成瘾记忆的细胞基础（2013）

对话Clin Neurosci。 2013 Dec;15(4):431-43.

Eric J. Nestler，医学博士，博士*

抽象

尽管许多社会心理因素的重要性，但毒瘾的核心是生物过程：反复暴露于滥用药物的能力诱导易受攻击的大脑发生变化，从而导致强迫性寻求和服用药物，以及失去控制过度用药，定义成瘾状态。 在这里，我们回顾了特定大脑区域中发生的分子和细胞适应的类型，以调解与成瘾相关的行为异常。 这些包括部分通过表观遗传机制实现的基因表达的改变，神经元和突触的神经生理功能的可塑性，以及神经元和突触形态中的相关可塑性，其部分地由改变的神经营养因子信号传导介导。 这些类型的药物诱导的修饰中的每一种都可以被视为“细胞或分子记忆”的形式。 此外，令人惊讶的是，大多数与成瘾相关的可塑性形式非常类似于与更典型的“行为记忆”相关的可塑性类型，或许反映了面对环境时神经元可用的有限机制。挑战。 最后，与成瘾相关的分子和细胞适应涉及大多数相同的大脑区域，这些大脑区域介导更多经典形式的记忆，这与异常记忆是成瘾综合征的重要驱动因素的观点一致。 旨在阐明药物成瘾的分子和细胞基础的这些研究的目标是最终开发基于生物学的诊断测试，以及更有效的成瘾障碍治疗。

关键词： 基因转录, 表观遗传学, CREB, ΔFosB, 突触可塑性, 全细胞可塑性, 伏隔核, 腹侧被盖区, 树突棘

介绍

药物成瘾可以被定义为强迫性寻求和服用药物，尽管可怕的后果或失去对药物使用的控制，是由某些大脑区域中长期持续的药物引起的变化引起的。1 然而，只有一些人在面对反复接触药物时屈服于成瘾，而其他人则能够随便使用药物并逃避成瘾综合症。 遗传因素占成瘾脆弱性个体差异的大约50％，这种程度的遗传性适用于所有主要类别的成瘾药物，包括兴奋剂，阿片类药物，酒精，尼古丁和大麻素.2 目前还不可能确定构成这种遗传风险的大多数基因，可能是由于可能涉及数百种遗传变异，这些遗传变异总结在一个人身上以赋予成瘾性脆弱性（或者，在其他个体中，具有抗性）。

另外50％的成瘾风险归因于一生中发生的许多环境因素，这些环境因素与个人的遗传成分相互作用，使他或她或多或少地容易上瘾。 成瘾涉及多种类型的环境因素，包括社会心理压力，但到目前为止，最有效的因素是接触滥用药物本身。 某些“网关”药物，特别是尼古丁，已显示出增加人们对另一种药物成瘾的脆弱性。3 此外，越来越多的证据表明，尽管人群成瘾存在一系列遗传风险，但长时间接触足够高剂量的药物可能会使基因负荷相对较低的人变成瘾君子。.4

在过去的二十年中，在确定对调节成瘾综合症很重要的大脑离散区域以及药物在这些区域诱导的分子和细胞水平的变化类型构成关键方面方面取得了重大进展。成瘾。1,5 最受关注的电路被称为中脑边缘多巴胺系统，其涉及伏隔核（NAc，腹侧纹状体的一部分）中脑神经支配中型多刺神经元的腹侧被盖区（VTA）中的多巴胺神经元。 这些VTA神经元还支配许多其他前脑区域，包括海马，杏仁核和前额皮质（PFC）。

由于三个重叠的原因，在本卷中考虑这些药物诱导的成瘾机制是有意义的。6

  1. 首先，所有药物诱导的适应性都可以被视为“分子或细胞记忆的类型：”经历这种变化的神经细胞因药物暴露而不同，因此对同一种药物的反应不同， 其他药物，或其他一些刺激因素.
  2. 其次，有趣的是，许多（可能是大多数）与成瘾状态相关的变化类型 （例如，改变的基因转录，表观遗传学，突触和全细胞可塑性，以及神经元形态和神经营养机制） 还涉及传统形式的“行为记忆”，例如空间记忆，恐惧条件反射和操作性条件反射等。
  3. 第三，受滥用药物影响的大脑区域是那些作为行为记忆的关键神经基质，包括海马，杏仁核和PFC。 这恰好与越来越多的认识到临床上看到的一些最重要的成瘾特征（例如，药物渴望和复发）反映了传统记忆电路的异常，长期记忆的药物经验是成瘾病理学的有力驱动因素。4,7,8 相反，大脑的奖励区域（例如VTA和NAc）会有效地影响行为记忆。

本文概述了成瘾动物模型中几个大脑区域发生的主要分子和细胞变化类型，集中于目前可获得大多数信息的伏隔核。 重要的是，基于对死后脑的研究，越来越有可能验证人类成瘾者中的一些这些变化。 尽管滥用药物具有不同的化学结构并对不同的蛋白质靶标起作用，但令人惊讶的是，许多显着的与成瘾相关的适应性对许多人来说是常见的，并且在某些情况下是所有滥用药物，并且可能有助于共同特征。成瘾综合症.4,9 相比之下，许多其他药物诱导的适应性特定于给定的药物，并且可能介导给定成瘾的更独特的方面。 我们关注的是兴奋剂和阿片类滥用药物，与其他药物相比，它们在动物模型中产生更大的影响。 我们还强调了未来研究的重要领域，这些领域将进一步增加我们对成瘾综合症的认识，并将这些进步转化为改进的诊断测试和治疗。

转录和表观遗传机制

尽管多年禁欲，成瘾者仍然可以保持复发风险增加的知识，这意味着成瘾涉及药物引起的大脑变化非常稳定。 这导致一些团体将基因表达的变化视为成瘾过程的重要组成部分 (图1）。 因此，研究候选基因或涉及DNA微阵列和最近RNA-seq的全基因组研究（表达RNA的高通量测序） 已发现许多基因的表达在啮齿动物和灵长类成瘾模型和人类成瘾者的特定大脑区域发生了改变 （例如，参考10-17）。 此评论的后续部分将讨论此类基因的实例。

滥用药物的转录和表观遗传调控机制。 在真核细胞中，DNA通过缠绕组蛋白八聚体组织形成核小体，然后进一步组织和浓缩形成染色体（左侧部分）。 只有通过暂时解开压缩的染色质，才能使特定基因的DNA易于被转录机制所接近。 滥用药物通过突触靶标起作用，例如再摄取机制，离子通道和神经递质（NT）受体，以改变细胞内信号传导级联（右侧部分）。 这导致转录因子（TF）和许多其他核靶标的激活或抑制，包括染色质调节蛋白（用粗箭头显示）; 染色质调节蛋白的突触调节中涉及的详细机制仍然知之甚少。 这些过程最终导致特定基因的诱导或抑制，包括非编码RNA如microRNA的基因; 一些这些基因的改变的表达可以反过来进一步调节基因转录。 有人提出，染色质水平的这些药物诱导的变化中的一些非常稳定，从而构成定义成瘾的长期行为的基础。 CREB，环AMP反应元件结合蛋白; DNMTs，DNA甲基转移酶; HATs，组蛋白乙酰转移酶; HDACs，组蛋白脱乙酰酶; HDMs，组蛋白去甲基化酶; HMTs，组蛋白甲基转移酶; MEF2，肌细胞特异性增强因子2; NF-kB，核因子-KB; pol II，RNA聚合酶II。 转载自ref 44：Robison AJ，Nestler EJ。 成瘾的转录和表观遗传机制。 Nat Rev Neurosci。 2011; 12：623-637。

同样，许多类型的转录因子 - 与基因调控区域结合从而增加或减少这些基因转录的蛋白质 - 已经涉及介导滥用药物对大脑基因表达的长期影响。。 突出的例子包括CREB（cAMP反应元件结合蛋白），ΔFosB（一种Fos家族转录因子），NFkB（核因子kB），MEF2（肌细胞增强因子-2）和糖皮质激素受体等。5,10,18–22 越来越有可能了解滥用药物激活大脑中给定转录因子的细胞信号通路，并将这种激活与该转录因子的靶基因以及成瘾的特定行为方面因果联系起来（请参阅 图1）. 通过考虑CREB和ΔFosB来说明这一进展，CREB和ΔFosB是成瘾模型中研究最好的转录因子。

cAMP反应元件结合蛋白

兴奋剂和阿片类滥用药物激活 CREB 在几个对成瘾很重要的大脑区域，包括在NAc中的显着位置.23,24 已知CREB在其他系统中被cAMP，Ca激活2+和生长因子途径，25 目前还不知道这些药物中的哪一种通过滥用药物介导其在NAc中的活化。 已证明NAc中CREB的药物活化代表了典型的负反馈机制, CREB可以降低动物对这些药物的奖励作用的敏感性（耐受性），并在停药期间介导负面的情绪状态（依赖性）.18,26,27 最近已经显示出这些作用可以通过负强化过程推动增加的药物自我给药和复发。28 CREB的这些作用似乎涉及NAc中型多刺神经元的主要亚型，即主要表达D的神经元1 与D.2 多巴胺受体.24 I有趣的是，大量文献表明CREB作用于海马和杏仁核，是行为记忆中的关键分子。.29–31 这种在成瘾和行为记忆中的广泛作用可能反映了这样一个事实，即神经元充满了有限数量的分子机制，以适应不断变化的环境。

已经通过全基因组测定以及更多选择的努力鉴定了介导该行为表型的CREB的靶基因。10,18,32 一个例子是阿片肽肽强啡肽： 通过CREB介导的兴奋剂诱导NAc神经元中的强啡肽表达， 增加VTA多巴胺神经元上k阿片受体的强啡肽活化，从而抑制多巴胺能传递给NAc 并损害奖励.18 如下所述，已经证明几种其他CREB靶标对于药物诱导的突触可塑性是重要的。 虽然CREB也被兴奋剂和阿片类药物在其他几个大脑区域激活，23,24 关于这种效应的行为后果以及它们发生的靶基因知之甚少。 同样，对于CREB在调解其他滥用药物行为中的作用知之甚少。19

ΔFosB

几乎任何滥用药物的急性暴露都会诱导NAc和其他几个脑区的所有Fos家族转录因子。 这种诱导是快速的，但也是高度短暂的，Fos蛋白水平在8至12小时内恢复正常。 这些Fos家族蛋白中独一无二的是ΔFosB，FosB基因的截短产物， 由于其不寻常的稳定性，通过反复接触药物的过程逐渐积累 并成为在这些条件下表达的主要Fos蛋白。22,33 此外，由于这种稳定性，停药后ΔFosB水平持续数周。 几乎所有滥用药物都证明了ΔFosB的这种慢性诱导34 并且，对于大多数药物，对D1型NAc神经元具有选择性。34,35 它也一直 在人类成瘾者中证明。35 大量文献已经证明了D中的这种ΔFosB诱导1-NAc型神经元可能通过积极增强的过程来提高动物对药物以及自然奖励的敏感性并促进药物的自我管理 （参见参考34到38）. 有趣的是，NAc中ΔFosB的药物诱导在青春期动物中更为显着，这是一个更容易成瘾的时期,39 尼古丁的诱导作用已被证明可介导尼古丁对可卡因奖励的网关作用增强.40

至于CREB，已经通过使用候选基因和全基因组方法在NAc中鉴定了许多ΔFosB的靶基因。10,32 CREB诱导强啡肽，而ΔFosB抑制强啡肽，这有助于ΔFosB的前奖效应.38 另一个ΔFosB靶标是cFos：由于ΔFosB在重复药物暴露下累积，它抑制c-Fos并有助于分子开关，从而在慢性药物治疗状态下选择性诱导ΔFosB.41 已经显示许多其他ΔFosB靶标介导某些滥用药物诱导NAc中突触可塑性的能力以及NAc中型多刺神经元的树突树枝状结构的相关变化，如下所述。

ΔFosB诱导在其他大脑区域的功能性后果尚未得到很好的理解，尽管其在眶额皮质（OFC）中的诱导已经进行了一些细节研究。 在这里，ΔFosB介导在慢性接触过程中可卡因的认知破坏作用发生的耐受性，并且这种适应与增加的可卡因自我管理有关。.42,43

全基因组测定已经提出了几种介导这些效应的潜在靶基因。42 尽管ΔFosB具有独特的时间特性，并且知道它是在传统记忆电路（例如海马体）中诱导的，但尚未探索ΔFosB在行为记忆中的作用，这是未来研究的一个有趣课题。

表观遗传学机制

近年来，转录研究已经向表观遗传学推进了一步44 （见 图1），可以广泛地定义为在没有DNA序列变化的情况下发生的基因表达的变化。 表观遗传机制通过其与组蛋白和许多其他类型的核蛋白的相互作用来控制细胞核内DNA的包装，所述核蛋白一起构成染色质。 通过组蛋白，其他蛋白质和DNA本身的共价修饰，通过该包装的状态控制基因表达。 仅作为一些例子，组蛋白的乙酰化倾向于促进基因活化，组蛋白的甲基化可以促进基因活化或抑制，这取决于经历这种修饰的Lys残基，并且DNA的甲基化通常与基因抑制相关，尽管某些变体形式的甲基化（例如，5-羟甲基化）可能与基因激活有关。

表观遗传学是一种吸引人的机制，因为在其他系统中，例如，发育和癌症生物学，某些表观遗传修饰可以是永久性的。 为此原因， 表观遗传学在学习和记忆模型（例如，参考45-48）以及成瘾中都得到了追求;44,49 在两种系统中，已经报道了组蛋白乙酰化和甲基化以及DNA甲基化的深刻变化。 仅作为一个例子，组蛋白甲基转移酶G9a与两种记忆有关50 和瘾。51,52 在成瘾模型中， G9a表达被下调 在NAc响应兴奋剂或阿片类药物的滥用和t他已被证明可以增强这些药物的奖赏效果.51,52 有趣的是，G9a的可卡因抑制是由ΔFosB介导的。 G9a催化组蛋白H9（H3K3me9）的Lys2的二甲基化，H3是基因抑制的主要介质。 ChIP-芯片或ChIP-seq（染色质免疫沉淀分别通过启动子芯片或高通量测序）已被用于获得NAc中基因的全基因组图谱，其在刺激剂或鸦片剂暴露后显示改变的H9K2meXNUMX。32,52,53 通过将这些基因列表与基因组范围的基因表达变化列表重叠，以及许多其他形式的表观遗传修饰的全基因组图谱（例如，ΔFosB结合，CREB结合，其他组蛋白修饰等），32,53 应该有可能确定一组越来越完整的受滥用药物调节的基因，并了解所涉及的潜在表观遗传机制。

涉及记忆和成瘾的另一种形式的表观遗传调控是microRNA的产生。 这些小的非编码RNA结合mRNA的互补区域，从而抑制它们的翻译或诱导它们的降解。 Argonaut（一种对miRNA加工至关重要的蛋白质）的缺失改变了对可卡因的行为反应，对于D1-与D2型中型多刺神经元的观察结果截然不同。54 同样已经显示几种特定的miRNA受药物暴露调节，并且反过来影响对药物的行为反应（例如，参考55,56）。 在未来的研究中，确定这些miRNA的mRNA靶标并描述它们如何影响成瘾过程将是令人兴奋的。

突触可塑性

谷氨酸能突触的相同一般类型的突触修饰，已经涉及行为记忆中的海马和杏仁核（参见本期的其他文章），类似地已经显示在成瘾模型中的脑奖励区域中发生并且在调解中是重要的。成瘾过程.57,58 这种药物诱导的突触可塑性已经在几个大脑区域被描述，然而，我们在这里集中于NAc，其中大部分研究集中于迄今为止 (图2).

伏隔核（NAc）中与成瘾相关的突触和结构可塑性模型。 慢性接触可卡因导致NAc培养基中α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）谷氨酸受体的时间依赖性和瞬时重组。多刺神经元（MSN）突触，以及与不同形式的突触可塑性相关的NAc MSN脊柱头部的结构变化。 例如，慢性可卡因在早期戒断时间点诱导NMDA受体的表面表达，沉默的突触形成和长期抑郁（LTD）。 在更长时间的停药（wd）期间，这些突触变化逆转，结果是表面AMPA受体的表达增加，突触巩固成蘑菇状脊柱和长期增强（LTP）。 当暴露于挑战剂量的可卡因导致脊柱重组成细刺并且突触强度降低时，这些效应迅速恢复。

最初的实验表明，反复暴露于滥用兴奋剂的药物会引起NAc谷氨酸能突触的LTD（长期抑郁）样状态。59 然而，最近的研究表明，这种可塑性具有高度的时间依赖性，在最后一次可卡因暴露后，LTD在较长的停药时间点后演变成更多的LTP（长期增强）状态。60,61 迄今为止，这项工作主要是使用调查人员进行的 - 而不是自我管理药物 - 已经确定需要对自我管理模型进行更系统的研究，以追踪在谷氨酸能突触中发生的突触可塑性的形式。 NAc在详细的时间过程中，从获得自我管理到维持，通过不同的戒断和灭绝时间，以及对复发诱发刺激的反应。 迄今为止的工作还定义了一些促成这种药物诱导的突触可塑性的分子机制，包括AMPA受体向突触的运输，可能部分通过CaMKII（Ca）介导。2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II）某些AMPA受体亚基的磷酸化以及AMPA受体亚基的表达改变（例如，60,62-65， 图2和3). CREB和ΔFosB的作用涉及这些现象，以及谷氨酸能突触形态的相关变化（见下文）。 例如，GluAl是NAc中CREB的靶标，其中GluA2和CaMKII都是ΔFosB的靶标，在这个大脑区域 .35,36,66,67 展望未来，将特定的适应性与突触功能和成瘾的行为特征的时间依赖性变化联系起来是很重要的。   

可卡因诱导伏伏核（NAc）中等棘神经元上的树突棘的分子机制。 A）显示可卡因诱导的树突棘数目增加，其可以被病毒过度表达的G9a或JunD（AP1介导的转录的拮抗剂）阻止，或被病毒过度表达的FosB所模仿。 B）已证明AMPA受体（AMPAR）的运输和肌动蛋白细胞骨架的调节（左），以及谷氨酸受体和肌动蛋白调节蛋白的转录的调节（例如，通过ΔFosB介导），起着重要的作用。介导可卡因对NAc树突棘密度的调节。 UMK，LIM结构域激酶； RAC，与Ras相关的C3肉毒毒素底物。

新的实验工具使得第一次有可能以更高的精度定义哪些特定电路显示这些形式的突触可塑性以及它们介导的行为异常。 例如，tNAc的壳和核心亚区显示药物诱导的突触可塑性的差异，每个亚区内的D1-与D2型中型多刺神经元一样。60,63,64,67 同样，光遗传学实验提供了对特定形式的突触可塑性（例如，LTD）对NAc中谷氨酸能突触的特定群体的贡献的新见解，例如，来自内侧PFC与基底外侧杏仁核与腹侧下丘脑的主要输出（主要输出）海马）。68–70 最终，有必要将这些传入神经元中药物诱导的分子适应性与突触后树突中发生的突触特异性适应相叠加，以全面了解滥用药物如何改变大脑回路以驱动特定的神经元。沉迷状态。 这项工作将需要对这些相同的大脑区域（迄今为止很少受到关注的区域）中的抑制突触的药物诱导的可塑性有更高的认识。65

全细胞可塑性

虽然大多数涉及药物滥用现象中神经元神经生理学变化的研究，如学习和记忆现象，都集中在突触可塑性上，但是越来越多的证据表明全细胞可塑性的重要性。 全细胞可塑性，也称为稳态可塑性，71 涉及整个神经细胞的内在兴奋性的改变，其方式不是突触特异性的。 鉴于药物成瘾的某些特征涉及对药物的敏感性增强或降低，因此某些神经细胞的电兴奋性的增强或降低有助于这些行为适应。.5

全细胞对滥用药物可塑性的最好建立的例子是慢性阿片类药物增加蓝斑去甲肾上腺素能神经元内在兴奋性的能力（LC).72 这种增加的兴奋性是通过CREB及其对腺苷酸环化酶的某些同种型的诱导介导的，其可能通过诱导Na +通道驱动LC神经元的增加的激发。72–75 LC神经元的这种过度兴奋性代表了耐受性和依赖性的典型机制，并且驱动了阿片戒断的一些体征和症状。 有趣的是，CREB在NAc中型多刺神经元中介导了一种类似形式的全细胞可塑性，这也通过CREB长期暴露于滥用药物而变得过度兴奋。76 因此，在未来的研究中，了解CREB介导的谷氨酸能神经突触在NAc培养多刺神经元上的突触可塑性将是至关重要的。65,66 总结了CREB介导的这些神经元的内在过度兴奋性76 控制成瘾的行为特征。

成瘾模型中全细胞可塑性的另一个例子是长期暴露于阿片类药物后VTA多巴胺神经元的过度兴奋和（图4).77,78 这种与这些神经细胞中的形态变化相关的适应（参见下一部分）不是由CREB介导的，而是通过调节神经营养信号级联来实现的，如下所述。   

慢性吗啡诱导的腹侧被盖区（VTA）多巴胺神经元适应模型。 慢性吗啡降低VTA多巴胺（DA）体细胞大小但增加神经元兴奋性，而多巴胺向伏隔核的传递减少。 吗啡的净效应是响应性较低的奖励途径，即奖励耐受性。 VTA中IRS2-AKT信号传导的下调介导了慢性吗啡对体细胞大小和电兴奋性的影响; 通过降低γ-氨基丁酸（GABA）A电流和抑制K'通道表达来介导对兴奋性的影响。 吗啡诱导的VTA中mTORC2活性的下调对于这些吗啡诱导的形态学和生理学适应以及奖赏耐受性是至关重要的。 与mT0RC2相反，慢性吗啡增加mTORCI活性，这不会影响这些吗啡诱导的适应性。 BDNF，脑源性神经营养因子; IRS，胰岛素受体物质; mTORC，mTOR复合物; AKT，蛋白激酶B由ref 77转载

形态可塑性和神经营养机制

越来越多的证据表明突触可塑性的变化与突触的形态变化有关，其中大部分来自海马和大脑皮层神经元的研究。 例如，LTD和无声突触的产生与细或粗短的树突棘的形成有关，而LTP与较大的蘑菇状刺有关。79,80 因此，有趣的是，药物滥用领域一直专注于药物诱导的树突棘变化> 15年。 慢性接触 刺激性滥用药物增加了NAc的中型多刺神经元的树突棘密度，这种变化主导着D1型神经元.67,81,82 虽然一些证据与这种观点相冲突，但刺激的诱导在很大程度上与对这些药物的敏感行为反应有关。

然而，与突触可塑性的研究一样，需要更多的工作来系统地定义在药物自我给药，戒断和复发过程中发生的树突棘的变化。 S迄今为止，涉及研究者和自我给药的药物，表明在不同的戒断时间点和NAc壳与核心子区域发生的脊柱变化非常不同.83–86 确定可卡因或其他兴奋剂产生这些时间依赖性和细胞类型特异性作用的精确分子机制也很重要。 已显示ΔFosB对于诱导D1型NAc神经元上的未成熟棘刺是必需的和足够的.35,51,67 这种调节与可卡因以及已知控制肌动蛋白细胞骨架重组的几种蛋白质的ΔFosB调节一起发生。 仅举一个例子，几种鸟嘌呤核苷酸交换因子和GTP酶活化蛋白的转录调节使Rac1（一种小GTP酶）对每种可卡因暴露的活性瞬时降低，并且使用光遗传学控制显示出Rac1活性的这种脉冲性降低。 Rac1，用于介导未成熟刺的诱导。87 Racl的这些作用可能是通过控制cofilin和其他肌动蛋白调节蛋白而发生的，这些蛋白也被证明可介导脊柱生长的可卡因调节。87,88 然而，必须强调的是，这只是可卡因调节未成熟棘突的一种途径，因为已经显示出其他几种蛋白质也起着重要作用，包括CDK5（细胞周期蛋白依赖性激酶5），CaMKII，NFkB。 ，MEF2，CREB，G9a和DNMT3（DNA甲基转移擦除3a），仅举几例。20,21,35,51,67,89,90 有趣的是，几种这些基因的可卡因调节，包括CDK5，CaMKII和NFkB的诱导，以及G9a的抑制，也是通过ΔFosB介导的。20,35,51,91

令人惊讶的是，阿片类药物滥用会产生相反的效果并降低NAc中型多刺神经元的树突棘密度.81 关于这种适应的行为后果以及所涉及的潜在分子机制知之甚少。 这种现象是， 然而，令人惊讶的是，鉴于CREB和ΔFosB均由兴奋剂和阿片类药物诱导，并且都与兴奋剂介导的NAc树突棘密度诱导有关。. 这引发了阿片类药物如何抑制NAc脊柱密度的问题，尽管它们诱导了这些因素。

在药物滥用模型中看到的形态可塑性的另一种主要形式是慢性阿片制剂诱导的VTA多巴胺神经元细胞体细胞大小的物理减少。.77,92,93 响应大麻素也会发生类似的适应。94 VTA多巴胺神经元的这种收缩，其发生在阿片类自我给药时93 并已记录在死后检查的人类海洛因成瘾者，77 似乎介导了奖赏耐受性，并且与NAc中多巴胺释放减少有关. 现在有大量证据表明细胞体细胞大小的减少是由这些神经元内的脑源性神经营养因子（BDNF）表达的阿片抑制所介导的。 我们直接将这种阿片诱导的BDNF支持和VTA神经元缩小的退缩与VTA多巴胺神经元中下游BDNF信号级联的活性降低，特别是IRS2（胰岛素受体底物-2），AKT（丝氨酸 - 苏氨酸）的活性降低有关。激酶）和TORC2（雷帕霉素-2的靶标，对雷帕霉素不敏感）。77,93 如前所述，我们还将这种BDNF信号传导的下调直接与吗啡在这些神经元中诱导的兴奋性增加联系起来。77,78 实际上，减少的细胞体细胞大小和增加的兴奋性是紧密耦合的，因为一个的诱导导致另一个，反之亦然。 对细胞兴奋性的这种控制涉及K的抑制+ 渠道和GABAA 这些神经元中的电流。

BDNF在VTA水平上控制吗啡反应的作用与其对可卡因和其他兴奋剂作用的非常不同的参与形成对比。 刺激剂诱导BDNF信号传导至NAc，这是由于BDNF的局部合成增加以及几个传入区域的释放增加所致。95 此外，NAc中的BDNF信号传导增加，但VTA中没有，已经显示出促进这些药物的行为效应，包括它们的自我给药。95,96 阿片类药物与兴奋剂在VTA-NAc途径中对BDNF信号的相反调节增加了这种差异介导药物对NAc树突棘的相反调节的可能性，目前正在研究这种可能性。

未来发展方向

上述叙述强调了在理解大脑奖励区域中发生的分子和细胞适应性方面所取得的巨大进步，以响应反复接触滥用药物，并将个体适应性与动物模型中成瘾综合征的某些行为特征联系起来。 。 尽管有这些进展，但仍然存在重大问 我们现有的大多数知识都集中在VTA和NAc上，关于其他关键的边缘大脑区域的信息也少得多，这些区域对于吸毒成瘾也至关重要。 此外，所有关于分子细胞适应在药物相关行为中的因果作用的实验证明都一次一个地操纵个体适应。 同时操纵多种适应性显然要困难得多，但它也是必不可少的，因为我们知道即使在个体神经元内，药物也会产生大量不同类型的变化，这可能会以复杂的方式总结出来影响行为。 这种系统生物学方法对于最终破解成瘾的生物学基础至关重要。 最后，了解与成瘾有关的记忆的分子 - 细胞机制的努力发现自己处于理解行为记忆的生物学基础的所有其他努力现在都在努力的地步：我们将生物现象与复杂的行为记忆联系起来的能力仍然非常困难。 克服这种鸿沟可能是神经科学中最大的挑战。

致谢

这项工作得到了国家药物滥用研究所的资助。

选定的缩写和首字母缩略词

  • NAC
  • 伏隔核
  • CREB
  • cAMP反应元件结合蛋白
  • ΔFosB
  • Fos家族转录因子
  • VTA
  • 腹侧被盖区
  • AMPA
  • α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸
  • 英文名GOLDEN SECURITY EQUIPMENT CO,LTD
  • 长期抑郁症
  • LTP
  • 长期的保护
  • BDNF
  • 脑源性神经营养因子
  • NKkB
  • 核因子kB

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