甲基苯丙胺作用于调节雄性大鼠性行为的神经元亚群（2010）

神经科学。 2010 Mar 31; 166（3）：771-84。 doi：10.1016 / j.neuroscience.2009.12.070。 Epub 2010 Jan 4。

Frohmader KS, Wiskerke J., 聪明的RA, 雷曼MN, Coolen LM.

来源

加拿大安大略省西安大略大学Schulich医学与牙科学院解剖学与细胞生物学系，N6A 5C1。

抽象

甲基苯丙胺（Meth）是一种高度成瘾的兴奋剂。 滥用药物通常与性风险行为的实践相关，并且人类免疫缺陷病毒和甲状腺使用者的流行率增加，表明性欲增强，性唤起和性快感增加。 这种药物 - 性关系的生物学基础尚不清楚。 目前的研究表明，雄性大鼠中的Meth给药激活了中脑边缘系统脑区的神经元，这些区域参与了性行为的调节。 具体而言，Meth和交配共激活细胞核伏隔核和壳，基底外侧杏仁核和前扣带皮层。 这些发现表明，与目前的观点相反，滥用药物可以激活与天然强化物相同的细胞，即性行为，反过来可能会影响对这种自然奖励的强迫性追求。

关键词： 伏隔核，基底外侧杏仁核，前额叶皮质，滥用药物，繁殖，成瘾

动力和奖励由中脑边缘系统调节，中脑边缘系统是由腹侧被盖区域（VTA）伏隔核（NAc），基底外侧杏仁核和内侧前额叶皮层（mPFC）组成的大脑区域的互连网络（Kelley，2004, Kalivas和Volkow，2005）。 有充分证据表明，中脑边缘系统因两种滥用物质而被激活（Di Chiara和Imperato，1988, Chang等，1997, Ranaldi等，1999）以及性行为等自然奖励行为（Fiorino等，1997, Balfour等人，2004). 男性的性行为，特别是射精，在动物模型中是非常有益的和强化的 (Pfaus等，2001). 雄性啮齿动物发育条件性位置偏好（CPP）以交配 (Agmo和Berenfeld，1990, Martinez和Paredes，2001, Tenk，2008），并将执行操作任务以获得性接纳女性（Everitt等，1987, Everitt和Stacey，1987）。 滥用药物也是有益的和强化的，动物将学习自我管理滥用的物质，包括阿片类药物，尼古丁，酒精和精神兴奋剂（明智的，1996, 皮尔斯和库马雷桑，2006, Feltenstein和See，2008）。 虽然众所周知，滥用和性行为的药物都会激活中脑边缘的大脑区域，但目前尚不清楚滥用药物是否影响介导性行为的同一神经元。

电生理学研究表明，食物和可卡因都能激活NAc中的神经元。 然而，这两个增强物不会激活NAc内的相同细胞 (Carelli等人，2000, Carelli和Wondolowski，2003）。 此外，食物和蔗糖自我管理不会引起可卡因诱发的电生理特性的长期改变（陈等人，2008). 相反，一系列证据表明，男性性行为和滥用药物可能确实作用于相同的中脑边缘神经元。 精神兴奋剂和阿片类药物改变雄性大鼠的性行为表达（Mitchell和Stewart，1990, Fiorino和Phillips，1999a, Fiorino和Phillips，1999b). 来自我们实验室的最新数据表明，性经验改变了对精神兴奋剂的反应性，这可以通过对性经验动物中的d-安非他明敏感的运动反应和敏感的奖励感知来证明。 (Pitchers等，2009). 先前已经观察到反复接触安非他明或其他滥用药物的类似反应 (Lett，1989, Shippenberg和Heidbreder，1995, Shippenberg等，1996, Vanderschuren和Kalivas，2000). 总之，这些研究结果表明，性行为和对滥用药物的反应是由中脑边缘系统中的相同神经元介导的。 因此，本研究的第一个目的是通过性行为和同一动物的给药来研究中脑边缘系统的神经活化。 特别是，我们测试了精神兴奋剂甲基苯丙胺（Meth）直接作用于通常介导性行为的神经元的假设。

Meth是世界上滥用最多的非法药物之一（NIDA，2006， Ellkashef等，2008）的并且它经常与改变的性行为有关。 有趣的是，Meth用户报告了性欲增强和性唤起，以及增强的性快感 (Semple等人，2002, Schilder等，2005）。 此外， 滥用药物通常与性强迫行为有关 (Rawson等人，2002). 用户经常报告有许多性伴侣，并且比其他吸毒者使用保护的可能性更小 (Somlai等人，2003, Springer等，2007）。 不幸的是，表明Meth用作性风险行为预测因子的研究受到限制，因为它们依赖于未经证实的自我报告（Elifson等，2006）。 因此，需要对动物模型中Meth诱导的性行为变化的细胞基础进行调查，以了解这种复杂的药物 - 性关系。

鉴于以上概述的证据表明滥用药物，特别是Meth，可能作用于通常参与介导性行为的神经元，本研究的目的是通过性行为和精神兴奋剂Meth的管理来研究神经活化。。 本研究采用神经解剖学技术，利用立即早期基因Fos和磷酸化Map激酶（pERK）的免疫组织化学可视化，分别检测性行为和Meth的并发神经激活。 Fos仅在细胞核内表达，在神经元激活后具有最大表达水平30-90分钟。 有充分的证据表明性活动会诱导大脑中的Fos表达（Pfaus和Heeb，1997, Veening和Coolen，1998），包括mesocorticolimbic系统（Robertson等，1991, Balfour等人，2004). 还有证据表明，滥用药物会诱导中脑皮质系统内的pERK表达 (Valjent等人，2000, Valjent等人，2004, Valjent等人，2005）。 与Fos的表达相反，ERK的磷酸化是高度动态的过程，并且仅在神经元激活后几分钟发生5-20。 Fos和pERK的独特时间分布使它们成为两种不同刺激后续神经元激活的理想标记组。

实验步骤

主题

将得自Charles River Laboratories（Montreal，QC，Canada）的成年雄性Sprague Dawley大鼠（210-225 g）每笼饲养在标准有机玻璃笼（家笼）中。 将动物室维持在12 / 12 h反向光循环（在10.00 h处熄灭）。 提供食物和水 随意。 所有测试均在昏暗红色照射下的暗相的前半部分期间进行。 用于性行为的刺激雌性在深度麻醉下双侧卵巢切除（13 mg / kg氯胺酮和87 mg / kg甲苯噻嗪），并接受含有5％苯甲酸雌二醇（EB）和95％胆固醇的皮下植入物。 在测试之前，通过在500 ml芝麻油0.1 h中皮下（sc）施用4μg孕酮诱导性接受性。 所有程序均经西安大略大学动物护理委员会批准，并符合加拿大动物保护协会概述的指南。

实验设计

实验1和2：雄性大鼠（n = 37）允许接受雌性接受一次射精（E）或30分钟，这是在清洁测试笼中首次出现的（60×45×50 cm） - 每周预先测试交配时间，以获得性经验。 在后两个疗程中，记录了性能表现的所有标准参数，包括：装载潜伏期（ML;从女性引入到第一次装载的时间），插入潜伏期（IL;从女性引入到第一次坐骑的时间）阴道穿透），射精潜伏期（EL;从第一次插入到射精的时间），射精后间隔（PEI;从射精到第一次后续插入的时间），坐骑数量（M）和插入次数（IM）（Agmo，1997）。 所有男性在测试日之前连续几天接受1 ml / kg每日注射0.9％NaCl（盐水; sc）3，以适应处理和注射。 在测试日前一天，所有雄性都是单独饲养的。 在经验丰富的男性中，Fos可以通过与先前性经历相关的条件性语境线索诱导（Balfour等，2004）。 因此，在最终测试期间的所有交配和对照操作都在家笼中进行（避免预测条件线索）以防止未配对对照雄性中的条件诱导诱导的激活。 将雄性分为8个实验组，在最近两次交配期间，性能表现没有差异（数据未显示）。 在最后的测试中，允许雄性在它们的家笼中交配，直到它们表现出射精（性别）或没有接受女性伴侣（没有性别）。 所有交配的雄性在交配开始后灌注60分钟，以允许分析交配诱导的Fos表达。 男性在灌注前接受4 mg / kg Meth或1 ml / kg生理盐水（sc）（各n = 4）注射，10（实验1）或15（实验2）min，用于分析药物诱导的磷酸化MAP激酶 灌注前的剂量和时间基于之前的报告（Choe等，2002, Choe和Wang，2002, 陈和陈，2004，Mizoguchi等，2004， Ishikawa等，2006）。 对照组包括未配对的雄性，但在处死前接受Meth 10（n = 7）或15（n = 5）min，或在处死前接受盐水注射10（n = 5）或15（n = 4）min 。 处死后，处理脑用于免疫组织化学。

实验3：由于在实验1和2中使用了高剂量的Meth，因此进行了另外的神经解剖学实验以研究性行为和较低剂量的Meth是否诱导剂量依赖性重叠神经激活模式。 该研究以与实验1和2相同的方式进行。 然而，在最终测试中，配对和未配对组（每组n = 6）在处死前接受1 mg / kg Meth（sc）15 min。

实验4：为了测试由性和Meth引起的神经活化是否特异于Meth，该实验研究了是否可以用精神兴奋剂d-苯丙胺（Amph）看到相似的重叠神经激活模式。 该实验以与实验1和2相同的方式进行。 然而，在最终测试中，在处死前给雄性动物施用Amph（5 mg / kg）或盐水（1 mg / kg）（sc）15 min（各n = 5）。 在处死前控制未配对的雄性动物接受盐水或Amph 15分钟。 实验1-4中使用的实验组的概述在 表1.

表1      

实验组1-4中包含的实验组概述。

组织准备

用戊巴比妥（270 mg / kg; ip）麻醉动物，并用5 ml盐水经心脏灌注，然后用500 M磷酸盐缓冲液（PB）中的4 ml 0.1％多聚甲醛灌注。 取出脑并在室温下在相同的固定剂中后固定1 h，然后浸入20％PB中的0.01％蔗糖和0.1％叠氮化钠中并在4℃下储存。 在冷冻切片机（H35R，Micron，Germany）上切割冠状切片（400μm），在冷冻保护剂溶液（30％蔗糖和30 M PB中的0.1％乙二醇）中以四个平行系列收集并在20℃下储存直至进一步处理。

免疫组化

所有孵育均在室温下进行，同时轻轻搅拌。 在孵育之间用0.1 M磷酸盐缓冲盐水（PBS）充分洗涤自由漂浮的切片。 将切片在1％H中温育2O2 对于10 min，然后在孵育溶液（含有0.1％牛血清白蛋白和0.4％Triton X-100的PBS）中封闭1 h。

的pERK / Fos的

将组织与针对p42的兔多克隆抗体和p44图谱激酶ERK1和ERK2（pERK; 1：400实验1 lot 19; 1：4.000实验2和3 lot 21; Cell Signaling Cat＃9101;）一起温育过夜，然后1孵育与生物素化的驴抗兔IgG（1：500; Jackson Immunoresearch Laboratories，West Grove，PA）和抗生物素蛋白 - 辣根过氧化物酶复合物（ABC Elite; 1：1000; Vector Laboratories，Burlingame，CA）。 然后，将组织与生物素化的酪酰胺（BT; 10：PBS中的1 + 250％H）一起孵育0.003 min。2O2; Tyramid Signal Amplification Kit，NEN Life Sciences，Boston，MA）和30 min，Alexa 488缀合的链霉抗生物素蛋白（1：100; Jackson Immunoresearch Laboratories，West Grove，PA）。 接下来，将组织与针对c-Fos的兔多克隆抗体（1：500; SC-52; Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA）一起孵育过夜，然后与山羊抗兔Alexa 30孵育555 min（1： 200; Jackson Immunoresearch Laboratories，West Grove，PA）。 染色后，将切片在0.1 M PB中彻底洗涤，用dNH中的0.3％明胶固定在载玻片上。20并用含有抗褪色剂1,4-二氮杂双环（2,2）辛烷（DABCO; 50 mg / ml，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO）的水性封固剂（Gelvatol）进行盖玻片。 免疫组织化学对照包括省略一种或两种一抗，导致在适当波长下没有标记。

数据分析

性行为

对于所有四个实验，如上所述记录性表现的标准参数，并使用方差分析（ANOVA）进行分析。 最终测试日期间性行为的数据分析显示，在性表现的任何参数组之间没有显着差异。

pERK / Fos细胞计数

用于Fos和pERK的单和双标记细胞计数在NAc核心和壳子区域的尾部水平，基底外侧杏仁核（BLA），后外侧内侧杏仁核（MEApd），中央杏仁核（CeA），内侧视前核（MPN），后内侧和纹状体末端的后外侧床核（BNSTpm和BNSTpl），以及mPFC的前扣带区（ACA），前肢（PL）和下边缘（IL）亚区。 使用连接到Leica显微镜（DM500B，Leica Microsystems，Wetzlar，Germany）和Neurolucida软件（MicroBrightfield Inc）的冷却CCD相机（Microfire，Optronics）捕获图像，其中所有受试者具有固定的相机设置（使用10x物镜）。 使用neurolucida软件，根据地标定义分析区域（Swanson，1998）每个大脑区域都是独一无二的（见 图1）。 除NAc核心和壳外，所有区域均使用标准分析区域。 在后面的区域中，pERK和Fos表达不均匀并且以贴片样式出现。 因此，整个核心和外壳都是根据地标（侧脑室，前交通和Calleja岛）概述的。 实验组之间的分析区域没有差异，并且是1.3 mm2 在NAc核心和shell中。 其余区域的标准分析区域为：1.6 mm2 在BLA，2.5和2.25 mm中2 在MEApd和CeA中分别为1.0 mm2 在MPN中，1.25 mm2 在BNST和mPFC子区域，以及3.15 mm2 在VTA中。 对每只动物的每个脑区双侧计数两个切片，计算pERK和Fos的单和双标记细胞的数量以及表达Fos标记的pERK细胞的百分比。 对于实验1，2和4，使用双向ANOVA（因子：交配和药物）和Fisher's LSD比较组平均值。 事后 比较0.05的显着性水平。 对于实验3，使用非配对t检验在0.05的显着性水平下比较组平均值。

图1      

描述大脑分析区域的示意图和图像。 所示的分析区域基于每个脑区域独特的标志，在实验组之间没有差异，并且是1.25 mm2 在mPFC子区域（a），1.3 mm2 ，在 ...

图片

数字图像 图3 使用连接到Leica显微镜（DM340B）的CCD相机（DFC 500FX，Leica）捕获并导入Adobe Photoshop 9.0软件（Adobe Systems，San Jose，CA）。 除了调整亮度之外，图像没有任何改变。

图3      

对每个实验组动物的Fos（红色; a，d，g，j）和pERK（绿色; b，e，h，k）进行免疫染色的NAc切片的代表性图像：无性别+ Sal（a，b，c） ，性+ Sal（d，e，f），No Sex + Meth（g，h，i）和Sex + Meth（j，k，l）。 右图是 ...

成果

性行为和药物管理对边缘系统的神经激活

实验1：在处死前接受Meth 10分钟的雄性中交配诱导的Fos和Meth诱导的pERK的单和双标记细胞的分析揭示了MPN，BNSTpm，NAc核心和壳，BLA，VTA中的交配诱导的Fos，以及mPFC的所有亚区域，与先前的研究一致，证明在这些区域中交配诱导的Fos表达（Baum和Everitt，1992, Pfaus和Heeb，1997, Veening和Coolen，1998, Hull等，1999）。 甲基化给药前10分钟诱导NAc核心和壳，BLA，MeApd，CeA，BNSTpl和mPFC区域中的pERK，与其他精神兴奋剂诱导的激活模式一致（Valjent等人，2000, Valjent等人，2004, Valjent等人，2005).

此外，观察到三种通过性行为和Meth共同表达神经激活的模式：首先，确定大脑区域的性别和药物激活非重叠神经群体（表2）。 具体来说，在CeA，MEApd，BNSTpl和mPFC中，药物诱导的pERK（F（1,16）= 7.39–48.8; p = 0.015- <0.001）和性别诱导的Fos（F（1,16， 16.53）= 158.83–0.001； p <1,16）。 但是，在这些区域中，经配用Meth处理的雄性的双标记神经元没有明显增加。 唯一的例外是MEApd，发现交配对双重标记细胞的数量有影响（F（9.991）= 0.006; p = XNUMX）。 但是，没有药物治疗的总体效果，在Meth治疗组中双重标记并没有明显高于生理盐水治疗组，因此不是由药物引起的（表2）。 其次，确定了大脑区域，其中神经活化仅由交配引起（表3）。 具体而言，MPN，BNSTpm和VTA仅通过交配激活，并且包含交配诱导的Fos（F（1,16）= 14.99-248.99;p≤0.001）的显着增加，但没有Meth诱导的pERK。

表2      

交配诱导的Fos和Meth诱导的pERK表达在脑区域的概述，其中性和药物激活非重叠的神经群体。
表3      

交配诱导的Fos和Meth诱导的脑区pERK表达的概述仅通过交配诱导神经活化。

最后，发现了大脑区域，性和药物激活了重叠的神经元群体（图2 和 and3）.3）。 在NAc核和壳，BLA和ACA中，交配（F（1,16）= 7.87-48.43; p = 0.013- <0.001）和药物治疗（F（1,16）= 6.39- 52.68； p = 0.022- <0.001），以及这两个因素之间的相互作用（F（1,16）= 5.082-47.27； p = 0.04- <0.001； ACA中无显着相互作用）交配诱导的Fos和甲基化诱导的pERK。 事后分析显示，与未配合甲基苯丙胺处理的雄性（p = 0.027- <0.001）或经过生理盐水处理（p = 0.001- <0.001）的雄性相比，已注射海默的雄性双标记神经元的数量显着更高（p = XNUMX- <XNUMX）（图2 和 and3）.3）。 当数据表示为药物激活的神经元的百分比时，NAc核心中的39.2±5.3％，NAc壳中的39.2±5.8％，BLA中的40.9±6.3％和ACA神经元的50.0±5.3％被激活。交配和Meth。

图2      

施用10 mg / kg Meth后，NAc，BLA和ACA神经元中的性诱导Fos和Meth诱导的pERK表达4 min。 NAc核心中的Fos（a，d，g，j），pERK（b，e，h，k）和双（c，f，i，l）标记细胞的平均数±sem（a， ...

意外的观察结果是性行为影响Meth诱导的pERK。 尽管Meth显着诱导了配对和非配对Meth注射组的pERK水平，但在NAc，BLA和ACA中，与未注射Meth注射的雄性相比，配对Meth注射的雄性中pERK标记显着降低。 (图2b，e，h，k; p ＝ 0.017- ＜0.001）。 这一发现可能进一步支持性和药物作用于相同神经元的假设，但它也可能表明交配诱导的药物摄取或代谢改变，进而导致改变对Meth的神经反应。 为了研究性行为是否引起药物诱导的激活的不同时间模式，NAc，BLA和ACA的切片对于在给药后（15实验）在稍后时间点（2 min）处死的雄性进行染色。

实验2：单标记和双标记细胞的分析证实了上述发现，在处死前性行为和随后暴露于Meth 15分钟导致NAc核心和壳，BLA和ACA中Fos和pERK免疫标记的显着增加。 此外，在这些区域再次发现交配诱导的Fos和Meth诱导的pERK的显着共表达（图4; 交配效果：F（1,12）= 15.93–76.62； p = 0.002- <0.001； 药物作用：F（1,12）= 14.11–54.41； p ＝ 0.003- ＜0.001）。 与未交配的Meth处理（p <0.001）或交配生理盐水处理（p <0.001）的雄性相比，交配的Meth注射的雄性的双标记神经元数量明显更高。 当数据表示为药物激活神经元的百分比时，激活神经元的比例为47.2±5.4％（NAc核心），42.7±7.6％（NAc外壳），36.7±3.7％（BLA）和59.5±5.1％（ACA）通过交配也被Meth激活。 而且，无论是交配动物还是未交配动物，药物诱导的pERK均无差异（图4b，e，h，k），ACA以外的所有区域（p <0.001）。 这些数据表明，性行为确实引起了Meth对pERK诱导的时间模式的改变。

图4      

施用15 mg / kg Meth后，NAc，BLA和ACA神经元中的性诱导Fos和Meth诱导的pERK表达4 min。 NAc核心中的Fos（a，d，g，j），pERK（b，e，h，k）和双（c，f，i，l）标记细胞的平均数±sem（a， ...

性行为后的神经活化和1 mg / kg Meth

迄今为止的结果显示，性行为和4 mg / kg Meth激活了NAc核心和壳，BLA和ACA中神经元的重叠群体。 Ťo研究药物剂量对激活中这种重叠的影响，还使用较低剂量的Meth研究了神经激活的模式。 分析NAc核心和壳，BLA和ACA的性别和Meth诱导的活化。 实际上，性行为和随后暴露于Meth导致NAc核心和壳子亚区，BLA以及mPFC的ACA区域中的神经元中Fos和pERK免疫标记的显着增加（图5）。 有趣的是，较低剂量的Meth导致在所分析的四个脑区域中由4 mg / kg Meth诱导的相似数量的pERK标记的神经元。 更重要的是，NAc核心和壳，BLA和ACA显示出双标记细胞数量的显着增加（图5c，f，i，l）与未配对的经Meth注射的雄性相比（p = 0.003- <0.001）。 用药物激活神经元的百分比表示数据时，性别分别激活了NAc核心和外壳的21.1±0.9％和20.4±1.8％，BLA中的41.9±3.9％和ACA神经元的49.8±0.8％和方法。

图5      

施用15 mg / kg Meth后，NAc，BLA和ACA神经元中的性诱导Fos和Meth诱导的pERK表达1 min。 NAc核心中的Fos（a，d，g，j），pERK（b，e，h，k）和双（c，f，i，l）标记细胞的平均数±sem（a， ...

性行为和d-安非他明给药后的神经活化

为了测试上述结果是否对Meth具有特异性，进行了另外的实验以研究交配和Amph诱导的神经激活。 对pERK和Fos的单标记和双标记细胞的分析表明，性行为和随后暴露于Amph导致NAc核心和壳和BLA中Fos和pERK免疫标记的显着增加（图6; 交配效果：F（1,15）= 7.38–69.71; p = 0.016- <0.001； 药物作用：F（1,15）= 4.70–46.01; p ＝ 0.047- ＜0.001）。 此外，与未配对Amph处理（p = 0.009- <0.001）或盐水配对（p = 0.015- <0.001）的男性相比，交配Amph处理的双标记神经元的数量显着更高（p = XNUMX- <XNUMX）。图6c，f，i）。 当数据表示为药物激活的神经元的百分比时，NAc核和壳中的25.7±2.8％和18.0±3.2％，以及BLA神经元的31.4±2.0％被交配和Amph激活。 mPFC的ACA区域显示出显着水平的交配诱导Fos（图6j; F（1,15）= 168.51; p ＜0.001）。 但是，与Meth不同，Amph并未导致ACA中药物诱导的pERK水平显着增加（图6k）或ACA中双重标记神经元的数量（图6l）与配对和未配对盐水注射的雄性相比。

图6      

施用15 mg / kg Amph后，NAc，BLA和ACA神经元中的性诱导的Fos和Amph诱导的pERK表达5 min。 NAc核心中的Fos（a，d，g，j），pERK（b，e，h，k）和双（c，f，i，l）标记细胞的平均数±sem（a， ...

讨论

目前的研究表明，在细胞水平上，天然增强剂性行为的神经激活与精神兴奋剂Meth之间存在重叠。 因此，这些数据表明，药物不仅作用于调节自然奖励的相同脑区域，而且事实上，药物激活参与自然奖励调节的相同细胞。 具体而言，这里显示性行为和Meth共同激活mPFC的NAc核心和壳，BLA和ACA区域中的神经元群体，识别Meth可能影响性行为的潜在位点。

目前发现，性行为和Meth的施用激活NAc，BLA和ACA中神经元的重叠群体与其他研究的结果形成对比，这些研究表明不同的NAc神经元群体编码药物和自然奖励。

具体而言，比较自然奖励（食物和水）和静脉注射可卡因的自我管理期间的神经活化的电生理学研究表明，可卡因自我激活激活了一个差异的，非重叠的神经元群体，这些神经元在操作者对水的反应期间通常没有反应和食物增强（92％）。 只有8％的累积神经元显示出可卡因和自然奖励激活 (Carelli等人，2000).

相比之下，NAc中大多数（65％）的细胞显示出不同的自然奖励（食物和水）激活，即使一个强化剂更可口（蔗糖） (Roop等，2002).

有几个因素可能导致与当前结果的差异。 首先，使用不同的技术方法来研究神经活动。 目前的研究利用神经解剖学方法检测两种不同刺激的并发神经激活，使用双荧光免疫细胞化学法检测Fos和pERK，从而研究大脑区域大跨度的单细胞激活。 相比之下，Carelli及其同事的研究使用电生理记录仅限于表现动物的NAc，以解决滥用药物的自我管理是否激活了自然奖励使用的相同神经回路。

其次，目前的研究调查了一种不同的自然奖励，即性行为，与先前的研究相比，后者在受限制的大鼠中使用食物和水 (Carelli，2000). 食物和水的交换价值可能低于交配价值。 性行为是非常有益的，老鼠很容易形成CPP交配 (Agmo和Berenfeld，1990, Martinez和Paredes，2001, Tenk，2008). 虽然饮食受限的大鼠确实形成CPP用于水 (Agmo等人，1993, Perks和Clifton，1997) 和食物 (Perks和Clifton，1997），diet无限制的老鼠最好消费并形成CPP以获得更可口的食物（Jarosz等人，2006, Jarosz等人，2007).

第三，与先前的研究相比，我们的研究包括不同的滥用药物，利用甲基苯丙胺和安非他明代替可卡因. 目前的结果表明，特别是Meth和较小程度的安非他明导致神经元的激活也被性行为激活。 药物经验可能也是我们研究结果的一个因素。 目前的研究利用了性经验的动物，但药物天真。 相比之下，Carelli及其同事的电生理学研究使用了“训练有素”的动物，这些动物经常接触可卡因。

因此，在药物经历的大鼠中，由性行为激活的Meth诱导的神经元激活可能会改变。 然而，我们实验室的初步研究表明，药物经验不太可能成为主要因素，因为在目前的研究报告中，使用Meth长期治疗的男性的性行为和Meth治疗共同激活相似百分比的药物激活神经元。 （NAc核心中的20.3±2.5％和NAc壳中的27.8±1.3％; Frohmader和Coolen，未发表的观察结果）。

最后，目前的研究调查了使用被动给药的药物的“直接”作用。 因此，目前的分析没有揭示涉及药物寻求的神经回路或与药物奖赏相关的线索的信息，而是揭示由药物的药理作用引起的神经活动。。 在之前的电生理学研究中，强化反应在数秒内发生的NAc神经活动不是可卡因的药理作用的结果，而是在很大程度上依赖于自我管理范式内的联想因素（Carelli，2000, Carelli，2002）。 具体而言，NAc神经活动受到与静脉内可卡因递送相关的刺激的响应无关表现以及该行为范例中固有的仪器突发事件（即杠杆按压）的影响（Carelli，2000, Carelli和Ijames，2001, Carelli，2002, Carelli和Wightman，2004). 总之，我们通过天然和药物奖励共同激活的发现可能特定于性行为的激活和被动施用的Meth和Amph。

Meth和sex以剂量依赖的方式激活NAc核心和壳中神经元的重叠群体。 NAc中的共激活神经元可能介导Meth对性行为的动机和奖励性质的潜在影响，因为NAc的损伤会破坏性行为（Liu等人，1998, Kippin等，2004）。 此外，这些神经元可能是剂量依赖性药物对交配影响的基因座，因为与较高剂量的Meth相比，较低的Meth剂量（1 mg / kg）使双重标记细胞的数量减少了50％（4 mg /公斤）。 虽然这项研究没有确定共激活神经元的化学表型，但先前的研究表明，NAc中药物诱导的pERK和Fos表达依赖于多巴胺（DA）和谷氨酸受体（Valjent等人，2000, Ferguson等，2003, Valjent等人，2005, Sun等人，2008）。 虽然目前尚不清楚NAc中交配诱导的神经激活是否依赖于这些受体，但这已经在其他大脑区域得到证实，特别是在内侧视前区（Lumley和Hull，1999, Dominguez等人，2007). Thus，Meth可能通过多巴胺和谷氨酸受体的激活作用于在性行为过程中激活的神经元。 目前尚不清楚NAc谷氨酸在性行为中的作用，但已确定DA在性行为动机中发挥关键作用 (Hull等，2002, Hull等，2004, Pfaus，2009）。 微透析研究报告在男性性行为的食欲和完成阶段NAc DA外流增加（Fiorino和Phillips，1999a, Lorrain等，1999）和中脑边缘DA外排与促进大鼠性行为的发生和维持有关（Pfaus和Everitt，1995). 此外，DA操作研究表明NAc中的DA拮抗剂抑制性行为，而激动剂促进性行为的发生r（Everitt等，1989, Pfaus和Phillips，1989）。 因此，Meth可能通过激活DA受体影响性行为的动机。

与NAc相反，无论Meth剂量如何，BLA和ACA中双标记细胞的数量保持相对不变。 BLA对于离散联想学习至关重要，并且在仪器响应期间强烈参与条件强化和奖励评估（Everitt等，1999, Cardinal等，2002, 见，2002）。 BLA损伤的大鼠显示与食物搭配的条件性刺激减少杠杆按压（Everitt等，1989）或性强化（Everitt等，1989, Everitt，1990）。 相反，这种操作不会影响喂养和性行为的完成阶段（Cardinal等，2002). BLA还在记忆与药物刺激相关的条件刺激中起关键作用 (Grace和Rosenkranz，2002, Laviolette和Grace，2006）。 BLA的病变或药理学失活阻碍了获得（Whitelaw等，1996）和表达（Grimm和See，2000）条件提示可卡因恢复，而不影响药物管理的过程。 此外， 直接注入BLA的Amph导致在条件线索存在下增强的药物恢复 (参见等人，2003). 因此，BLA中的精神兴奋剂增强的DA传递可能导致增强的情绪显着性和寻求 (Ledford等，2003) 性奖励，从而有助于增加Meth滥用者报告的性欲和欲望 (Semple等人，2002, 绿色和Halkitis，2006).

在ACA中，性激活神经元的神经活化与剂量无关且对Meth特异，因为Amph没有观察到。 尽管Meth和Amph具有相似的结构和药理学特性，但Meth是比Amph更强效的精神兴奋剂，具有更长的持续作用（NIDA，2006）。 Goodwin等人的研究。 表明Meth产生更大的DA流出并且在大鼠NAc中比Amph更有效地抑制局部施用DA的清除。 与Amph相比，这些特征可能有助于Meth的成瘾特性（Goodwin等，2009并且可能在两种药物之间观察到神经活化差异。 然而，尚不清楚不同的结果模式是否是由于药物之间的功效差异或与所用剂量相关的效力问题，并且需要进一步调查。

在mPFC（IL和PL）的其他亚区中未观察到通过Meth和性别的共激活。 在大鼠中，ACA已经使用食欲任务进行了广泛的研究，支持了刺激 - 强化协会的作用（Everitt等，1999, 见，2002, Cardinal等，2003). 有充分证据表明，mPFC参与了人类和大鼠的药物渴求和寻求药物和吸毒行为的复发 (Grant等人，1996, Childress等，1999, Capriles等，2003, McLaughlin和See，2003, Shaham等，2003, Kalivas和Volkow，2005）。 一世与此相反，有人提出，反复暴露于滥用药物引起的mPFC功能障碍可能是减少冲动控制和增加药物导向行为的原因，正如许多成瘾者所观察到的那样。 (Jentsch和Taylor，1999). 来自我们实验室的最新数据表明，当与厌恶刺激相关时，mPFC病变导致继续寻求性行为 (戴维斯等人，2003）。 虽然这项研究没有对ACA进行调查，但它支持这样的假设：mPFC（和ACA特异性）介导了Meth对滥用对性行为的抑制性控制的影响，如Meth滥用者所报告的那样（Salo等，2007).

总之，这些研究共同构成了一个关键的第一步，旨在更好地理解滥用药物如何作用于通常介导自然奖励的神经通路。 此外，这些研究结果表明，与目前的观点相反，滥用药物不会激活中脑边缘系统中与自然奖励相同的细胞，Meth，以及较小程度的Amph，激活与性行为相同的细胞。 反过来，这些共同激活的神经群体可能影响药物暴露后寻求自然奖励。 最后，这项研究的结果可能有助于我们理解成瘾的基础。 比较相似性和差异，以及由性行为与滥用药物引起的中脑边缘系统的神经活化的改变可以更好地理解药物滥用和相关的自然奖励改变。

致谢

这项研究得到了美国国立卫生研究院R01 DA014591和加拿大卫生研究院RN 014705向LMC的资助。

缩写

  • 美国广播公司
  • 抗生物素蛋白 - 生物素 - 辣根过氧化物酶复合物
  • ACA
  • 前扣带区
  • 苯丙胺
  • d安非他明
  • BLA
  • 基底外侧杏仁核
  • BNSTpl
  • 纹状体末端的后外侧核
  • BNSTpm
  • 纹状体的后内侧床核
  • BT
  • 生物素化的酪胺
  • 杏仁
  • 中央杏仁核
  • CPP
  • 条件性位置偏爱
  • E
  • 射精
  • EL
  • 射精潜伏期
  • IF
  • infralimbic地区
  • IL
  • 插入延迟
  • IM
  • 爬跨
  • M
  • 安装
  • MAP激酶
  • 丝裂素活化蛋白激酶
  • MEApd
  • 后侧内侧杏仁核
  • 冰毒
  • 甲基安非他明
  • ML
  • 装载延迟
  • mPFC的
  • 内侧前额叶皮质
  • MPN
  • 内侧视前核
  • 伏隔核
  • 伏隔核
  • PB
  • 磷酸盐缓冲液
  • PBS
  • 磷酸盐缓冲溶液
  • PEI
  • 射精后间隔
  • 中pERK
  • 磷酸化MAP激酶
  • PL
  • 前肢区
  • VTA
  • 腹侧被盖区

脚注

发布者的免责声明： 这是未经编辑的手稿的PDF文件，已被接受发布。 作为对我们客户的服务，我们正在提供该手稿的早期版本。 在以最终的可引用形式发布之前，稿件将进行复制，排版和审查。 请注意，在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误，以及适用于该期刊的所有法律免责声明。

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