伏隔核中ΔFosB对自然奖励相关行为的影响(2008)

评论:Delta FosB是成瘾的主要分子之一。 它会在成瘾过程中上升或积累,从而增强成瘾行为并重新连接大脑。 无论是化学成瘾还是行为上瘾,都会增加。 这项研究表明它在性活动和糖的消耗过程中会积累。 研究人员还发现,性活动增加了糖的消耗。 Delta FosB可能参与一种成瘾,从而增强了另一种成瘾。 问题是–色情的“过度消费”对Delta FosB有何影响? 由于是DeltaFosB起作用的多巴胺,所以这全都取决于您的大脑。


全面研究: 伏隔核中ΔFosB对自然奖励相关行为的影响

神经科学杂志。 2008年8月28日; 41(10272):10277-10.1523。 doi:1531 / JNEUROSCI.08.2008-XNUMX。

Deanna L Wallace1,2,Vincent Vialou1,2,Loretta Rios1,2,Tiffany L. Carle-Florence1,2,Sumana Chakravarty1,2,Arvind Kumar1,2,Danielle L. Graham1,2,Thomas A. Green1,2,Anne Kirk1,2,SergioD.Iñiguez3,Linda I. Perrotti1,2,4,Michel Barrot1,2,5,Ralph J. DiLeone1,2,6,Eric J. Nestler1,2和CarlosA.Bolaños-Guzmán1,2,3+

+作者说明

DL Wallace的当前地址:加利福尼亚大学伯克利分校海伦·威利斯神经科学研究所,加利福尼亚州94720。

TL Carle-Florence的当前地址:德克萨斯州达拉斯,玫琳凯研究实验室。

DL Graham的当前地址:默克实验室,马萨诸塞州波士顿02115。

TA Green的当前地址:弗吉尼亚州里士满的弗吉尼亚联邦大学,弗吉尼亚州23284。

EJ Nestler现在的地址:纽约西奈山医学院神经科学系,纽约10029。

抽象

通过长期暴露于滥用药物在伏隔核(NAc)中诱导的转录因子deltaFosB(ΔFosB)已经显示出介导对这些药物的致敏反应。 然而,关于ΔFosB在调节对自然奖赏的反应中的作用知之甚少。 在这里,我们证明了两种强大的自然奖励行为,蔗糖饮酒和性行为,增加了NAc中ΔFosB的水平。 然后,我们使用病毒介导的基因转移来研究这种ΔFosB诱导如何影响对这些自然奖励的行为反应。 我们证明了NAc中ΔFosB的过表达增加了蔗糖的摄入并促进了性行为的各个方面。 此外,我们显示具有先前性经验的动物,其表现出ΔFosB水平增加,也显示蔗糖消耗增加。 这项工作表明,ΔFosB不仅通过滥用药物在NAc中诱导,而且还通过天然奖励刺激诱导。 此外,我们的研究结果表明,长期暴露于诱导NAc中ΔFosB的刺激可以增加其他自然奖励的消耗。

关键词: 行为,伏核,肥胖,奖励,性,蔗糖,转录因子

介绍

ΔFosB,一种Fos家族转录因子,是一种截短的产物 FOSB 基因 (Nakabeppu和Nathans,1991)。 与其他Fos家族蛋白相比,它在响应急性刺激时表达水平相对较低,但由于其独特的稳定性,在慢性刺激后在脑中积累到高水平(见 Nestler,2008)。 这种积累以区域特异性方式发生,以响应许多类型的慢性刺激,包括长期施用滥用药物,癫痫发作,抗抑郁药物,抗精神病药物,神经元病变和几种类型的压力(供审查,见 Cenci,2002; Nestler,2008).

ΔFosB诱导的功能性后果最好地被理解为滥用药物,其在伏隔核(NAc)中最显着地诱导蛋白质,几乎所有类型的滥用药物都报告了反应(参见 McDaid等人,2006; Muller和Unterwald,2005; Nestler,2008; Perrotti等,2008)。 NAc是腹侧纹状体的一部分,是滥用药物奖励行为的重要神经基质。 因此,越来越多的证据表明,该区域的ΔFosB诱导增加了动物对滥用药物的奖赏效应的敏感性,并且还可能增加获得它们的动机。 因此,NAc中ΔFosB的过度表达导致动物在较低的药物剂量下产生对可卡因或吗啡的地方偏好,或自我给予可卡因,并以渐进比例范例增强对可卡因的压制(Colby等,2003; Kelz等人,1999; Zachariou等,2006).

除了在调解药物奖励方面的作用外,NAc还涉及调节对自然奖励的反应,最近的研究表明自然奖励与ΔFosB之间也存在关联。 自愿轮运行已经显示出增加NAc中的ΔFosB水平,并且在该脑区域中ΔFosB的过度表达引起运行的稳定增加,持续数周,与运行高原超过两周的对照动物相比(Werme等,2002)。 同样,高脂肪饮食诱导NAc中的ΔFosB(Teegarden和Bale,2007),而该地区的ΔFosB过表达增加了对食物奖励的工具响应(Olausson等人,2006)。 另外, FOSB 基因与母性行为有关(Brown等人,1996)。 然而,关于ΔFosB与性行为之间关系的信息很少,这是最强大的自然奖励之一。 此外,不太清楚的是ΔFosB可能参与更强迫,甚至是“上瘾”的自然奖励行为模型。 例如,有几份报告证明蔗糖摄入量范例中存在类似成瘾的方面(Avena等,2008).

为了扩展我们对自然奖励行为中ΔFosB作用的认识,我们研究了在蔗糖饮用和性行为模型中NAc中ΔFosB的诱导。 我们还确定了NAc中ΔFosB的过度表达如何改变对这些自然奖励的行为反应,并且如果事先接触一种自然奖励可以增强其他自然奖励行为。

材料和方法

所有动物程序均由UT西南医学中心的机构动物护理和使用委员会批准。

性行为

通过允许性接触的雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River,Houston,TX)通过允许它们与接受性雌性交配直至射精产生,对于1-2周,每周大约8-10次,总共14次。 按性别评估性行为(Barrot等,2005)。 通过暴露于相同的竞技场和床上用品,与经验丰富的男性相同的时间产生对照雄性。 这些对照男性从未将女性引入竞技场。 在一个单独的实验中,产生了另一个实验组:将雄性引入尚未进入发情期的激素治疗的雌性中。 这些男性试图进行攀登和插入,但由于女性不接受,因此在这一组中没有实现性行为。 在最后一次治疗后18小时,对动物进行灌注或断头处理,并取脑进行组织处理。 对于另一组动物,在5后大约14天th 会话中,如下所述测试蔗糖偏好。 看到 补充方法 进一步的细节。

蔗糖消费量

在第一个实验中(图1a),在每个增加的蔗糖浓度(2至2%)下,给大鼠无限制地接触两瓶水用于0.125天,然后每瓶水和蔗糖一瓶,持续50天。 仅进行6天的两瓶水,然后是两天的一瓶水和一瓶0.125%蔗糖。 在第二个实验中(图1b-c, 图2),对于10天,给大鼠无限制地接近一瓶水和10%蔗糖。 对照动物仅接受两瓶水。 将动物灌注或快速断头并收集脑用于组织处理。

图1  

两瓶蔗糖选择范例显示蔗糖消费量不断增加
图2  

蔗糖消耗和性行为增加NAc中的ΔFosB表达

两瓶选择测试

如前所述进行了两瓶选择范例(Barrot等,2002)。 在手术之前,为了控制可能的个体差异,在黑暗阶段的第一个30分钟期间对动物进行预测试,以在水和1%蔗糖之间进行两瓶选择程序。 在病毒介导的基因转移后三周(见下文)和任何其他行为测试之前,然后测试仅给予水的动物在水和30%蔗糖溶液之间的1-min双瓶选择程序。

性行为和对照动物在性行为之前没有预先测试程序。 在第14期性行为(或对照)行为后5天,在其暗光周期的第一个1分钟期间,给予动物水和30%蔗糖溶液之间的两瓶选择试验。 将性经验和对照动物的单独组用于测量性行为后的ΔFosB水平和用于研究性行为对蔗糖偏好的影响。

Western Blotting

如前所述,通过蛋白质印迹分析通过穿孔解剖获得的NAc解剖(Perrotti等,2004),使用兔多克隆抗FosB抗体(见 Perrotti等,2004 用于抗体表征的单克隆抗体和甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)的单克隆抗体(RDI-TRK5G4-6C5; Research Diagnostics,Concord,MA,USA),其用作对照蛋白。 将ΔFosB蛋白水平标准化为GAPDH,并比较实验和对照样品。 看到 补充方法 进一步的细节。

免疫组化

灌注动物并使用公布的免疫组织化学方法治疗脑组织(Perrotti等,2005)。 由于在分析前最后一次接触有益刺激物发生18-24小时,我们考虑用pan-FosB抗体(SC-48; Santa Cruz Biotechnology,Santa Cruz,CA,USA)检测的所有FosB样免疫反应性,以反映ΔFosB (Perrotti等,2004, 2005)。 看到 补充方法 进一步的细节。

病毒介导的基因转移

对雄性Sprague-Dawley大鼠进行手术。 如前所述,腺病毒相关病毒(AAV)载体双侧注射,每侧1.5μl,进入NAc(Barrot等,2005)。 在40μm甲酚 - 紫染色切片上进行实验后验证了正确的放置。 载体包括仅表达绿色荧光蛋白(GFP)(AAV-GFP)的对照或表达野生型ΔFosB和GFP(AAV-ΔFosB)的AAV(Zachariou等,2006)。 基于NAc内转基因表达的时间过程,在转基因表达最大时,在注射AAV载体后数周测试动物3-4行为(Zachariou等,2006)。 看到 补充方法 进一步的细节。

统计分析

使用两因素重复测量方差分析(ANOVA)以及Student t检验对显着性进行了测量,并在进行多次比较的地方进行了校正。 数据表示为平均值±SEM。 统计显着性定义为* p <0.05。

成果

慢性暴露于蔗糖诱导增加蔗糖摄入和致敏样行为

我们实施了两瓶选择范例,其中在两瓶水的2天后,每两天蔗糖的浓度大约加倍。 蔗糖浓度从0.125%开始并增加至50%。 在0.25%蔗糖之前,动物没有显示蔗糖偏好,然后在所有更高浓度下饮用比蔗糖更多的蔗糖。 从0.25%浓度开始,动物饮用增加量的蔗糖,直至在5和10%达到最大蔗糖体积。 在20%及更高时,他们开始降低蔗糖量以维持蔗糖总消耗量的稳定水平(图1a 和插图)。 在这个范例之后,动物仅用两瓶水花费6天,然后选择0.125%蔗糖瓶或水两天。 在该浓度下,动物比水更多地饮用蔗糖,并且与在1日初始暴露于该蔗糖浓度时观察到的缺乏偏好相比,表现出显着的蔗糖偏好。

因为在10%浓度下达到最大体积摄入量,所以幼稚动物在10天内在一瓶水和一瓶10%蔗糖之间进行选择,并与仅给予两瓶水的对照组进行比较。 蔗糖动物在10天(XNUMX)摄入更高的蔗糖水平(图1b)。 与对照动物相比,持续蔗糖暴露后,它们的体重也显着增加,体重随时间的增加而增加(图1c).

蔗糖饮用会增加NAc中的ΔFosB水平

我们通过蛋白质印迹法在10%蔗糖范例中分析这些动物的NAc中ΔFosB水平(图2a)和免疫组化(图2b)。 两种方法都显示,与对照动物相比,蔗糖在该脑区域中诱导了ΔFosB蛋白。 由于整个ΔFosB蛋白序列包含在全长FosB的序列中,因此用于检测FosB样免疫反应性的抗体识别两种蛋白质(Perrotti等,2004, 2005)。 然而,Western印迹显示只有ΔFosB被蔗糖饮用显着诱导。 这表明通过免疫组织化学观察到的信号差异代表ΔFosB。 观察到的增加 图2b 在NAc核心和壳中发现,但没有发现背侧纹状体(未显示)。

性行为增加了NAc中的ΔFosB水平

我们接下来研究了慢性性行为对NA中ΔFosB诱导的影响c. 允许有性经历的雄性大鼠与接受性雌性无限制地接触,直到在14-8周时间段内射精10会话。 重要的是,对照动物不是家笼对照,而是通过在测试日进行类似处理并暴露于露天场地和床上用品而产生的,其中交配发生相同的时间但没有接触接受的雌性,控制嗅觉和处理效果。 使用Western印迹,我们发现与对照组相比,性经历显着增加ΔFosB的水平 (图2a),没有观察到可检测水平的全长FosB。 与这些数据一致,免疫组织化学显示NAc的核心和壳中ΔFosB染色增加(图2c),但不是背侧纹状体(未显示)。

为了确保在经历过性经验的动物中观察到的ΔFosB的增加不是由于社会交往或一些其他非交配相关的刺激,我们产生了非交配的雄性,其暴露于激素处理的雌性,但不允许交配。 与单独的嗅觉 - 竞技场对照动物相比,这些雄性在ΔFosB水平上没有显示出差异(图2a),表明ΔFosB诱导发生在性行为的反应而非社交或非交配线索。

NAc中ΔFosB的过量表达增加了蔗糖摄入量

使用病毒介导的过表达系统,可以在几周内稳定表达ΔFosB (Zachariou等,2006)(图3a),我们研究了更高水平的ΔFosB(特别是针对NAc)对蔗糖饮用行为的影响(图3b)。 我们首先确保在进行蔗糖摄入量预测试的手术前基线蔗糖行为没有差异(AAV-GFP:6.49±0.879 ml;AAV-ΔFosB:6.22±0.621 ml,n = 15 /组,p> 0.80 )。 手术后三周,当ΔFosB表达稳定约10天时,对动物进行了手术后蔗糖测试。 AAV-ΔFosB组比AAV-GFP对照组喝的蔗糖要多得多(图3b)。 两组之间的饮水量没有差异(AAV-GFP:0.92±0.019 ml;AAV-ΔFosB:0.95±0.007 ml,n = 15 /组,p> 0.15),表明ΔFosB的作用特定于蔗糖。

图3  

NAc中ΔFosB的过度表达调节了自然奖赏行为的方面

NAc中ΔFosB的过度表达影响性行为

接下来,我们检查了NAc中ΔFosB过表达是否调节了幼稚和有经验的动物的性行为. 虽然我们没有发现AAV-ΔFosB和-GFP治疗的有经验的动物之间的性行为参数有任何差异 (见 补充表S1), 幼稚动物中ΔFosB的过度表达显着降低了第一次性行为经历射精所需的插入次数 (图3c). 在第一次性经历后,ΔFosB组的射精后间隔也有减少的趋势 (图3c). 相比之下,在幼稚或有经验的动物中,坐骑,插入或射精的潜伏期没有差异。 (见 补充表S1)。 类似地,没有观察到插入比率(插入的数量/ [插入的数量+安装的数量]),尽管这可能是由于每组中的安装数量的高度可变性。

性经验会增加蔗糖的摄入量

由于我们发现在蔗糖饮用和性经验之后NAc中ΔFosB水平增加,并且ΔFosB过表达影响对两种奖励的行为反应,因此有兴趣探索先前暴露于其中一种奖励是否显着影响对另一种的行为反应。。 在性经验之前,幼稚动物被随机分配到控制或性别状况。 然后,如前所述,在8-10周内将动物暴露于性经历或对照条件下。 在最后一次性交后五天,动物在一瓶水和一瓶蔗糖之间进行30-min两瓶选择范例。 我们发现性经验的动物比对照饮用的蔗糖显着更多S(图3b)。 用水摄入观察到性经验和对照动物之间没有差异(对照:1.21±0.142 ml;性经验:1.16±0.159 ml,n = 7-9,p = 0.79),表明该效果对蔗糖具有特异性。

讨论

该研究弥补了文献中先前的差距,阐明了ΔFosB在与性和蔗糖相关的自然奖励行为中的作用。 我们首先着手确定ΔFosB是否在长期暴露于自然奖励之后在NAc(一个关键的大脑奖励区域)中累积。 这项工作的一个重要特征是通过类比药物自我管理范例,让动物在行为上做出选择。 这是为了确保对ΔFosB水平的任何影响都与自愿消费奖励有关。 蔗糖模型(图1)展示了与其他蔗糖摄入量模型相比的成瘾行为方面:奖励和对照之间的选择,倒U型剂量反应曲线,戒断后的敏感反应和过量摄入。 T他的模型也导致体重增加,在其他模型中没有看到,例如每日间歇性糖模型 (Avena等,2008).

我们的数据首次确定了两种关键类型的自然奖励,蔗糖和性别,都增加了NAc中的ΔFosB水平。 通过Western印迹和免疫组织化学观察这些增加; 使用这两种方法确保观察到的蛋白质产物确实是ΔFosB而不是全长FosB,这是另一种产品 FOSB 基因。 通过蔗糖和性别选择性诱导ΔFosB类似于在长期施用几乎所有类型的滥用药物后在NAc中选择性诱导ΔFosB(参见 介绍 ). 然而值得注意的是,观察到此处观察到的响应自然奖励的NAc中ΔFosB诱导的程度与药物奖励相比较小:蔗糖饮用和性行为导致ΔFosB水平的40-60%增加。与许多滥用药物所见的几倍诱导相反 (Perrotti等,2008).

本研究的第二个目的是研究NAc中ΔFosB诱导对自然奖赏相关行为的功能影响。 我们之前关于ΔFosB对药物奖赏的影响的大部分工作都使用了可诱导的转基因小鼠,其中ΔFosB表达靶向NAc和背侧纹状体。 这些ΔFosB过表达的小鼠表现出对可卡因和阿片类药物的行为反应增强,以及增加的轮子运行和器官对食物的反应(见 介绍 )。 在这项研究中,我们使用最近开发的病毒介导的基因转移系统在雄性大鼠的靶向脑区稳定过表达ΔFosB(Zachariou等,2006)。 我们发现,与对照动物相比,ΔFosB过表达增加了蔗糖摄入量,两组之间的水摄入量没有差异。

我们还研究了ΔFosB如何影响性行为。 我们证明了NAc中的ΔFosB过表达减少了性行为动物射精所需的插入次数。 这与天真的性行为的其他差异不一致,包括坐位,插入或射精潜伏期的改变。 此外,ΔFosB过表达不影响性经验动物的性行为的任何方面。 鉴于越来越多的证据表明这种大脑奖励区域调节性行为,因此NAc操纵影响性行为的能力并不令人惊讶。r(Balfour等人,2004; 赫尔和多明格斯,2007). ΔFosB诱导的插入数量的减少可以反映性行为的增强,因为在NAc中具有ΔFosB过表达的幼稚动物表现得更像有经验的动物。 例如,在反复性经验的测试中,动物需要更少的插入以达到射精(Lumley和Hull,1999)。 此外,随着ΔFosB过度表达,射精后间隔(PEI)减少的趋势也反映了更多性欲激动,经验丰富的男性中观察到的行为(Kippin和van der Kooy,2003)。 Ť总之,这些研究结果表明ΔFosB 在幼稚动物中过度表达可以通过使幼稚动物类似于更有经验或有性动机的动物来促进性行为。 另一方面,我们没有观察到ΔFosB过表达对经历的性行为的显着影响。 对性行为进行更复杂的行为研究(例如,条件性地点偏好)可以更好地区分ΔFosB的可能影响。

最后,我们研究了先前接触一种自然奖励如何影响对另一种自然奖励的行为反应。 特别, 我们确定了先前性经验对蔗糖摄入量的影响。 虽然对照和性经验的动物都表现出对蔗糖的强烈偏好, 性经验丰富的动物喝了更多的蔗糖,用水量没有变化。 这是一个有趣的发现 它表明,事先接触一个奖励可以提高另一个奖励刺激的奖励价值,如果有一个部分共享的分子基础(例如,ΔFosB)的奖励敏感度,可以预期。 与此研究相似,先前暴露于性行为的雌性仓鼠对可卡因的行为影响表现出更强的敏感性(布拉德利和梅塞尔,2001). 这些发现支持大脑奖励回路中可塑性的概念,因为现有奖励的感知价值建立在过去的奖励暴露之上。

总之,这里提供的工作提供的证据表明,除滥用药物外,自然奖励还会诱导NAc中的ΔFosB水平。 同样地,在该脑区域中ΔFosB的过表达调节了动物对自然奖励的行为反应,如之前已经观察到的药物奖励。 这些研究结果表明,ΔFosB在奖赏机制的调节中发挥更广泛的作用,并且可能有助于调节在许多类型的药物和自然奖励中观察到的交叉敏化。 同样,我们的结果提出了NAc中ΔFosB诱导可能不仅介导药物成瘾的关键方面,而且介导所谓的自然成瘾的方面涉及强迫性消耗自然奖励的可能性。

补充材料

补充材料

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表S1

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致谢

这项工作得到了国家精神卫生研究所和国家药物滥用研究所以及全国精神分裂症和抑郁症研究联盟的资助。

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