DeltaFosB差异调节伏隔核直接和间接途径功能(2013)

Proc Natl Acad Sci US A. 2013 年 29 月 110 日;5(1923):8-10.1073。doi:1221742110/pnas.XNUMX。

Grueter BA, 罗宾逊AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC.

来源

南希普利兹克实验室,斯坦福大学医学院精神病学和行为科学系,加利福尼亚州帕洛阿尔托94305。

抽象

伏隔核 (NAc) 中棘神经元 (MSN) 中的突触修饰在适应性和病理性奖励依赖性学习中起着关键作用,包括与药物成瘾有关的适应不良反应. NAc MSN 参与两个平行回路,即直接和间接通路,它们服务于不同的行为功能. NAc MSN 突触的改变可能部分通过以细胞类型特异性的方式改变某些基因的转录潜能而发生。转录因子 [increment]FosB 是与滥用药物引起的 NAc 基因表达变化有关的关键蛋白质之一,但它对 NAc MSN 突触功能的影响尚不清楚。 在这里,我们证明 DeltaFosB 的过度表达会降低兴奋性突触强度,并可能增加 D1 多巴胺受体表达直接通路 MSN 的静默突触,无论是在 NAc 壳还是核心中。

相比之下,deltaFosB 可能会减少 NAc 壳上的静默突触,但不会减少核心、D2 多巴胺受体表达间接通路 MSN. 对 NAc MSN 树突棘形态的分析表明,[increment]FosB 增加了 D1 直接而非 D2 间接通路 MSN 中未成熟棘的密度。为了确定 [increment]FosB 细胞类型特异性作用的行为后果,我们在 NAc 体内选择性地在 D1 直接或 D2 间接 MSN 中过表达 [increment]FosB,并发现直接(而非间接)通路 MSN 表达增强了对可卡因的行为反应。这些结果表明,NAc 中的 [increment]FosB 以细胞类型和亚区域特异性的方式差异性地调节突触特性和奖励相关行为。

确定细胞类型特异性作用的行为后果∆FOSB,我们选择性地过表达∆FOSB 在 D1 直接 或D2 间接 MSNs 在 NAc 体内的实验结果显示 直接 (但不是 间接) MSN 表达增强了对可卡因的行为反应。这些结果表明 ∆FOSB 在 NAc 差异地 调制 以细胞类型和亚区域特定的方式描述突触特性和奖励相关行为。

伏隔核 (NAc) 是整合动机信息以调节目标导向行为的关键底物。NAc 内超过 90% 的细胞是中棘神经元 (MSN),可分为两个主要亚群。直接通路 MSN 主要表达 D1 多巴胺受体 (D1 MSN),主要投射到中脑多巴胺 (DA) 核,而间接通路 MSN 主要表达 D2 受体 (D2 MSN),主要投射到腹侧苍白球,从而间接影响 DA 神经元 (1, 2). NAc MSN 的活动主要由前额皮质、海马体和杏仁核的兴奋性输入驱动。有人提出,由行为体验(例如接触滥用药物)引起的 NAc 兴奋性突触的病理活动会诱导 NAc MSN 上的转录机制和突触重组,进而介导与成瘾相关的长期行为适应 (13).

最近的研究表明,NAc 核心亚区的 D1 MSN 和 D2 MSN 表现出不同的电生理和突触特性(4),并且 MSN 的两种亚型在成瘾相关行为中发挥着不同的作用 (5)然而,这些差异背后的分子机制仍然不太清楚。 在过去的二十年里,越来越多的证据表明,NAc 中 Fos 家族转录因子 ΔFosB 的诱导与成瘾和抑郁样行为相关的大脑奖励回路变化有关 (3)ΔFosB,是 FOSB 基因 (6) 与 Jun 家族蛋白异二聚化形成激活蛋白 1 (AP-1) 复合物,该复合物与基因启动子内的 AP-1 位点结合以调节转录。尽管许多 Fos 家族蛋白会因急性药物暴露而暂时诱导,但几乎任何滥用药物的长期给药都会诱导 NAc 中 ΔFosB 的长期积累 (6). 与这种积累的功能重要性一致,在可诱导的双转基因小鼠的 NAc 和背侧纹状体的 D1 MSN 中选择性地长期过表达 ΔFosB 会导致对可卡因的运动反应增强 (7), 对可卡因和吗啡的条件性位置偏好增强 (7, 8), 并增强可卡因的自我管理 (9).

然而,成瘾表型背后的神经适应不良可能在初次接触滥用药物或其他刺激(如压力)时立即开始。支持这一假设的是,即使是短暂的压力暴露也会导致吸毒倾向增加(交叉致敏)(1012)反之亦然(13此外,尽管压力和可卡因对这些神经元突触特性的影响已被研究(13, 1416), 缺乏 ΔFosB 对 MSN 突触特性影响的直接证据。 [增量]FosB 对突触功能的调节尤其令人感兴趣,因为 ΔFosB 过表达会改变 NAc 树突棘的形态(17, 18),最近的研究表明其他转录调控因子可以影响 NAc MSN 生理学(19) 和突触结构(20).

为了研究直接和间接通路 NAc MSN 中 ΔFosB 表达的短期突触效应,我们使用了选择性标记 D1 MSN 的细菌人工染色体 (BAC) 转基因小鼠和选择性靶向这些 MSN 亚群的病毒载体。MSN 的靶向记录揭示了显著的细胞类型和区域特异性效应 [增量]FosB 过度表达对 NAc MSN 上兴奋性突触特性的影响。 [增量]NAc 中的 FosB 还以细胞类型特异性的方式改变了树突棘形态和成瘾相关行为。这些结果进一步证明 [增量]滥用药物导致的 FosB 水平变化会导致 NAc 中细胞类型特异性变化,这对成瘾相关行为背后的复杂回路适应有重要影响。

成果

[增量]FosB 不影响 NAc MSN 中的突触前功能。

为了检查突触效应 [增量]FosB 在 NAc MSN 中的过度表达,我们立体定位注射了表达 [增量]FosB 与 EGFP 融合,进入 8 至 10 周龄雄性 BAC 转基因小鼠的 NAc,其中 tdTomato 表达由 D1 多巴胺受体启动子驱动(21)。4 至 1 天后,我们在 NAc 壳和核心 MSN 中分别对存在或不存在 tdTomato 的 MSN 进行全细胞膜片钳记录,以定义 D2 MSN 和 DXNUMX MSN(4) 和 EGFP 表达定义细胞,其中 [增量]FosB 表达。虽然不可能用病毒选择性地靶向小鼠的 NAc 核心和外壳,但区分这些大脑区域非常重要,因为它们在调节奖励和成瘾相关行为方面存在已知差异(2, 3)两项标准电生理学检测显示 [增量]FosB 过表达对所检测的任何 NAc MSN 亚群的突触前功能均未产生明显影响。具体而言,五个不同刺激间隔的兴奋性突触后电流 (EPSC) 的成对脉冲比 (PPR)(递质释放概率的标准测量)不受 [增量]FosB 在 NAc 壳或核心中过表达(图.S1)。此外,微型 EPSC (mEPSC) 的平均频率(也与突触前功能相关)不受 [增量]NAc 壳和核心中的 D1 和 D2 MSN 中 FosB 过度表达(图.S1).

影响 [增量]FosB 对 NAc D1 MSN 中兴奋性突触后特性的影响。

为了检验短期 [增量]FosB 过表达对 NAc 壳和核心 MSN 中兴奋性突触的突触后特性的影响,我们测量了 AMPA 受体 (AMPAR) 与 NMDA 受体 (NMDAR) 介导的 EPSC 的比例 (22)。在外壳和核心亚区中,过表达 D1 MSN 的 AMPAR/NMDAR 比率明显较小 [增量]FosB 相对于邻近未感染的 D1 MSN(图。 1 AB)。AMPAR/NMDAR 比率的下降至少部分是由于 AMPAR 介导的突触传递的减少,因为 AMPAR 介导的 mEPSC 的平均幅度也因 [增量]FosB 过度表达(图。 1 CD由于缺乏 GluA2,在停止自我给药滥用药物和慢性应激方案后,内向整流 AMPAR 被整合到 NAc MSN 突触中(14, 15, 23),我们接下来检查了电流-电压(IV) 药理分离的 AMPAR EPSC 的关系,以确定 [增量]FosB 过表达影响了突触 AMPAR 的化学计量。AMPAR EPSC IV 曲线记录从控制和 [增量]NAc 壳和核心中表达 FosB 的 D1 MSN 是线性的,并表现出最小的内向整流(图。 1 EF)。 从而, [增量]FosB 过表达不会导致 GluA2 缺乏的 AMPAR 掺入 NAc D1 MSN 突触。最后,为了确定 NMDAR 化学计量是否受到 [增量]FosB 过度表达,我们测量了 NMDAR EPSC 衰减时间过程,该过程由于 GluN2B 亚基的存在而延长。 [增量]FosB 表达导致 NAc 壳中的 D1 MSN 达到半峰的时间显著增加(图。 1 G1G2), 在 NAc 核心中也观察到了类似的趋势 (图。 1 H1H2这些结果表明,与 NAc 中组成性活性 CREB ​​的表达类似(24), [增量]FosB 过表达会导致 NAc D2 MSN 突触中含有 GluN1B 的 NMDAR 比例增加。

图。 1。    

过度表达 [增量]NAc 中的 FosB 修改了壳和核心中的 D1 MSN 突触强度。(A) 代表性 EPSC (A1) 在–70 和 +40 mV 处从 NAc 壳 D1 控制 (黑色) 记录, [增量]FosB(+) (红色) MSN 和摘要图表 (A2)的 ...

影响 [增量]FosB 对 NAc D2 MSN 中兴奋性突触后特性的影响。

与 D1 NAc MSN 相比, [增量]D2 MSN 中的 FosB 过表达导致 NAc 壳中的 AMPAR/NMDAR 比率增加(图。 2A),但令人惊讶的是,在 NAc 核心中没有检测到任何影响(图。 2B)此外,其他突触分析均未揭示 [增量]NAc D2 MSN 中的 FosB 过度表达。AMPAR 介导的 mEPSC 幅度 (图。 2 CD)、AMPAR EPSC IV 曲线和整改指数(图。 2 EF) 以及 NMDAR EPSC 衰减时间过程均未受到 [增量]FosB 在 NAc D2 MSN 中过度表达。这些发现表明 [增量]FosB 过度表达对 NAc D2 MSN 上兴奋性突触的属性的改变比对 NAc D1 MSN 上兴奋性突触的改变程度要小得多。

图。 2。    

过度表达 [增量]NAc 中的 FosB 会修改壳中的 D2 MSN 突触强度,但不修改核心中的突触强度。(A) 代表性 EPSC (A1) 在–70 和 +40 mV 处从 NAc 壳 D2 控制 (黑色) 记录, [增量]FosB(+)(绿色)MSN 和摘要图表 ...

影响 [增量]FosB 对 NAc D1 和 D2 MSN 中的静默突触的影响。

突触后静默突触是指 AMPAR 水平不可检测,但 NMDAR 水平可轻易检测的突触(2527)。它们为长期增强(LTP)提供了理想的底物 (28),可通过海马 CA1 区锥体细胞中组成性活性 CREB ​​的表达来产生 (28) 和 NAc MSN (24)因为观察到的几个突触效应 [增量]FosB 过表达可能是通过 NAc MSN 上静默突触比例的变化来解释的,我们对 AMPAR EPSC 相对于 NMDAR EPSC 进行了 CV 分析。在单细胞记录中,1/CV 的比例2 NMDAR EPSC 达到 1/CV2 AMPAR EPSC 的数量与静默突触的比例直接相关(28, 29). [增量]FosB 过表达导致 NAc 壳和核心中的 D1 MSN 中该比率显著增加(图。 3 AB)。相比之下, [增量]FosB 表达的 NAc 核心 D2 MSN 中,而过表达的 NAc 壳 D2 MSN 中 [增量]FosB(图。 3C)这些结果与以下假设一致: [增量]FosB 过表达导致 NAc 壳和核心 D1 MSN 上沉默突触的比例增加,而 NAc 壳 D2 MSN 上突触的沉默解除。

图。 3。    

ΔFosB 表达对 D1 和 D2 NAc MSN 中的静默突触分析有相反的影响。(A) 对照组 AMPAR EPSC (−70 mV) 和 NMDAR EPSC (+40 mV) 振幅图 (A1) 以及 [增量]FosB(+) (A2)D1 MSN 在 NAc 壳层中。(B)总结 ...

影响 [增量]NAc MSN 树突棘上的 FosB。

在 NAc MSN 中注射可卡因的一个明确结果是诱导树突棘 (30, 31),这种结构变化可能对 D1 MSN 有选择性(32) 并且依赖于 ΔFosB (17, 18)。这些观察结果表明,ΔFosB 对树突棘形成的调节可能特定于 D1 MSN。由于表达具有细胞类型特异性的荧光蛋白的现有小鼠系不足以识别特定细胞上的树突棘,为了解决这个问题,我们使用了一种独特的 HSV 载体,该载体以 Cre 重组酶依赖的方式表达 mCherry(图.S2; SI 方法) 与在 D1 或 D2 MSN 中特异性表达 Cre 的转基因小鼠系相结合(5)。将这些小鼠的 NAc 壳与 Cre 依赖性 HSV-mCherry 和 HSV-GFP-ΔFosB(或 HSV-GFP 作为对照)共转导,结果显示 ΔFosB 会增加 D1 MSN 中的树突棘密度,但不会增加 D2 MSN 中的树突棘密度(图。 4)。这种增加主要是由于诱导短而细的刺,这些刺被认为是“不成熟的”(33)。相反,ΔFosB 过表达对更成熟的蘑菇状树突棘的密度没有影响。这些 ΔFosB 诱导的 NAc D1 MSN 中未成熟树突棘的增加与 ΔFosB 表达导致静默突触增加的假设相一致(27).

图。 4。    

ΔFosB 表达会增加 D1 但不会增加 D2 NAc MSN 中的未成熟棘突。(A) 对照 (GFP) 和 [增量]FosB(+) D1 和 D2 NAc MSN。(BE) 量化 ΔFosB 表达对每个树突的影响 ...

选择性 [增量]NAc MSN 中的 FosB 表达对成瘾相关行为的影响。

为了确定短期 [增量]FosB 对突触特性的过度表达与细胞类型特异性对成瘾相关行为的影响相关,我们使用 D1-Cre 和 D2-Cre 小鼠,结合一种独特的 HSV 载体,该载体含有一个被 loxP 位点 (LS1) 包围的终止密码子,以防止在任何不表达 Cre 的细胞中表达靶基因(图.S3)。成年雄性 D1- 和 D2-Cre 小鼠在 NAc 双侧注射 HSV-GFP-LS1-[增量]FosB 或 HSV-GFP(对照),并在手术后 5 天内评估行为,此时转基因表达达到最大值。 [增量]D1 NAc MSN 中的 FosB 特别引起了对低剂量(3.75 mg/kg)和高剂量(7.5 mg/kg)可卡因的运动敏感性增加,以及对较低剂量可卡因的初始运动反应增加(图。 5 AC)。 相反, [增量]D2 NAc MSN 中的 FosB 过表达对动物对可卡因的运动反应没有影响(图。 5 BD)。在测定可卡因条件性位置偏好 (CPP) 时也得到了类似的结果。注射 HSV-GFP 的 D1 或 D2-Cre 小鼠表现出典型的可卡因 CPP 剂量依赖性,在较低剂量下没有观察到明显的偏好(图。 5 EF). 过度表达 [增量]D1 MSN 中的 FosB 显著增强了可卡因 CPP,在较低可卡因剂量下观察到最大反应(图。 5E),而 [增量]D2 NAc MSN 中的 FosB 表达对可卡因奖励没有影响(图。 5F)。这些结果表明 [增量]在 NAc 中,D1 MSN 中的 FosB 过度表达(而非 D2 MSN 中的 FosB 过度表达)增强了对可卡因的行为反应。

图。 5。    

D1 而非 D2 NAc MSN 中的 ΔFosB 表达会促进对可卡因的行为反应。(广告) 每天测量表达 GFP 单独(空)或 GFP 和 [增量]FOSB ...

讨论

先前的研究表明,由于药物诱导的 ΔFosB 而导致的大脑奖励回路变化与成瘾相关行为之间存在密切联系(6)。由于 ΔFosB 异常稳定,且会因长期接触毒品而受到强烈诱导,因此在人类成瘾者中也会出现这种效应(18),大多数研究集中于长期 ΔFosB 表达引起的神经和行为适应,通常为 2-8 周 (3, 6, 7).

尽管如此,初次接触滥用药物会诱导 ΔFosB mRNA 和蛋白质(3, 6, 34),但这种诱导对 NAc MSN 突触特性以及随后对药物给药的行为反应的影响尚未被探索。H我们有证据表明短期表达 [增量]FosB 在 NAc D1 和 D2 MSN 中表达时会产生截然不同的突触和行为效应。 该在 NAc 核心和外壳中的 D1 MSN 中,ΔFosB 过表达导致 AMPAR 介导的突触传递减少,而突触 AMPAR 的化学计量没有发生可检测的变化。NMDAR 介导的 EPSC 在 NAc 外壳神经元中也延长(核心神经元中也有类似的趋势),这表明含有 GluN2B 的突触 NMDAR 的比例增加. 兴奋性突触特性的这些变化可以部分解释为 [增量]FosB 过度表达导致所谓的突触后静默突触的比例增加。 与此假设一致,1/CV 的比例2 NMDAR EPSC 达到 1/CV2 AMPAR EPSC 增加了 [增量]FosB 的密度与未成熟棘突的密度相同。相比之下, [增量]D2 NAc MSN 中的 FosB 过表达导致 NAc 外壳中 AMPAR 介导的突触传递相对增加,但核心中没有增加。A 1/CV2 分析表明,这可能部分是由于静默突触比例的减少,尽管我们不能排除 NMDAR 介导的突触传递相对减少。

为了确定由于短期 ΔFosB 过表达而导致的 NAc 中这些细胞类型特异性突触适应是否与任何行为变化相关, 我们开发了一种独特的方法,使用相应的 Cre 驾驶员线路。 先前的研究表明,在 NAc 和背侧纹状体中,D6 直接通路而非 D1 间接通路 MSN 中长期(>2 周)过度表达 ΔFosB 会导致对可卡因的运动敏感性增加,以及在低剂量而非高剂量可卡因 CPP 增加 (7)。我们在这里表明,在 NAc 中,D2 MSN 中只有 4-1 天的 ΔFosB 过表达(而非 D2 MSN)会选择性地引发对低剂量可卡因的运动反应增强,以及对高剂量运动反应的敏感性增强。S类似地,D1 NAc MSN 中的这种短期 ΔFosB 过表达导致可卡因 CPP 增加至较低的可卡因剂量。 这些结果表明,D1 NAc MSN 中 ΔFosB 水平的增加本身会增强动物对可卡因的运动激活和奖励效应的敏感性,速度比以前预想的要快得多。 这些结果还表明,初次接触药物引起的 ΔFosB 诱导可能导致随后重复给药后发生的变化。

先前对大鼠的研究表明,短期(1-2 天)戒断慢性非依从性可卡因给药(5 天)会导致 NAc MSN 中产生静默突触(35)。这种可卡因诱导的突触修饰被 CREB ​​的显性负性表达所阻断,并被组成性活性 CREB ​​的表达所模仿(24),这也会诱发海马体中的静默突触(28)。此外,NAc 中的静默突触含有更大比例的 GluN2B 型 NMDAR,阻断该型 NMDAR 可阻止可卡因诱导的静默突触,以及可卡因引起的运动敏化(24, 35)。这里展示的短期 ΔFosB 过表达的突触效应与可卡因给药在小鼠中强烈诱导 ΔFosB 的事实相结合(7) 表明,可卡因给药也会在小鼠的 NAc MSN 中产生静默突触,尽管是以细胞类型特异性的方式。这两种转录因子的诱导是否是这些药物诱导的突触变化所必需的,还有待进一步研究。他观察到 CREB ​​和 [增量]FosB 都可以在 NAc MSN 中诱导沉默突触,这一点很有趣,因为有大量证据表明它们介导相反的行为表型:而长期 [增量]FosB 促进可卡因奖励,CREB ​​发挥相反的作用 (3, 6)。然而,短期 [增量]可诱导双转基因小鼠中 FosB 的过度表达抑制了可卡因的行为效应(36),这一结果可能反映了 [增量]FosB 的诱导或较短表达时间的直接后果。本文提出的研究结果表明前者的可能性较大,因为短时间的高水平 HSV 介导的 [增量]D1 NAc MSN 中的 FosB 与长期表达一样,增强了可卡因的行为影响。 显然,需要进一步研究来理解 CREB ​​诱导与 [增量]NAc 中的 FosB。 一种解释可能是它们的作用具有细胞类型特异性,因为可卡因诱导 [增量]FosB 对 D1 MSN 具有选择性,而 CREB ​​诱导在 D1 和 D2 MSN 以及一些 GABA 能中间神经元中同样发生 (3)。识别这些转录因子诱导其电生理和行为效应的众多靶基因也至关重要。

NAc 是一个复杂的大脑区域,由几种细胞类型的异质混合组成,这些细胞在几个相互关联的回路和行为输出中发挥着不同的作用 (1, 3)。在这里,我们特别关注 MSN,因为它们是 NAc 的投射神经元,它们的功能输出与成瘾相关行为直接相关(5, 37, 38), 而 NAc MSN 兴奋性驱动的变化会导致类似成瘾的行为异常 (39)。滥用药物调节的多种蛋白质与 NAc MSN 的生理变化有关(4, 19, 40, 41)。而之前的一些研究已经检验了直接和间接通路 MSN 之间的突触差异(2, 4) 和其他人则集中研究了 NAc 壳层和核心亚区之间的差异(16),之前尚未提供给定蛋白质如何影响 NAc 亚区中两种 MSN 亚型生理的完整图像。我们现在表明, [增量]FosB 对 NAc MSN 的兴奋性突触特性具有细胞类型特异性和区域特异性影响,并且这种分子操作在 D1 NAc MSN 中特别增强了对可卡因的行为反应。由于两个亚区域中的两种细胞类型共享共同的蛋白质和信号通路,但对行为的影响却不同,因此这些结果为全面了解滥用药物引起的 NAc 中的分子和电路适应性迈出了第一步。未来的工作将需要确定这些突触变化是否优先发生在 NAc 的特定输入处,这些之间是否存在直接的因果关系 [增量]FosB 诱导的突触和行为变化,以及是否施用滥用药物或压力,这两者都会诱导 [增量]FosB,引起类似的突触和行为适应。

方法

有关方法的详细描述,请参阅 SI 方法.

所有实验均使用杂合细菌人工染色体 (BAC) 成年 (8-12 周龄) 雄性小鼠,每笼 12-12 只,光照/黑暗周期为 1/57 小时,随时提供食物和水。电生理学研究使用与 C6/BlXNUMX 回交的 DXNUMX-tdTomato 小鼠(21)。在行为实验和树突棘分析中,使用按年龄匹配分组的 D1- 和 D2-Cre 小鼠(5, 42)所有实验均按照斯坦福大学和西奈山医学院的机构动物护理和使用委员会(IACUC)制定的政策进行。

补充材料

支持信息:   

致谢

我们感谢 Malenka 和 Nestler 实验室的成员在整个项目过程中提供的有益评论。这项工作得到了国家药物滥用研究所拨款 1K99DA031699(给 BAG)和 P01 DA008227(给 EJN 和 RCM)以及国家心理健康研究所拨款 R01 MH51399(给 EJN)的支持。

脚注

作者宣称没有利益冲突。

本文包含在线支持信息 www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1221742110/-/DCSupplemental.

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