kg Meth或1 ml / kg生理盐水（sc），置于交配的场地中，并且稍后30允许与接受的雌性交配直至射精或1 h。 记录和分析性行为的参数（参见上面的性行为）。 两周后，对动物进行条件性厌恶症范例。 根据预处理（Meth或盐水）和调节[氯化锂（LiCl） - 配对或 - 成对]，将雄性细分为四个实验组; 生理盐水不成对（n = 12），Meth-unpaired（n 盐水配对（12）n = 13）和Meth配对（n = 13）。 条件厌恶范例包括八个连续的2 d条件试验。 在第一天，所有雄性都被放置在交配场所，进行10 min适应期，之后引入接受性雌性。 在交配之前，通过在颈部和尾巴的基部上擦拭杏仁油来调味雌性，因为嗅觉提示已被证明有助于男性接近行为和加强调节（劳伦斯和基弗，1987; Agmo，2002）。 允许雄性交配30 min或直到一次射精。 如果在第一个15分钟内未发生插入，则终止交配。 射精或试验终止后一分钟，给予雄性127.2 mg / kg腹膜内注射10 ml / kg LiCl（成对雄性）或盐水（未成对雄性）。 无论是否发生交配，都给予LiCl或盐水。 第二天，未配对的雄性接受10 ml / kg注射LiCl，而配对雄性接受盐水。 注射后将动物放回家笼。
实验2。
为了测试Meth预处理对条件性厌恶的影响是否依赖于同时暴露于Meth和交配或仅由于单独的Meth，进行了另外的实验。 雄性大鼠（n = 20）在五次交配期间接受过性经验，但未接受过甲基溴或盐水治疗（n =每个10）。 相反，在性经历后一周1，他们接受7次每日一次注射Meth（1 mg / kg，sc）或盐水和2数周后进行条件性性厌恶范例（参见上面的实验1）。
对于两个实验和每个调节试验期间，分析性行为的参数，并使用双向ANOVA（因子：Meth /盐水预处理，调节）确定每个调节试验的组差异。 皮尔逊χ2 分析用于比较各组之间的差异，显示在每个条件跟踪中显示坐骑，插入或射精的男性百分比。
条件的地方偏好
为了测试Meth预处理是否会影响Meth或性行为的报酬，我们进行了CPP实验。 所有CPP实验均使用三室设备（Med Associates），该设备包含两个较大的外部腔室（28×22×21 cm），具有明显的视觉和触觉提示，并由一个小的中央腔室（13×12×21 cm）隔开。 。 中央隔室两侧的门将隔室隔开，可以升起以允许动物在整个设备内自由移动，或降低以将它们限制在特定区域内。 该设备配备有光束，以测量在每个腔室中花费的时间。 在第一天，进行15分钟的预测试以确定每只动物的初始腔室偏好，从而允许每只动物在CPP设备的腔室之间自由漫游。 实验组之间未检测到任何一个腔室的显着偏好。 如果动物表现出对特定室的扩展偏好（相差超过120 s； <10％的受试者显示），则将它们从研究中排除。 在第2天和第3天进行调理。在调理期间，将最初不喜欢的腔室（配对腔室）与奖励操作配对30分钟。 将最初首选的腔室（未配对的腔室）与控制操作配对。 在每个实验组中，使动物暴露于成对和不成对的小室的顺序是平衡的。 程序上与预测试相同的后测试在第四天也是最后一天进行。
实验1。
首先，使50雄性大鼠适应盐水注射连续三天，并且雄性在三次交配期间获得性经验。 在每次交配期间，给动物注射1 mg / kg Meth或1 ml / kg盐水（sc），置于测试笼中，并且30分钟后，允许与接受的雌性交配直至射精或1 h。 记录和分析性行为的参数（关于描述，参见上面的性行为）。 一周后，将动物分成四个实验组，用于CPP测试的药物治疗和性表现。 在调理期间，给雄性注射Meth或盐水（与先前的药物治疗相匹配），然后允许30 min配合直至射精。 射精后一分钟，将动物放入配对室中。 未配对的腔室与注射（Meth或盐水）或未注射的配合相关联。 在后测试之后，偏好分数（在预测试和后测试期间在配对室中花费的时间百分比;计算为配对室所花费的时间除以配对+非配对室中的时间×100）和CPP分数（实验1;差异计算每个受试者在测试后减去预测试时在配对室中花费的时间。 使用配对在实验组内比较偏好分数 t 使用单向方差分析和费舍尔最小显着性检验比较实验组之间的CPP得分和CPP得分 事后 比较，均为95％置信水平。
实验2。
为了测试Meth预处理对CPP对Meth或交配的影响是否依赖于同时暴露于Meth和交配或仅由于单独的Meth，进行了另外的实验。 雄性大鼠接受Meth（1 mg / kg）并连续交配4天（n = 10）。 两个对照组保持性生活，接受Meth或生理盐水（n =每个10）。 一周后，进行了CPP for Meth。 所有雄性在成对腔室中接受Meth注射，并且盐水注射与未配对腔室相关联。 使用配对计算并在实验组内比较偏好分数 t 显着性水平为0.05的测试。
实验3。
为了测试同时接触Meth和交配对于改变性奖励是否至关重要，进行了交配CPP研究。 雄性大鼠连续四天同时接受Meth（1 mg / kg）或生理盐水连续交配（n =每个10）。 一周后，对性行为的CPP进行了测试。 所有雄性在交配后都被置于成对的室中，并且没有与未成对的室相关联。 使用配对计算并在实验组内比较偏好分数 t 显着性水平为0.05的测试。
条件性的地方厌恶
为了测试Meth暴露是否改变对LiCl诱导的疾病的敏感性，进行了条件性位置厌恶（CPA）实验。 使用与用于CPP实验的装置相同的装置在暗期的前半段进行CPA测试（参见上面的条件性位置偏好）。 连续三天，雄性大鼠与Meth（1 mg / kg）或生理盐水同时获得性经验（n =每个10）。 一周后，所有雄性均接受LiCl注射（10 ml / kg，ip）与最初优选的腔室配对，而等效剂量的盐水与最初未推荐的腔室相关联。 在后测试之后，平均偏好分数（在预测试和后测试期间在配对室中花费的时间百分比;计算为配对室所花费的时间除以配对+非配对室中的时间×100）和CPA得分（所花费的时间差异）对于每个受试者计算在测试后减去预测试的配对室。 使用配对在实验组内比较偏好分数 t 测试，而使用未配对的实验组之间的CPA分数进行比较 t 所有具有0.05显着性水平的测试。
成果
性行为
当最后一次注射药物后30 min测试交配时，Meth显着影响了性行为的开始。 该作用在剂量依赖性为2 mg / kg，但不是1 mg / kg，Meth。 Meth显着增加了坐骑和插入潜伏期（p 分别= 0.001和0.002）与生理盐水对照组（图。 1A）。 Meth不影响引发行为的雄性百分比，并且100％的雄性在所有三个治疗组中交配。 Meth对性行为的开始没有长期影响，因为在禁药日1和7期间测试交配时，与盐水预处理的对照相比，Meth预处理的雄性没有表现出改变的交配行为（图。 1B,C）。 最后，Meth对任何时候的性能都没有影响，因为对射精的潜伏期没有影响（图。 1）或坐骑和插入的数量（数据未显示）。 因此，重复的Meth在给药后不久测试时开始交配，但对性动机或性能没有长期影响。
重复Meth对性功能的影响。 A-C，第七次和最后一次注射药物后，施用0，1或2 mg / kg Meth 30 min后，进样（ML），插入（IL）和射精（EL）的延迟（A）和戒毒日1（B）和7（C）。 数据表示为平均值±SEM。 *与注射盐水的雄性有显着差异（p <0.05）。
运动活动
与对照组相比，1或2 mg / kg剂量的Meth增加了运动活性（p <0.001、1和2 mg / kg； 图。 2A,B）。 重复Meth给药导致致敏的运动反应 - 给予1 mg / kg Meth的男性在最后一次注射药物后与第一次注射相比显示出显着更高的运动活性（p = 0.042; 图。 2C）。 相比之下，与第一天相比，2 mg / kg Meth在最后一天导致运动活性显着降低（p = 0.009; 图。 2C），这可能表明陈规定型行为的增加。
重复Meth对运动活动的影响。 A, B，第一次施用0，1或2 mg / kg Meth的男性行进距离（A）和最后（B）甲醇注射。 数据表示为平均值±SEM。 *所有治疗组与对照的显着差异（p <0.05）; #1 mg / kg Meth与对照之间的显着差异（p <0.05）。 C，Meth诱导的致敏运动反应。 在运动活动记录的最后一次0分钟期间，在第一次和最后一次Meth注射后，施用1，2或10 mg / kg Meth的男性行进的距离。 数据表示为平均值±SEM。 *与同一治疗组的性天真男性有显着差异（p <0.05）。
条件性厌恶
性行为
在实验1的Meth预处理阶段，与盐水预处理的雄性相比，在随后的三个疗程中，性行为不受1 mg / kg Meth处理的影响（表1）。 这些结果证实，即使在相同的环境中给药，该剂量的Meth对性行为也没有影响。 此外，Meth预处理在调理范例的第一天（LiCl配对之前）没有改变性行为; 表1）或在LiCl未配对组中的任何调节试验期间。 这些结果证实，Meth对性行为没有长期影响。
强迫性行为
实验1。
相比之下，重复的Meth治疗确实增强了强迫性寻求。 在对照中，盐水预处理的动物，条件性厌恶症显着抑制性行为。 具体而言，与未配对的盐水预处理的雄性相比，安装和插入的LiCl配对雄性的百分比在第六次时首次明显（p = 0.039）调理试验并通过调理试验持续7（p = 0.005; 数据未显示）和8（p <0.001； 图。 3B）。 射精的男性百分比的显着差异在第四次出现时首次明显（p = 0.041）调理试验并持续整个调理（p <0.001； 图。 3C）。 然而，Meth预处理确实影响了条件性厌恶症，因为与未配对的Meth预处理的雄性相比，Meth预处理的雄性与LiCl配对直到最后一次调节试验才达到性行为的显着抑制。 具体而言，仅在调理试验8期间，显示插入和射精的Meth预处理的LiCl配对雄性的百分比显着降低（p = 0.03和 p 分别= 0.011）。 因此，在调理开始前几周，Meth预处理2导致适应不良或强迫性寻求行为。
同时交配（性别）和Meth预处理对条件性厌恶的影响（实验1）。 A，实验组包括在交配后接受LiCl的盐水（Sal）或Meth预处理的雄性（成对雄性）和在交配后接受盐水的盐水或Meth预处理的雄性（未配对的雄性）。 在每个调理试验的第二天，配对的雄性接受盐水和未配对的雄性接受LiCl。 B, C，男性安装百分比（B）和射精（C在Meth预处理与性经验同时进行的条件性性厌恶期间。 *与盐水预处理的未配对雄性有显着差异（p <0.05）; #与Meth预处理的未配对雄性有显着差异（p <0.05）。
实验2。
Meth预处理对条件性厌恶的影响取决于同时的Meth和交配经验。 具体而言，在不同时间接受Meth预处理和交配经验的性经验男性（非并发）中，条件性性别厌恶不受影响。 甲基化预处理的LiCl配对雄性的显示坐骑和射精的百分比与盐水预处理的配对雄性没有差别（图。 4）。 这些数据表明Meth和性经验之间的初始关联是Meth对强迫性行为影响的一个因素。
非并发交配（性别）和Meth预处理对条件性厌恶的影响（实验2）。 男性安装百分比（A）和射精（B）在预处理后，LiCl条件性厌恶症与性经验无关。 包括两组：用盐水预处理的LiCl配对和用Meth预处理的LiCl配对。
条件性的地方厌恶
另外的对照实验表明，在Meth预处理后不能抑制交配不是由于对LiCl诱导的内脏疾病的敏感性减弱，因为所有雄性都形成对与单剂量LiCl相关的腔室的厌恶。 具体而言，与预测试相比，盐水和甲基预处理的雄性在后测试期间在LiCl配对室中花费的时间显着减少（p = 0.037和0.045; 图。 5A）。 此外，在甲酯和盐水预处理组中，后测试与预测试后在LiCl配对室中所花费的时间差异相同（图。 5B).
同时交配（性别）和Meth预处理对LiCl诱导的CPA的影响。 A, B，偏好得分（成对腔室所花费的时间除以配对+非成对腔室中的时间×100; A）和CPA评分（在测试后减去预测试时在配对室中花费的时间差; B在用盐水（Sal;性别+盐水）或Meth（性别+ Meth）预处理的交配雄性中。 数据表示为平均值±SEM。 *与同一实验组的预测试有显着差异（p <0.05）。
条件的地方偏好
实验1
自我报告研究表明，Meth的使用增强了性快感，是吸毒的主要动机（Semple等人，2002; Schilder等，2005; 绿色和Halkitis，2006）。 这种Meth诱导的性快感增强尚未在啮齿动物模型中进行测试。 因此，CPP范例被用来测试Meth的性行为是否比单独交配或Meth管理更有益。 与先前的研究一致（Agmo和Berenfeld，1990; Pfaus和Phillips，1991; Tenk等，2009），在盐水预处理对照雄性中交配导致CPP-雄性在后测试期间在性别+盐水配对室中花费的时间多于盐水配对室（p = 0.001; 图。 6C,D）。 此外，对照雄性并未在性配对室中形成性别+盐水配对室的偏好，证明在交配前注射生理盐水不影响性奖励（图。 6C,D）。 结果显示，与交配或单独使用Meth相比，Meth可提高性别的CPP。 男性在性别+ Meth配对室的后测中花费的时间多于性配对室（p <0.001； 图。 6C）或Meth-pair一室（p = 0.02; 图。 6C），或与对照组（p = 0.002和0.05; 图。 6D）。 因此，在与性行为和Meth同时预处理的动物中，与Meth同时发生的性行为似乎比性行为或单独的Meth更有益。
同时交配（性别）和Meth预处理对交配和甲基诱导的CPP的影响（实验1）。 包括四组。 A，两组接受性别+生理盐水（Sal）预处理和配对/不成对室内的以下治疗：性+生理盐水/性别，性别+生理盐水/生理盐水。 第一组作为阴性对照，因为盐水预计不会改变CPP的性别。 第二组作为阳性对照，预计性行为会导致CPP。 B，另外两组在成对/不成对的室中接受了性+ Meth预处理和以下：性+甲基/性别/性别或性别+ Meth / Meth。 在每个实验组内，动物暴露于成对和未成对腔室的顺序是平衡的。 C，偏好得分（成对腔室所花费的时间除以配对+不成对腔室中的时间×100）。 数据表示为平均值±SEM。 *与同一实验组的预测试有显着差异（p <0.05）。 D，CPP得分（在测试后在配对室中花费的时间差减去预测试）。 数据表示为平均值±SEM。 *与性别+生理盐水/性别群体的显着差异（p <0.05）。
实验2
接下来，确定与未配对室中的盐水处理相比，同时预处理Meth和性别是否影响单独的Meth的CPP。 实际上，与每次药物注射同时配对的甲基预处理雄性形成对Meth配对室的偏好（p = 0.01; 图。 7）。 相比之下，在没有交配的情况下接受重复盐水或Meth注射的雄性在后测试中没有表现出对Meth配对室的增加的偏好。
同时交配（性别）和Meth预处理对Meth诱导的CPP的影响（实验2）。 在用盐水（Sal），Meth或性别+ Meth预处理的雄性中的偏好评分（在配对室中花费的时间除以配对+未配对室中的时间×100）。 数据表示为平均值±SEM。 *与同一实验组中的预测试有显着差异（p <0.05）。
实验3
最后，测试了同时Meth和交配预处理是否影响单独交配的CPP。 用Meth预处理并交配的雄性不会形成对性行为的偏好，这可以通过在性配对室中花费的时间增加来证明。 相比之下，用盐水和交配治疗的雄性确实形成了对性配对室的偏好（p = 0.003; 图。 8）。 总之，这些数据表明Meth与交配之间的关联导致在没有交配和与Meth同时交配时对Meth的激励显着性增加，但在没有药物的情况下减少了交配的激励显着性。
同时交配（性别）和Meth预处理对交配诱导的CPP的影响（实验3）。 在用性+生理盐水（Sal）或性别+ Meth预处理的雄性中，偏好评分（在配对室中花费的时间除以配对+未配对室中的时间×100）。 数据表示为平均值±SEM。
讨论
目前的研究测试了重复的Meth对性行为的影响，特别关注性表现，适应不良或强迫性寻求，以及交配和/或Meth奖励。 该研究的主要发现是Meth预处理不影响性行为的表达，但在预处理后的几周内引起强迫性行为。 这种对强迫性行为的影响取决于对Meth和交配的并发经验。 此外，并行Meth和交配预处理增强了Meth奖励，但降低了性奖励。 总之，这些研究表明，Meth与交配之间的关联对于强迫性行为的发展或表达以及性和药物奖励的变化至关重要。
Meth预处理与交配同时，对条件性厌恶范例抑制性行为的能力具有长期影响。 这种效应不能通过学习或记忆缺陷来解释，因为甲基预处理的雄性在CPP或LiCl诱导的性厌恶范例中没有显示出任何学习障碍的证据。 此外，重复给予低剂量的Meth不太可能引起大鼠长期接触高剂量Meth后通常出现的认知障碍和神经毒性（Walsh和Wagner，1992; Friedman等人，1998; Chapman等人，2001; Schröder等人，2003）和人类（Ornstein等，2000; Simon等人，2002; Kalechstein等，2003），因为使用与当前研究相同剂量的单日Meth bingeing范例不会损害对象识别学习并且不会导致神经毒性（Marshall等，2007）。 对条件性厌恶症的获得或表达受损的另一种替代解释是对LiCl的敏感性丧失。 然而，动物同样能够获得对先前与LiCl配对的腔室的条件性厌恶。 因此，甲基预处理的雄性没有受损的联想记忆或对LiCl或LiCl诱导的疾病的敏感性降低。 似乎Meth预处理引起了适应不良或强迫性寻求，尽管学到了负面后果，这与人类报告一致（Frosch等，1996; Halkitis等，2001; McKirnan等人，2001; Rawson等人，2002; Somlai等人，2003; 绿色和Halkitis，2006; Springer等，2007).
此外，Meth和交配预处理对减少适应不良性行为的抑制作用的效果不容易通过与交配相关的增强奖励来解释。 相反，在同时接受Meth和交配经验的动物中，与交配相关的奖励寻求减少了。 因此，必须提出另一种解释，即同时使用Meth和交配预处理对适应不良性行为表达的影响。 我们实验室最近进行的一项神经解剖学研究确定了Meth可能介导对性行为影响的大脑区域（Frohmader等，2010c）。 在此，分别使用神经活性标记物如Fos或MAPK的磷酸化来检查由交配或Meth诱导的神经活化。 伏隔核，基底外侧杏仁核和内侧前额叶皮质的前扣带区中的甲基和交配共激活神经元（Frohmader等，2010c）和眶额皮质（Frohmader和Coolen，2010）。 前额叶和眶额皮质特别令人感兴趣，因为它们会导致成瘾行为（Kalivas和Volkow，2005; Kalivas等，2005; Lasseter等，2010; Winstanley等，2010）。 此外，这些脑区的低活动性与抑制性控制丧失相关的几种精神疾病相关（Graybiel和Rauch，2000; Taylor等人，2002; 伦敦等，2005）。 这些证据表明，Meth可能会在这些额叶皮质中发挥作用，导致长期改变，从而调节强迫性行为。 与此相符，强迫性行为的高发率已被证明与其他精神疾病重叠，包括吸毒成瘾，焦虑和情绪障碍（Bancroft，2008）。 此外，假设内侧前额叶和眶额皮质的药物引起的功能障碍是减少冲动控制的原因（Brewer和Potenza，2008; Fineberg等，2010并且在许多成瘾者中观察到性行为增加（Jentsch和Taylor，1999; Bancroft，2008）。 与此一致，在当前研究中使用的条件性性厌恶范例中，雄性大鼠内侧前额叶皮层的病变导致强迫性寻求行为（戴维斯等人，2010).
之前的研究表明，通过CPP测量，对精神兴奋剂或阿片类药物的重复给药可增强药物诱导的奖励（Lett，1989; Shippenberg和Heidbreder，1995; Shippenberg等，1996）。 此外，性经验引起了对d-安非他明奖励的后续敏感性（Pitchers等，2010）。 在目前的研究中，Meth和/或性经验对Meth CPP的影响在预期不会导致药物CPP的条件下进行测试：低剂量的Meth，单一调理试验和在白天黑暗阶段的测试在最低CPP时（Webb等，2009a,b）。 在当前研究中使用的重复Meth或性经验的致敏方案没有引起增强的Meth CPP。 然而，Meth预处理与交配同时确实增强了Meth奖励，表明Meth和交配之间的这种关联导致了对Meth的奖励寻求的增强。 这些结果似乎与人类报告一致，即在Meth作为吸毒的主要动力期间，寻求增加Meth寻求识别性快感的报告（Semple等人，2002; Schilder等，2005; 绿色和Halkitis，2006）。 目前尚不清楚性行为的哪些成分对于Meth与交配之间的关联至关重要。 在目前的研究中，所有男性都与射精交配。 然而，我们之前的研究结果表明，社交互动可能足以引发适应不良的性寻求行为（Frohmader等，2010a).
可以介导同时Meth和交配预处理对Meth奖励的增强作用的神经基质包括伏隔核和基底外侧杏仁核。 伏隔核中树突棘密度和形态的长期变化是由于重复给药（布朗和科尔布，2001; Robinson等，2002; Li等人，2003; Robinson和Kolb，2004）或性经验（Meisel和Mullins，2006; Pitchers等，2010），并假设介导药物诱导的运动和奖励致敏（皮尔斯和卡利瓦斯，1997; Vanderschuren和Kalivas，2000; Li等人，2004）。 基底外侧杏仁核对于与药物刺激相关的条件刺激的记忆至关重要（Grace和Rosenkranz，2002; Laviolette和Grace，2006并参与奖励致敏和强化（Everitt等，1999; Cardinal等，2002; 见，2002）。 基底外侧杏仁核的病变或失活阻碍了获得（Whitelaw等，1996）和表达（Grimm和See，2000）条件提示可卡因恢复。 此外，基底外侧杏仁核病变导致与食物搭配的条件性刺激的反应减弱（Everitt等，1989）或性强化（Everitt等，1989; Everitt，1990）在老鼠。 因此，伏隔核和基底外侧杏仁核的精神兴奋剂和交配诱导的变化可能导致Meth的强化奖励显着性。
已经证明敏感的毒品团有助于促进性行为。 对d-苯丙胺的敏感性预处理（10每日注射1.5 mg / kg）有助于性行为（Fiorino和Phillips，1999a,b）以及对性刺激的接近行为（Nocjar和Panksepp，2002）。 用Meth预处理的雌性大鼠（每天三次注射5 mg / kg）的研究导致接受行为增加（Holder等，2010）。 相比之下，目前的研究并未显示Meth治疗致敏方案对性行为的影响。 对这种差异的可能解释包括当前研究中使用的药物剂量较低，性动机的不同评估和性别差异（Becker和Hu，2008).
最近研究药物成瘾的啮齿动物模型研究药物暴食范式，以研究甲状腺诱导的行为障碍（Belcher等，2008; Izquierdo等人，2010; O'Dell等人，2011），神经发育变化（Brennan等，2010）和神经毒性（Moszczynska等，1998; Kuczenski等人，2007; 格雷厄姆等人，2008）。 这些研究的主要目的是使大鼠的血浆药物水平接近人类Meth成瘾者的血浆药物水平。 相比之下，目前的研究表明，每天被动服用低剂量Meth足以引起长期强迫性行为。 出于实际原因，没有使用Meth bingeing范例：高剂量的Meth会损害性行为（Frohmader等，2010a）和人类用户经常使用性能增强药物来维持性功能（Semple等人，2009）。 目前的一系列研究的重点是调查交配行为未受损害的动物的性奖励和强迫交配。 结果表明强迫性行为和改变的药物和性奖励可能是由于与性经历同时非常低的药物暴露引起的，并且不依赖于诱导大脑中Meth的暴食水平。
总之，目前的一系列研究形成了一个重要的一步，旨在更好地了解Meth对强迫性行为的影响以及药物和性奖励之间的关联。 此外，这些数据与人类成瘾者报告的数据相似; 因此，雄性大鼠模型可以进一步用于检查Meth对性行为的影响的分子和结构机制，并可能有助于未来的药物成瘾治疗。
脚注
- 收到了8月4，2011。
- 修订于9月收到8，2011。
- 9月23，2011接受。
这项工作得到加拿大卫生研究院资助RN 014705对LMC的支持
作者声明没有竞争性的经济利益。
- 通讯应发给Lique M. Coolen，密歇根大学分子与综合生理学系，医学科学II，7732B室，1137 E. Catherine Street，Ann Arbor，MI 48109-5663。 [电子邮件保护]
- 版权所有©2011作者0270-6474 / 11 / 3116473-10 $ 15.00 / 0
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