DeltaFosB增强可卡因的奖赏效果,同时降低κ-阿片受体激动剂U50488(2012)的抑郁作用

评论:解释应激诱导的deltafosb诱导和deltafosb诱导之间的差异,使伏隔核敏感

生物学精神病学。 2012 Jan 1; 71(1):44-50。 doi:10.1016 / j.biopsych.2011.08.011。 Epub 2011 Sep 29.

Muschamp JW, Nemeth CL, 罗宾逊AJ, Nestler EJ, Carlezon WA Jr..

来源

哈佛医学院精神病学系,麦克莱恩医院,115 Mill Street,Belmont,MA 02478,USA。

抽象

背景

转录因子ΔFosB的表达升高伴随着反复暴露于滥用药物,特别是在与奖赏和动机相关的脑区域(例如,伏隔核[NAc])。 ΔFosB对靶基因的持续作用可能在表征成瘾的行为适应的发展和表达中起重要作用。 本研究探讨了ΔFosB如何影响大脑奖励系统对奖励和厌恶药物的反应。

方法

我们使用颅内自我刺激(ICSS)范例来评估可卡因在纹状体区域(包括NAc和背侧纹状体)中诱导过表达ΔFosB的转基因小鼠中的作用。 植入外侧下丘脑刺激电极的小鼠使用ICSS的“速率 - 频率”程序进行训练,以确定刺激变得有益的频率(阈值)。

成果

可卡因效应的剂量效应分析显示,与同窝对照相比,过表达ΔFosB的小鼠显示出对药物的奖赏(阈值降低)作用的敏感性增加。 有趣的是,过表达ΔFosB的小鼠对抑郁症(阈值升高)的影响也不太敏感 U50488,一种已知在啮齿动物中引起烦躁不安和压力样作用的κ-阿片受体激动剂。

结论

这些数据表明纹状体区域中ΔFosB的诱导具有两个重要的行为后果 - 对药物奖赏的敏感性增加和对厌恶的敏感性降低 - 产生复杂的表型,显示出易上瘾的迹象以及对压力的恢复能力。

关键词: 转录因子,伏隔核,脑刺激奖励,成瘾,恢复力,压力,模型,鼠标

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引言

暴露于滥用药物会导致表达 FOS 伏核神经元中的家族转录因子(NAc; 1),一种涉及寻求毒品和其他动机行为的结构(25)。 虽然大多数Fos家族蛋白质在药物暴露后短暂表达,但这种作用随着慢性给药ΔFosB而减弱,ΔFosB是一种剪接变体。 FOSB 基因,抗降解,并在反复接触药物时积累(6, 7). 现在有相当多的证据表明,在NAc的强啡肽/物质P阳性中型多刺神经元中ΔFosB的表达持续升高是一种神经适应,导致对滥用药物的敏感性增加,并且易于形成成瘾特征的行为。 (8, 9)。 实际上,可卡因在转基因小鼠中以较低剂量建立条件性位置偏好,在这些神经元中具有可诱导的细胞特异性ΔFosB过表达,而不是对照小鼠(10)。 此外,ΔFosB过表达的小鼠在较低剂量下获得静脉内可卡因自我给药,并且在进行性加强比例计划中花费更多的努力(即显示更高的'断点')用于可卡因输注(11)。 总之,这些数据表明NAc中ΔFosB升高增加了对可卡因奖赏效应的敏感性。

几种形式的慢性压力,包括反复的身体束缚压力或社交失败压力,也会在NAc和其他几个大脑区域诱发ΔFosB(1214)。 在强啡肽/物质P-和表达脑啡肽的中型多刺神经元中大致相同地观察到这种诱导。 因为NAc中更高水平的ΔFosB也增强了对自然奖励的敏感性(1517),这些数据可能反映出可能抵消一些慢性压力厌恶(烦躁)影响的代偿反应。 这种可能性得到了这样的实验的支持,其中遭受慢性社交失败压力的野生型小鼠在NAc中的ΔFosB水平与小鼠显示出对应激的有害行为反应的程度之间显示出强烈的负相关性。 这些数据得到了实验的补充,其中相同系列的ΔFosB过表达小鼠显示出对可卡因的高反应性也显示出对慢性社交失败压力的较小易感性(14)。 因此,NAc中ΔFosB的增强表达似乎产生对应激的抗性(“弹性”)。

越来越多的证据表明,脑κ-阿片受体(KOR)系统在压力的动机方面起着重要作用。 施用KOR激动剂会在人体中产生烦躁不安(18, 19)和啮齿类动物的各种抑郁样作用(2024)。 重要的是,KOR激动剂可以模拟压力的某些方面(2528)。 可能发生这种情况的一种机制是通过应激肽促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)和强啡肽(KORs的内源性配体)之间的相互作用(29):由于CRF受体介导的强啡肽释放刺激和随后的KOR刺激而出现应激的厌恶效应(30, 31)。 为了支持这种机制,KOR拮抗剂可以阻止压力的影响(20, 25, 3235)。 总的来说,这些研究结果表明,对KOR激动剂的研究可以提供对啮齿动物应激反应的大脑机制的深刻见解。

目前的研究旨在通过使用对颅内自我刺激(ICSS)范例高度敏感的单一行为测定来更全面地评估ΔFosB的升高表达如何影响对奖赏和厌恶刺激的敏感性。 在该测试中,小鼠通过植入外侧下丘脑的电极自我施用有益的电刺激。 滥用药物会减少维持反应的刺激量(“阈值”),而在人群中产生快感缺失或烦躁不安的治疗(例如,停药,抗精神病药,抗躁狂药,κ-阿片受体[KOR]激动剂,压力)提高ICSS阈值,表明先前持续响应的刺激量不再有效作为治疗结果(供审查,见 36)。 因此,ICSS对增加奖励,减少奖励或增加厌恶的操纵很敏感。 使用单一行为测定来评估对奖赏和厌恶刺激的敏感性在转基因小鼠中是特别有利的,因为它能够实现标准化的测试条件和参数组,从而减少响应要求中的测定间变异性和可能使数据解释复杂化的治疗历史。 我们发现在强啡肽/物质P-表达培养基中的NAc和背侧纹状体的多刺神经元中ΔFosB表达升高的小鼠对可卡因的奖赏效应的敏感性增加,伴随着对KOR激动剂的应激样(厌恶)作用的敏感性降低。 U50488,产生的表型显示出成瘾易感性增加的特征,但增加了对压力的抵抗力。

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材料和方法

动物

使用四环素调节的基因表达系统产生总共表达ΔFosB(23A系)的11诱导型,转基因雄性小鼠(37)。 携带NSE-tTA和TetOP-ΔFosB转基因的雄性小鼠在含有多西环素(DOX,100μg/ ml; Sigma,St.Louis MO)的水上培养。 从DOX中取出13小鼠8周后开始实验,以使纹状体强啡肽阳性神经元中TetOp介导的ΔFosB转基因表达稳定增加7倍(ΔFosB-ON;见 10, 37, 38)。 在实验期间,11只小鼠保持在DOX上并构成对照组(对照)。 这些小鼠是同窝小鼠,它们已经与C57BL / 6背景重新交换至少12代,并且单独饲养 随意 在12 h灯(7:00 AM到7:00 PM)循环中获取食物和水。 另外,仅携带NSE-tTA转基因的9小鼠用作第二对照组; 它们在DOX上培养,然后在进一步实验(OFF-DOX)之前从DOX中移除~8周。 程序按照1996国立卫生研究院(NIH)进行 实验动物护理和使用指南 并经麦克莱恩医院的机构动物护理和使用委员会批准。

免疫组化

通过免疫组织化学证实FosB的转基因过表达(图。 1)。 将转基因小鼠处死并用0.1 M磷酸盐缓冲盐水和4%多聚甲醛经心脏灌注。 然后取出脑,后固定,并如前所述进行低温保护(14, 38)。 将组织在冠状平面上切成30 mm切片,并使用FosB抗体(SC-48,Santa Cruz Biotechnology,Santa Cruz,CA)对切片进行免疫染色。 二氨基联苯胺染色用于显现FosB阳性细胞。 使用Zeiss Imager 1图像对比显微镜获取图像,并使用Axiovison软件(Carl Zeiss USA,Peabody,MA)数字捕获。

图1

图1

来自转基因小鼠的代表性显微照片显示ΔFosB的过表达。 在强力霉素维持的对照小鼠(左图)中,FosB的核标记低于未给予强力霉素的对照小鼠(右图)。 ac = anterior commisure; 伏隔核 ...

ICSS

用腹膜内(IP)注射氯胺酮 - 甲苯噻嗪混合物(25-28 mg / kg; Sigma)麻醉小鼠(80-10 g),并用单极刺激电极植入立体定向内侧前脑束(MFB; mm)根据Paxinos和Franklin,1.9的图集,来自bregma,AP:-0.8,ML:-4.8,DV:-2在dura之下nd 编辑,2001)。 在一周恢复期后,训练小鼠在每天一小时的训练期间响应脑刺激(39)。 将刺激电流调整至支持60连续天的稳定响应(6±3响应/分钟)的最低值。 这个值被认为是“最小电流”,这种方法以前用于识别突变诱导的基础敏感度与刺激效果的差异(40)。 在测量每只小鼠的最小电流后,保持恒定。 然后允许小鼠响应以降序呈现的15刺激频率之一(0.05 log10 单位步骤)在十五次50秒试验期间。 试验之前是5第二素数,其中给出非偶然刺激,然后是5秒超时,其中响应没有得到加强。 提交了每组15试验(或“通过”),并记录每次50秒试验期间的响应。 在3-4周训练过程中,调整使用的频率范围,使小鼠在6通过(7训练时间)内稳定地响应最高的6-90频率。 使用最小二乘线最佳拟合分析计算支持响应的最低频率(ICSS阈值或'theta-zero')(36, 41)。 当观察到动物具有稳定的平均ICSS阈值(连续10天数±5%)时,测量药物治疗对ICSS阈值的影响。

药物测试

可卡因HCl和(±) - U50488 将甲磺酸盐(Sigma)溶解在0.9%盐水中,并以10 ml / kg的体积注射IP。 小鼠在药物治疗之前立即通过3通过,并且平均第二次和第三次通过的阈值以获得基线(阈值和最大响应率)参数。 然后每只小鼠接受药物或载体的注射,并在注射后立即测试15 min。 给予转基因小鼠可卡因剂量(0.625-10 mg / kg)或 U50488 (0.03-5.5 mg / kg)按升序排列。 OFF-DOX小鼠仅接受可卡因。 每种药物治疗在前一天用载体进行测试,以确保小鼠已经从先前的治疗中恢复并且使条件性药物作用最小化。 可卡因与可卡因之间有两周的间隔 U50488 实验。 如上所述,排除了未能显示稳定基线反应的动物。 使用分析组的差异 t - 测试(最小电流测量),ANOVA(药物治疗对阈值和最大速率的影响); 进一步分析了显着的效果 事后 测试(Dunnett的测试)。 在每种情况下,基于零假设进行比较,该假设表示在药物处理的条件下与载体处理的条件中的平均值没有差异。 因为已知可卡因会降低ICSS的奖励阈值(42),基于可卡因降低奖励阈值的假设,对车辆进行了比较。 相反,因为已经证明kappa激动剂可以提高ICSS的奖励阈值(23),基于以下假设对车辆进行了比较 U50488 同样会提高奖励门槛。 通过组织学确认电极放置(图。 2).

图2

图2

代表性显微照片描绘了ICSS的刺激电极放置(箭头)。 LHA =下丘脑外侧区; fx = fornix。 比例尺=250μm。

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成果

ΔFosB过表达和最小电流测量

所有小鼠迅速获得ICSS行为并且以高比率响应MFB刺激。 在纹状体中过表达ΔFosB的小鼠与NAc(ΔFosB-ON)和在DOX上维持的小鼠之间的最小阈值没有组间差异(对照; t(22)= 0.26,不显着[ns])(图。 3这表明遗传操作本身对基线条件下外侧下丘脑刺激的有益影响的敏感性没有影响。

图3

图3

可诱导的ΔFosB过表达对支持ICSS所需的最小电流没有影响。 散点图显示了在个体小鼠(实心圆圈)中支持稳健ICSS行为(60±6响应/分钟)所需的平均最小电流(条) ...

ΔFosB过表达和可卡因的影响

可卡因降低了所有小鼠组的平均ICSS阈值,导致ICSS速率 - 频率功能向左移动(图4A,B)。 ΔFosB-ON小鼠对可卡因的奖赏效应更敏感:2方式重复测量ANOVA对平均ICSS阈值显示可卡因剂量的主要影响(F(5,65)= 11.20, P<0.01)和DOX处理(F(1,13)= 6.23, P<0.05),但无剂量×DOX相互作用(F(5,65)= 0.87,ns)。 在每组中使用盐水载体治疗的预先计划的对比(Dunnett测试)显示ΔFosB-ON小鼠(n= 8)显示剂量≥1.25mg/ kg时ICSS阈值显着降低,而10 mg / kg剂量需要在对照(ON-DOX)小鼠中产生显着效果(图4C)。 2方式重复测量最大响应率ANOVA显示可卡因剂量的显着主效应(F(5,65)= 3.89, P<0.05)。 每组与盐水载体治疗的预先对比表明,可卡因在ΔFosB-ON小鼠中以≥5mg / kg的剂量产生速率增加的作用,而在对照小鼠中以任何剂量均无作用(图4D)。 DOX治疗没有主要影响(F(1,13)= 1.56,ns),也没有剂量×DOX相互作用(F(5,65)= 0.43,ns)。 单独DOX处理对测试的可卡因剂量(10 mg / kg)没有影响,因为对照和OFF-DOX组显示奖励阈值没有差异(图4C,插图; t(14)= 0.27,ns),或最大响应率(图4D,插图; t(14)= 0.34,ns)。

图4

图4

可诱导的ΔFosB过表达增强了对可卡因奖赏效果的敏感性. (A,B) 每组中各个代表性小鼠的速率 - 频率函数证明在ΔFosB-ON中较大的两组中的向左移位 ...

ΔFosB过表达和 U50488 影响

KOR激动剂 U50488 对照小鼠的平均ICSS阈值增加,导致该组的速率 - 频率功能向右移动,而ΔFosB-ON小鼠对该药物不敏感(图5A,B)。 2方式重复测量平均ICSS阈值的ANOVA证明了药物剂量的主要影响(F(6,60)= 3.45, P<0.01),DOX处理(F(1,10)= 18.73, P<0.01),并且具有显着的剂量×DOX相互作用(F(6,60)= 2.95, P 事后 测试(Dunnett的测试)显示,与盐水车相比, U50488 (5.5 mg / kg)在对照小鼠中产生显着的ICSS阈值升高(n= 4)但对ΔFosB-ON小鼠没有影响(图5C)。 此外,该剂量组之间存在显着差异。 2方式重复测量最大响应率ANOVA显示没有剂量的主要影响(F(6,60)= 1.95,ns)或DOX处理(F(1,10)= 4.66,ns [P= 0.06]),也没有剂量×DOX相互作用(F(6,60)= 1.31,ns)(图5D)。 这些数据表明 U50488 在测试条件下没有显着影响响应。

图5

图5

可诱导的ΔFosB过表达阻断了。的阳性效应 U50488. (A,B) 每组中个体代表性小鼠的速率 - 频率函数向右证明 ...

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讨论

我们显示在NAc和其他纹状体区域中具有诱导性ΔFosB抑制的小鼠对可卡因的奖赏效应更敏感并且对KOR激动剂的促进抑制作用更不敏感。 U50488 与正常小鼠相比.

这些数据与现有关于ΔFosB在药物奖赏和压力中的作用的文献一致,并以几种重要方式扩展。 之前关于ΔFosB过度表达对药物奖励的影响的工作使用了调理或药物自我管理范例(10, 11)。 来自ICSS实验的数据通过提供药物对大脑奖励电路灵敏度的影响的“实时”指数来补充这项工作。 对野生型小鼠的研究表明,药理学操作可以增加(例如,可卡因)或减少(例如, U50488)MFB刺激的有益影响(24); 因此,ICSS提供了一种在动物受药物治疗影响时量化快感状态的方法。 因为已知在人类中有益或厌恶的药物在啮齿动物ICSS中产生相反的(即分别更低和更高的阈值)输出,所以范式可以比药物自我管理更可靠地分离这些状态,其中较低的自我管理率可以表明饱腹感或厌恶效应的出现(36)。 此外,ICSS避免了药物治疗可能对经常调节范例中学习反应的发展和表达施加的潜在混淆,这些范例通常用于研究药物奖励(即,放置条件)。

我们的ICSS阈值数据清楚地表明,ΔFosB的诱导增强了可卡因的奖赏效应,因为该药物在较低剂量下产生的ICSS阈值显着降低,而在没有诱导过表达的同窝对照中。 事实上,ΔFosB-ON小鼠也显示出高剂量可卡因的最大响应率增加,这可能会导致ΔFosB过表达对ICSS阈值的影响是运动活动或反应能力升高的假象(43)。 由于几个原因,这不太可能。 首先,我们用于测量θ-0的分析方法使用最佳拟合的最小二乘线来估计刺激变得有益的频率。 因为回归算法折扣极值,所以对治疗引起的反应能力的改变最不敏感; 相反,当使用M-50时,单独响应能力的改变可能导致阈值的人为变化,这一措施类似于药理学中的ED-50(参见 36, 41, 44, 45)。 其次,最高响应率高于基线值的增加仅在可卡因的最高剂量下明显,比ΔFosB-ON动物的ICSS阈值显着低于对照的那些高两倍。 最后,如果ΔFosB对ICSS阈值的影响是由于突变的非特异性激活作用,那么也可能预期小鼠对MFB刺激本身的影响表现出更高的敏感性,表现为支持率的较低平均最小电流。 60±6响应/ min,或通过载体处理后基线最大响应率的增加。 我们没有发现任何这些影响的证据。 总之,这些研究结果表明,ΔFosB过表达导致对可卡因的有益效果(低剂量至高剂量)和兴奋剂(仅高剂量)的敏感性提高。 先前已经在具有产生类似躁狂症迹象的突变的小鼠中报道了类似的效应模式(40).

有趣的是,ΔFosB过度表达消除了阈值升高,促抑制作用 U50488。 该因为KOR激动剂治疗可以模仿压力的某些影响(2528),这一发现是弹性的假定标志; 实际上,ΔFosB过度表达与慢性社交失败压力对蔗糖偏好和社会互动的抑郁样作用的恢复力有关。 (14, 46).

压力提升强啡肽的表达(47, 48)和KOR拮抗剂产生抗抑郁样和抗应激作用(20, 32, 47, 49)。 此外,伴随应激的下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴激活的厌恶成分是由强啡肽介导的,因为与游泳应激或促肾上腺皮质激素释放因子相关的线索的条件性厌恶被KOR拮抗剂或强啡肽基因敲除阻断。 (30). 在这些实验中使用的小鼠显示在纹状体的强啡肽神经元中选择性ΔFosB过表达。 这反过来又减少了这些神经元中的强啡肽表达(38),可以预期降低脑KOR系统基线功能的效果。 另外,因为KOR活化会减弱多巴胺的释放(DA; 22, 50),一个已知在支持ICSS中发挥不可或缺作用的发射机(5153),这种效应也可以部分解释为什么过量表达ΔFosB的小鼠对可卡因奖励的敏感性增加。 事实上,这些小鼠已经减弱强啡肽的作用,同时对外源性KOR激动剂的抑制性样作用不敏感,这一事实提出了这种突变产生更广泛的神经适应症的可能性,这些神经抑制能够抵消大脑中的“反奖励”系统。 (54).

无论是通过长期接触滥用药物还是通过压力诱导,ΔFosB和强啡肽的诱导都可以被视为相反的神经适应。 ΔFosB似乎对各种药理和自然奖励的敏感性产生积极影响(10, 11, 15)。 然而,强啡肽-KOR系统似乎诱导类似于抑郁症的状态,这些状态涉及人类和实验动物的快感缺失,烦躁不安和厌恶。 (19, 21, 35, 55).

在非病理条件下,这些适应性可能相互抵消,从而产生类似稳态的反应,补偿外部对快感基调的影响。 鉴于NAc中型多刺神经元的兴奋性与情绪状态呈反向变化的证据(14, 56, 57),ΔFosB可能通过增强GluR2的表达降低这些细胞的兴奋性,从而对引起烦躁的应激物发挥保护作用。 (10),有利于形成含GluR2,不透钙的AMPA受体(综述于 58).

相反,强啡肽或KOR激动剂可以减少伴随暴露于滥用药物的DA水平升高 (59). 人类的成瘾和抑郁往往是生活压力共存和沉淀(6062)。 相比之下,ΔFosB过表达小鼠的表型是增加药物寻求但恢复对压力的抑制作用的表型之一。 这种解离的机制尚不清楚,但可能是由于这些小鼠显示的ΔFosB过表达的受限模式。 纹状体ΔFosB升高和强啡肽的后续减少只是伴随药物暴露和压力的众多神经适应中的两种(63, 64)。 因此,他们不太可能完全重现那些导致成瘾和抑郁共病症状的变化。 同样重要的是要强调这些研究仅解决ΔFosB的影响,并且在正常情况下暴露于滥用药物和压力会导致其他未研究的其他Fos家族蛋白表达的短暂增加,包括全长FosB(9).

总之,我们在过量表达ΔFosB的转基因小鼠中使用ICSS,以显示这种遗传操作增强了可卡因的奖赏效果。 我们还发现,这可以抵抗KOR活化的抑制作用 U50588。 因为强啡肽-KOR系统是压力情感后果的关键中介,这些数据与ΔFosB增强奖励敏感性同时降低对压力源的反应性的假设是一致的。 因此,在某些情况下增强ΔFosB表达可以促进弹性。

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致谢

该研究由国家药物滥用研究所和国家精神卫生研究所(DA026250至JWM,MH51399和DA008227至EJN,以及MH063266至WAC)提供支持。

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脚注

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披露/利益冲突

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