神经科学杂志， 15 2006月， 26（46）： 11809-11810; DOI： 10.1523 / 4135-JNEUROSCI.06.2006
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介绍
伏隔核（NAc）长期以来被视为边缘和运动系统之间的界面（Mogenson等，1980）基于其来自许多边缘皮质结构的收敛性谷氨酸能输入，例如前额皮质，以及其对涉及运动控制的结构的输出，例如苍白球。 NAc还通过中脑边缘通路从腹侧被盖区域接受主要的多巴胺能神经支配，该通路与奖赏相关过程和成瘾密切相关。 在NAc内，多巴胺能和谷氨酸能输入可能相互作用，以控制由自然奖励（食物，水，性）或滥用药物以及与之相关的条件刺激驱动的目标导向的器乐行为（反应 - 结果过程）。
反复的药物暴露诱导NAc内持久的细胞和分子变化，这些变化被认为有助于与成瘾相关的长期强迫行为。 在这些适应中，在强啡肽阳性中型多刺神经元内诱导转录因子ΔFosB是主要的兴趣。 ΔFosB是第一个显示参与与成瘾过渡相关的塑性过程的长效转录调节因子。 实际上，它调节了可卡因的有益和动机效应，并且与阿片类药物的作用具有耐受性。 然而，到目前为止，关于ΔFosB在调节由自然奖励激发的行为中的作用知之甚少。
在他们最近发表的文章中 神经科学杂志，Olausson等。 通过证明ΔFosB的过表达分别增强和增加食物的仪器调节和获得动机，优雅地解决了这个问题。
Olausson等。 首先分析了在已知诱导ΔFosB的条件下，五种不同药物重复注射的影响：可卡因，尼古丁，（+） - 3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺（MDMA）和安非他明，以获取食品中食品颗粒的杠杆压力 - 剥夺了老鼠。 除了MDMA之外，所有的预处理都会引起行为过敏，并且都会增加大鼠在器械调理期间发出的主动杠杆按压次数[Olausson等。 （2006），他们的 图。 1 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F1）]以及通过渐进比率计划（PR）增加的断点来衡量获得食物的动机[Olausson等。 （2006），图.2B (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F2）]。 因此，已知在NAc中诱导ΔFosB的治疗可以增加对食物的仪器响应。 Olausson等。 然后试图证明ΔFosB的NAc表达与观察到的食物动力增加之间的因果关系。 为此，他们在NAc中使用了两种人工诱导ΔFosB的模型。 他们首先研究了转基因NSE-tTA-TetOP-ΔFosB小鼠，当去除多西环素（抑制TA启动子活性的分子开关）时，该小鼠仅在纹状体复合物的强啡肽阳性神经元中过表达该蛋白质（图。 1A）。 这些小鼠不仅在NAc中表达ΔFosB，而且在背侧纹状体中也表达ΔFosB，后者更多地参与习惯学习（Yin等人，2004）（即，对奖励贬值不敏感的自动刺激 - 反应过程）。 因此，作者使用大鼠中的病毒介导的基因转移诱导了NAc核心中ΔFosB的特异性过表达。 在两个实验中，ΔFosB的人工表达模拟了重复药物暴露对获得仪器响应的增强作用[Olausson等。 （2006），他们的无花果。 3（http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F3）和5（http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F5）]和食物的动机[Olausson等。 （2006），他们的无花果。 4A (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F4）和7（http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F7）]（图。 1B）。 但是，它没有改变获得食物的动机 随意 条件，表明只有当动物面临行为挑战时才会发现观察到的表型，这已被证明依赖于投射到NAc的多巴胺能神经元（Salamone等，1994).
伏隔核中ΔFosB的过度表达增加了小鼠和大鼠食物的仪器响应：对多巴胺门控假设的新见解？ A，实验模型。 对照动物（左）是给予多西环素（Dox）的转基因NSE-tTA-TetOP-ΔFosB小鼠或注射含有疱疹病毒的LacZ-cDNA的大鼠。 两者都没有表达ΔFosB。 右侧，缺乏多西环素的双转基因NSE-tTA-TetOP-ΔFosB小鼠在纹状体复合物中表达ΔFosB，而在含有ΔFosB-cDNA的疱疹病毒的NAc核心中注射的大鼠在该结构中特异性表达ΔFosB。 B，结果摘要。 当挑战获得仪器调节（IC）（即，按压杠杆以获得食物）或在PR期间，与对照动物相比，过表达ΔFosB的动物显示出增加的仪器响应。 BP，突破点。 C，理论视角。 在正常条件下（左），面对挑战以获得奖励的动物所显示的行为由其动作和结果之间的偶然性以及奖励的动机值来控制。 在NAc内，多巴胺可以控制功能窗口，通过该窗口选择对动机提示的适当的行为响应。 当ΔFosB过度表达（右）时，该窗口将变宽，这将有助于对相同的动机刺激产生更强的行为反应。
观察到的效果不是由于非特异性活性的增加，因为在所有实验中，大鼠和小鼠的仪器响应仅针对活跃的操作器。 此外，在两个实验中观察到的增强的仪器响应不太可能归因于ΔFosB诱导的习惯学习，因为（1）在PR中过表达ΔFosB的转基因小鼠显示的分数对饱腹感诱导的强化物贬值敏感，并且（2）即使在大鼠中，ΔFosB的过度表达在仪器训练之后，从而防止了人工过度表达和训练之间的任何相互作用，它增加了在随后的PR期间获得食物的动机。
这些结果清楚地表明，NAc中ΔFosB的过度表达增强了仪器响应并增加了食物的动力（图。 1B）。 因此，ΔFosB被认为是涉及目标导向行为的动机方面的调节的一般分子开关。 很明显，这种示范是理解奖励相关过程的关键因素，因此可以为其他调查提出有趣的问题。
Olausson等人的结果。 基于通过非连续实验者递送的药物注射或人工过表达诱导NAc中的ΔFosB，并且仅针对食物的目标导向行为。 因此，下一步将是解决ΔFosB在强迫性药物寻求背景下的作用。 事实上，当成瘾发展时，强迫行为完全针对药物，而食物等自然奖励则被忽视。 因此，在强迫性药物寻求发展后确定是非常重要的（Vanderschuren和Everitt，2005），ΔFosB是否在NAc或纹状体的更多背部诱导，涉及基于习惯的不灵活行为，以及它是否与增强或减少自然奖励的动机相关。 在未来的研究中可能会考虑的第二个假设依赖于证明不同的NAc神经元亚群在操作行为期间对不同的奖励作出特定反应（Carelli等人，2000）。 由于非连续实验者注射或ΔFosB的人工过度表达似乎不太可能解释这种特定于奖赏的神经元反应，因此可以有效地研究ΔFosB的网络特异性表达。 实际上，如果延长的药物自我管理与NAc子网中ΔFosB的特异性诱导相关，从而调节药物的动机反应，则可以预期药物的增强行为反应，仅对药物的反应，从而损害食物等自然奖励。 因此，基于目前令人兴奋的结果，现在重要的是使用基于慢性自我给药的强迫药物寻求的当前动物模型。 通过这种方式，我们可以更深入地了解ΔFosB在强迫性寻药行为发展中的作用，从而有损于寻求在吸毒成瘾者中相对贬值的自然奖励（精神疾病诊断与统计手册 IVR）。
在更理论的水平上，这些结果与多巴胺功能的门控假设一致（格蕾丝，2000）。 可以提出，在NAc内，ΔFosB可以响应于显着刺激的呈现而扩大目标导向行为输出的多巴胺控制的功能窗口（图。 1C）。 因此可以认为，即使没有更高的激励价值，当人工过度表达ΔFosB时，相同的刺激也会引起更大的行为反应。
脚注
- 收到 九月21，2006。
- 收到修订 九月28，2006。
- 已接受 九月28，2006。
这项工作得到了RégionAquitaine-Center National de la Recherche Scientifique和Fyssen Foundation分别对AR和DB的资助。
编者注：这些简短评论是对 Blog由研究生或博士后研究员独家撰写，旨在模仿您所在部门或机构中存在的期刊俱乐部。 有关期刊俱乐部的格式和目的的更多信息，请参阅 http://www.jneurosci.org/misc/ifa_features.shtml.
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