DeltaFosB在大脑奖励回路中介导对压力和抗抑郁反应的恢复力。（2010）

全面研究
scicurious 说明– 对于抗压力，感谢DeltaFosB

Nat Neurosci。 2010六月; 13(6)：745 752。在线发布2010 May 16。 DOI： 10.1038 / nn.2551

Vincent Vialou,¹ Alfred J. Robison,^1，* Quincey C. LaPlant,^1，* Herb E. Covington，III,¹ 大卫M.迪茨,¹ Yoshinori N. Ohnishi,¹ Ezekiell Mouzon,¹ Augustus J. Rush，III,² 艾米丽·瓦茨,¹ 迪安娜·华莱士,^2，§ Sergio D. Iniguez,³ Yoko H. Ohnishi,¹ 米歇尔A.施泰纳,⁴ 布兰登·沃伦,³ Vaishnav Krishnan,² Rachael L. Neve,⁵ Subroto Ghose,² 奥利维尔伯顿,^2，§ Carol A. Tamminga,² 和 Eric J. Nestler¹

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抽象

与关于对大脑的压力影响的大量文献相比，关于弹性的分子机制，一些个体逃避压力的有害影响的能力知之甚少。 H我们证明了转录因子ΔFosB介导了小鼠恢复力的基本机制。伏隔核（一种关键的大脑奖励区域）中的ΔFosB的诱导响应于慢性社交失败压力对于恢复力是必要且足够的。 ΔFosB诱导也是标准抗抑郁药氟西汀逆转社会失败诱发的行为病理学的能力所必需的。 ΔFosB通过诱导GluR2 AMPA谷氨酸受体亚基产生这些效应，这降低了伏隔核神经元对谷氨酸和其他突触蛋白的反应性。。总之，这些发现建立了一种潜在的弹性和抗抑郁作用的新分子途径。

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引言

受到严重压力的人表现出截然不同的反应，一些人能够克服危机，而另一些人则会出现严重的精神病理，如抑郁症或创伤后应激障碍（PTSD）。应对压力情况即抵御能力的能力取决于对慢性压力的适当行为和心理适应的发展^1,2。促进复原力的心理结构包括承诺，耐心，乐观和自尊，以及调节情绪和发展适应性社会行为的能力。这些特征牵涉到大脑的奖励回路，这似乎是病理性与弹性表型出现的关键决定因素。^3,4。 2已经在人类身上发现了XNUMX的易感性或对压力的抵抗的神经生物学相关性，但是它们在多大程度上是易感性的原因或结果仍然未知⁵.

在目前的抑郁症和创伤后应激障碍的啮齿动物模型中，慢性社交失败压力是一种符合伦理学的有效方法，可诱导长期生理^6–8 和行为^9–11 改变，包括社交回避，快感缺乏和焦虑症状，包括激活几个神经回路和神经化学系统^12–15。通过慢性但非急性抗抑郁治疗使社会回避正常化，使其成为检查人类抑郁和创伤后应激障碍方面的有价值模型^11,16。长期失败的小鼠中有相当大比例（~30％）避免大多数失败的负面行为后遗症¹⁰从而允许对弹性进行实验研究。伏隔核（NAc）中的几种蛋白质的诱导，一个关键的脑部奖励区域，已被证明对失败后的抑郁样行为的表达很重要^10,11,17,18关于这个大脑区域介导的弹性的分子基础知之甚少。在这里，我们通过关注ΔFosB解决了这个问题，ΔFosB是NAc中滥用药物，自然奖励和几种压力诱导的Fos家族转录因子^19–21.

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成果

NAc中的ΔFosB可以提高对社会失败压力的抵御能力

C57BL / 6J雄性小鼠连续十天遭受社交失败^10,11，然后根据社会规避的程度分为易感和有弹性的人群（图1a），这与其他几种抑郁样行为有关¹⁰。我们发现慢性社交失败后NAc中ΔFosB的增加（通过免疫组织化学测量）图1b，c），有弹性的小鼠在核心和壳NAc亚区中显示出最大的ΔFosB诱导作用（图1b，c）。此外，我们观察到ΔFosB的水平与社交互动之间有很强的相关性（p <0.01）（r = 0.80，NAc壳； r = 0.85，NAc核心； r = 0.86，整个NAc），表明ΔFosB诱导的程度在NAc可能是决定动物是否表现出易感性与弹性表型的关键决定因素。包含核心和壳子区域的NAc解剖的蛋白质印迹分析证实仅在有弹性的小鼠中诱导了ΔFosB（参见补充图1).

图1

社会失败导致NAc中的ΔFosB诱导介导弹性

为了测试ΔFosB诱导的功能性后果，我们使用了转基因小鼠，特异性地在成人NAc和背侧纹状体中诱导过度表达ΔFosB。²²。在社交失败四天或十天后，这些小鼠表现出减少发展社交回避的倾向（图1d），从而表明ΔFosB对社会压力发挥保护作用。相反，我们使用诱导性过表达ΔcJun的转基因小鼠，ΔcJun是一种拮抗ΔFosB活性的转录无活性截短cJun突变体。^23,24。与过度表达ΔFosB的小鼠相比，过度表达ΔcJun的小鼠比对照同窝小鼠更容易受到慢性社交失败的影响，并且在4天失败后表现出最大的回避行为（图1e）。 ΔcJun小鼠在一天的强迫游泳试验中也显示出增加的不动性，以及降低的蔗糖偏好，两者都被解释为增加的抑郁样行为（补充图2a，b）。然而，ΔFosB或ΔcJun过度表达并未改变运动活动或焦虑样行为的几种基线指标（补充图2c-f）。总之，这些研究结果表明，NAc和背侧纹状体中ΔFosB活性的降低减少了阳性，适应性反应，推断为“应对”⁷“，慢性压力。

NAc中ΔFosB的降低促进了应激易感性

为了进一步了解ΔFosB在慢性压力后的行为行为，我们在成年期利用了长时间的社会隔离，导致小鼠出现抑郁样异常²⁵ 并且是临床抑郁症的主要危险因素。我们观察到社交离体小鼠NAc中ΔFosB水平降低（图2a，b）。我们还发现，隔离使得小鼠更容易受到社会失败的影响，并且这种隔离诱导的脆弱性通过在NAc中选择性地病毒过度表达ΔFosB而完全逆转（图2c）。相反，在群体饲养的对照小鼠中，通过ΔJunD的病毒过表达阻断NAc中的ΔFosB功能促进了对社交失败的易感性（图2c）。 ΔJunD与ΔcJun一样，是一个N末端截短突变体，可作为ΔFosB的显性失活拮抗剂（补充图3)²³。这些发现直接暗示应激脆弱性NAc中ΔFosB的基础水平。

图2

社会隔离对ΔFosB和社会失败易感性的影响

为了研究这些发现的临床相关性，在从抑郁患者和广泛匹配的对照获得的死后人NAc样品中测量ΔFosB水平。我们发现抑郁症患者的ΔFosB水平下降~50％（图2d），支持ΔFosB在人类抑郁症中的作用。分析的抑郁症患者包括死亡时抗抑郁药物内外的个体（补充表1），我们发现ΔFosB水平与抗抑郁剂暴露之间没有相关性。根据我们观察到抗抑郁治疗增加小鼠NAc中的ΔFosB水平（见下文），这些发现表明在NAc中不能诱导ΔFosB可能是人类缺乏抗抑郁反应的重要决定因素。

NAc中的ΔFosB介导抗抑郁作用

慢性抗抑郁治疗可逆转易感小鼠中失败引起的社交回避¹¹。因此，我们检查了NAc中ΔFosB诱导是否可能是一种机制，不仅是一种弹性，也是一种抗抑郁作用的机制。用氟西汀治疗20天的未失败对照小鼠显示社会行为没有改变，但在NAc壳中表现出ΔFosB的积累（图3a，b）和核心（补充图4）。氟西汀治疗易感小鼠逆转了他们的社会回避（图3a），如前所述，并进一步提高NAc中的ΔFosB水平（图3b, 补充图4).

图3

NAc中的ΔFosB诱导介导氟西汀的抗抑郁作用

为了直接测试这种ΔFosB诱导在氟西汀的行为影响中的参与，我们在先前失败的小鼠的NAc中病毒过量表达ΔJunD或GFP（作为对照）。然后用氟西汀或载体将每组中的一半小鼠再治疗三周。正如预期的那样，氟西汀治疗NAc中过表达GFP的小鼠显示出由慢性社交失败引起的社会回避的逆转。相比之下，ΔJunD的过度表达阻断了氟西汀的这种治疗作用（图3c），支持NAc中ΔFosB诱导是抗抑郁作用所必需的假设。此外，病毒介导的大鼠NAc中ΔFosB的过表达产生了显着的抗抑郁样作用，如通过强制游泳试验的2日的不动时间减少所测量的（补充图5a）。在该测试期间对行为的进一步分析揭示ΔFosB诱导的游泳和攀爬增加（补充图5b-d），与5-羟色胺能和去甲肾上腺素能机制的改变有关的特征²⁶。有趣的是，在NAc中过表达ΔFosB的大鼠在测试的第一天也表现出不动时间的减少，被解释为促激励效应（见在线方法和补充图5e-h).

NAc中的AMPA受体调节介导弹性

ΔFosB调节NAc中众多基因的转录^24,27。一个确定的靶基因是AMPA谷氨酸受体亚基GluR2：在NAc中过表达ΔFosB的小鼠具有升高的GluR2水平，对其他谷氨酸受体亚基没有影响。²²。这种对NAc中GluR2的选择性上调与药物和自然奖励的增强有关^22,28。为了解决GluR2的调节也有助于ΔFosB的促弹性作用的可能性，我们研究了慢性社交失败后NAc中GluR2的表达。与对照组相比，易感小鼠显示该脑区GluR2水平显着降低，而弹性小鼠显示GluR2水平升高（图4a）。虽然在易感小鼠中抑制GluR2表达的机制仍然未知，但在弹性小鼠中观察到的GluR2的诱导似乎反映了ΔFosB对GluR2基因的直接影响，因为我们发现通过使用增加ΔFosB与GluR2启动子的结合。染色质免疫沉淀（ChIP）（图4b）和定量PCR（qPCR）显示在弹性小鼠的NAc中持续诱导GluR2 mRNA水平（图4c），与ΔFosB的持续诱导平行。有趣的是，GluR1在社交失败后受到相反的调节：我们观察到易感小鼠的表达增加，弹性小鼠的表达减少（图4a）。然而，在GluR1 mRNA表达中未观察到相应的改变，表明翻译后机制。此外，慢性氟西汀治疗未失败的小鼠增加了NAc中的GluR2水平（图4d来自抑郁患者的人死后NAc组织分析显示，与对照组相比，GluR2水平降低（图4e）。未检测到GluR1水平的变化（图4e).

图4

GluR2在NAc中具有抗弹性，抗抑郁样作用

GluR2的存在对AMPA受体有深远影响：GluR2缺乏AMPA受体是Ca²⁺与含有GluR2的受体相比，具有更高的受体电导率和强大的内向整流电流²⁹。为了补充我们的生化结果，我们因此对未击败小鼠的NAc中的中型多刺神经元进行全细胞电压钳记录，并在弹性和易感动物中进行社交失败后进行。 AMPA介导的诱发兴奋性突触后电流（EPSCs）的电流 - 电压关系显示易感小鼠的内向整流显着增加（图5a-c）与对照相比，与在这些条件下观察到的GluR1：GluR2的比例增加一致。虽然从易感小鼠记录的细胞中的整流程度是可变的，但是我们观察到与对照组和弹性组相比，整流的高度显着变化。该发现的一致性由以下事实表明：来自易感小鼠的所有细胞的整流程度超过对照细胞所见的平均值。此外，我们发现整改水平与社会回避间接相关（图5d），表明GluR1：GluR2比例的变化可能部分推动这种行为。为了证实易感小鼠中缺乏GluR2的受体的流行，我们用对照和易感小鼠的1-萘乙酰基过氨酸（NASPM）孵育切片，这是一种缺乏AMPA受体的GluR2的选择性阻断剂。从易感小鼠记录的神经元中诱发的EPSC（图5e-f）通过NASPM显着降低，证明缺乏GluR2的AMPA受体对易感小鼠的谷氨酸能传递的贡献大于对照。值得注意的是，考虑到在整流中观察到的较大变化，NASPM在易感小鼠中的作用小于预测。然而，这种分歧并非前所未有³⁰ 并且可能来自翻译后修饰或涉及GluR2的蛋白质 - 蛋白质相互作用（参见讨论），或仅仅是NASPM暴露的程度。在弹性小鼠中不存在应激诱导的易感小鼠内向整流增加（图5a-d），与在这些条件下观察到的GluR1降低和GluR2增加一致。然而，与对照组相比，我们没有发现弹性小鼠的内向整流减少（见讨论）。

图5

AMPA受体组合物在易感和有弹性的小鼠中被差异调节

NAA中AMPA受体阻断的抗抑郁样作用

这些数据表明，易感小鼠NAc中AMPA受体功能的增加（GluR1：GluR2比值增加）促进社会回避，而AMPA功能下降（GluR1：GluR2比率下降）有助于恢复力。为了验证这一假设，我们在社交回避测试之前立即将AMPA受体拮抗剂NBQX直接注入失败小鼠的NAc。 NBQX增加了社交互动时间（图4f），证明对NAc的快速兴奋性输入的阻断反对表达这种慢性社会压力的有害影响。 NBQX没有改变一般的运动活动（补充图6）。此外，单次输注NBQX对社交回避的抗抑郁样作用是持久的，因为一周后小鼠重新测试显示社会互动进一步增强。

我们接下来在易感小鼠的NAc中选择性地过表达GluR2。 GluR2表达完全逆转了慢性社交失败引起的社会回避（图4g），支持NAR中GluR2上调是弹性的关键机制。有趣的是，GluR2过表达的影响在手术后至少持续10天（图4g当病毒介导的GluR2表达完全消失时。相反，在有弹性的小鼠中，在功能研究中过表达未经编辑的GluR2，GluR2Q，类似于GluR1，使得小鼠更容易遭受社交失败（图4g），支持NAc中增加的AMPA受体功能有助于易感性的观点。

SC1，另一个ΔFosB目标，也是弹性的调解者

为了确定有助于恢复力的其他ΔFosB靶基因，我们比较了从过度表达ΔFosB的转基因小鼠的NAc和从慢性社交失败后57小时6小鼠获得的基因表达阵列数据集，其显示出弹性与易感表型。^10,24. 图6a 结果显示，ΔFosB和抗性均在NAc中诱导的基因之间存在相当大的重叠（> 75％）。在这些基因中（列于补充表2），我们选择进一步分析SC1，基于其在弹性和ΔFosB过表达中的诱导幅度。 SC1，也称为Sparc（分泌蛋白，酸性，富含半胱氨酸），如1或hevin，是一种抗粘连基质分子，在成人大脑中高度表达，在那里定位于突触后密度并与突触有关。可塑性³¹。为了直接评估SC1在恢复能力中的潜在作用，我们在易感小鼠的NAc中病毒过量表达SC1。 SC1显着逆转了慢性社交失败引起的社会回避（图6b）。 SC1过度表达也对大鼠强迫游泳试验的2日产生抗抑郁样作用（图6c 和补充图7a-c），但对基础运动活动和焦虑相关行为没有影响（补充图7d-g）。此外，我们发现抑郁症患者死后NAc组织中SC1水平降低的强烈趋势（图6d).

图6

SC1在NAc中具有抗弹性，抗抑郁样作用

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讨论

本研究的结果提供了在NAc的中型多刺神经元中发生的分子适应的第一个证据，其构成了对慢性应激的弹性反应的基础并且有助于慢性抗抑郁治疗的治疗效果。我们显示NAc中ΔFosB的基础水平决定了个体对社交失败压力的初始易感性，并且响应于慢性压力的ΔFosB诱导程度决定了对该压力的易感性和弹性反应。我们进一步表明，通过慢性氟西汀给药在易感动物中诱导的行为异常的成功逆转需要药物在该脑区域中诱导ΔFosB。这些发现表明，NAc中的ΔFosB诱导是弹性和抗抑郁反应的必要和充分机制。在抑郁的人的NAc中发现较低水平的ΔFosB支持了这些观察在小鼠模型中与临床抑郁的相关性。 ΔFosB通过诱导或抑制许多靶基因来调节NAc功能^24,27。我们鉴定了它的两个靶基因，AMPA受体亚基GluR2和SC1，一种细胞外基质蛋白，并直接暗示它们介导对社会失败压力的恢复力。

鉴于ΔFosB参与调节对滥用药物和食物，性别和运动等自然奖励的反应的大量证据，ΔFosB在慢性压力背景下的这种促弹性作用是有趣的。¹⁹。 ΔFosB在NAc中被药物和自然奖励诱导，并增加对这些刺激的奖赏反应。因此，它被认为是药物成瘾某些方面的调解者。应激模型中的这些发现为这种蛋白质在调节复杂情绪行为中的作用提供了根本性的新见解。在正常条件下，与所有其他脑区域相比，ΔFosB在NAc中以最高水平表达¹⁹。我们假设NAc中ΔFosB的水平在设定个体动机水平和将动机行为指向显着的奖励刺激方面起着重要作用。如我们在此所示，在长期隔离期间去除环境刺激会降低小鼠NAc中基础水平的ΔFosB，从而削弱其动机并增加其对慢性社交压力的易感性。 观察到的抑郁症患者死后NAc中ΔFosB水平的降低符合该假设，并且表明ΔFosB在许多抑郁症患者中的动机和奖励受损中的作用。 相反，在慢性应激反应中诱导NAc中ΔFosB的能力使个体能够增强动力和自然奖励，尽管存在持续的压力，这一假设符合当前人类恢复力的观点。^1,2。我们进一步假设通过长期暴露于滥用药物诱导NAc中的ΔFosB，其强度远大于应激或自然奖励。¹⁹，以一种破坏奖励回路朝向更强的药物刺激的方式导致动力学增强的病理程度i.

显然，该假设的具体特征需要进一步研究。通过慢性应激或氟西汀诱导NAc中的ΔFosB可能会增加药物奖励。事实上，抑郁症和成瘾的共病已在人类中得到很好的证实，并且在啮齿类动物中证实了滥用和压力药物之间的交叉敏感性^32–34。另一方面，抑郁症和成瘾都是高度复杂的，异质性的综合症，大多数患有抑郁症的人没有成瘾和 反之亦然。此外，氟西汀对动物的药物反应没有明显的影响，也不是对抑郁症患者成瘾的有效治疗方法。与这种复杂性相一致，我们发现社交失败模式中的易感小鼠，而非弹性小鼠，对滥用药物的反应更强¹⁰。这表明易感小鼠对滥用药物的易感性增强是通过NAc和其他地方诱导的许多其他适应性介导的，仅作为一个例子，BDNF，其在NAc中的易感，非弹性小鼠中诱导并增强药物奖赏机制。^{看到 10}.

鉴于在成瘾与抑郁模型中NAc中给定蛋白质的作用之间观察到的复杂关系，ΔFosB促进成瘾方面的解释同时促进对压力的抵抗力并不令人惊讶。一些蛋白质（例如BDNF）促进对滥用药物和压力的反应，而许多其他蛋白质在这两种情况下发挥相反的作用：例如，NAc中的CREB产生促抑郁表型，但减弱对滥用药物的反应 ^{看到 4,10}.

这些研究结果强调需要进一步研究，以描述复杂情绪行为的分子基础，以及在此类研究中采用尽可能广泛的行为测试的重要性。结果还表明，正如预期的那样，单独的ΔFosB无法解释抑郁症和成瘾的完全现象，相反，它是NAc依赖性奖励机制的关键调节因子，因此在调节两种情况的某些方面很重要。.

然而，本讨论的一个主要警告是NAc中不同的细胞类型，其中ΔFosB在应激和成瘾模型中被诱导。滥用和自然奖励的药物主要在表达D的NAc中的中型多刺神经元的亚类中诱导ΔFosB₁ 多巴胺受体^19,22虽然压力在D内大致相等地引起ΔFosB₁ 和D₂ 含有受体的中型多刺神经元²⁰。这种差异感应可能具有显着的功能性后果，因为已经显示出ΔFosB增强奖励的能力₁ 只有类神经元¹⁹.

GluR2作为参与介导ΔFosB的促弹性作用的靶基因的鉴定，对这些考虑有所启发。我们显示小鼠的易感性和人类抑郁与NAc中GluR1：GluR2比率的增加有关，这表明中等刺激神经元对谷氨酸的兴奋性增加.

NAc接受来自几个大脑区域的谷氨酸能输入，特别是前额皮质，杏仁核和海马³⁵。这种谷氨酸能输入调节奖赏和厌恶刺激的效价和显着性，从而控制动机行为^36–38。最近的研究与我们的假设一致，即增强NAc兴奋性可能会促进压力脆弱性。强迫游泳应激增加NAc中的突触强度和AMPA受体功能³⁹虽然谷氨酸输注到NAc可以减少强迫游泳试验中的游泳行为，这是一种类似抑郁症的效果⁴⁰。更一般地，增加的NAc射击在几种动物模型中编码厌恶状态⁴¹。在患有严重抑郁症的患者中观察到NAc活性的改变⁴² 在特种部队中，士兵经过预选和训练，在严重创伤面前具有弹性⁴³。同样，深层脑刺激亚属扣带皮层或NAc（亚属扣带皮层的主要目标），一种干预被认为可降低受刺激大脑区域的兴奋性，减轻治疗难治性患者的抑郁症状^3,44.

与压力模型一样，NAc中谷氨酸能反应性的增加也与药物成瘾有关^30,45–47。这包括在该脑区域中缺乏GluR2的AMPA受体的增加^30,47，类似于我们在这里报告的应力敏感性。总之，这些观察结果提出了一种有趣的可能性，即NAc中增强的谷氨酸能传递促进了对成瘾和抑郁的易感性。相反的变化，即降低的GluR1：GluR2比率，此处显示在弹性小鼠的NAc中，表明降低的谷氨酸能功能可以保护免受慢性应激的有害影响。这与NAc中增加GluR2活性或降低GluR1活性的观察结果一致，增强了奖励和动机^28,37,48。氟西汀在NAc中类似地诱导GluR2表达的能力提高了这种脑区域的谷氨酸神经支配减少也可能有助于抗抑郁反应的可能性。实际上，我们在此显示NAc内AMPA受体功能的抑制产生了有效且长寿的抗抑郁样反应。

虽然我们在易感小鼠NAc中AMPA受体表达的变化与我们的电生理学观察一致，但在弹性中观察到的变化更复杂。与对照组相比，我们没有获得弹性小鼠NAc中缺乏GluR2的AMPA受体减少的电生理学证据。我们假设ΔFosB介导的GluR2在弹性中的诱导仅仅是NAc中发生的许多适应性中的一种，其影响谷氨酸能传递，并且虽然这种适应足以逆转易感性中看到的过量AMPA受体功能，但它不会引起净变化。在相反的方向。实际上，我们的数据揭示了慢性社交失败压力后NAc中谷氨酸能传递的复杂调节。在mRNA水平上没有看到GluR1在这个大脑区域中表达的相对变化的易感性与弹性，在mRNA水平上看不到GluR2在易感性中的降低水平。这与翻译后修饰一致，包括AMPA受体运输的改变，也发挥了重要作用，如在药物滥用模型中观察到的那样^30,47.

我们发现SC1作为ΔFosB的另一个靶基因突出了慢性应激对NAc谷氨酸能传递的复杂调节作用，ΔFosB与GluR2的诱导一样，介导了弹性。已知SC1可调节突触可塑性³¹。由于其抗粘附特性，NAc中的SC1诱导可能导致结构变化的更宽松的环境，伴随谷氨酸能突触的可塑性，这似乎对恢复力至关重要。例如，最近的证据表明细胞外基质的去除允许AMPA受体的扩散，从而促进突触可塑性。⁴⁹.

总之，我们的结果支持一种方案，其中NAc中的ΔFosB通过诱导一种形式的突触可塑性来抵抗在易感小鼠中发生的强负性联想学习，从而在面对慢性应激时介导恢复力。例如，我们在易感小鼠中看到的NAc中缺乏GluR2的AMPA受体的增加已被证明会加剧对可卡因相关线索的反应，这些线索可促进成瘾模型中的渴望和复发。^30,47。相比之下，通过增强GluR2和可能诱导SC1来抑制弹性小鼠的谷氨酸能力，可能会产生显着的刺激，例如社交失败范例中的新型小鼠，更不能激活NAc神经元，从而实现目标 - 尽管有压力，指导行为仍在继续。我们的基因阵列表明，ΔFosB的许多其他靶标可能也参与了弹性。 ΔFosB及其目标在个体适应慢性压力的能力方面发挥的主导作用为新型抗抑郁治疗的发展提供了根本性的新途径。

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方法

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补充材料

增刊

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致谢

这项工作得到了国家精神卫生研究所的资助以及与阿斯利康的研究联盟的支持。我们感谢Drs。 P. McKinnon和H. Russell为SC1 cDNA的慷慨捐赠。我们也感谢I. Maze，Drs。 R. Oosting，S。Gautron和D. Vialou对手稿进行了有益的讨论和评论。

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脚注

作者贡献 VV和EJN负责整体研究设计。 QL和VV设计，实施和分析RNA和ChIP实验。 AJ Robison设计，实施并分析了电生理学研究。 HEC和VV设计并进行了NBQX药理实验。 QL，DMD，ELW和VV进行了立体定位手术。 YNO将SC1 cDNA克隆到HSV载体中。 YHO进行了AP1荧光素酶测定。 QL，DMD，DW和VV设计并进行了社会隔离实验。 VV，ELW和AJ Rush进行了社交失败测试和免疫组化定量。 SI，QL，BW和VV进行并分析大鼠手术和强迫游泳测试。 EM和RN为病毒转基因提供了病毒载体。 MAS，VK和OB在社会失败和生化分析方面培养了VV，并对社会失败数据提供了质量控制。 SG和CAT提供了人类死后脑组织。 VV和EJN在其他作者的帮助下撰写了这篇论文。

作者信息 有关重印和许可信息，请访问： www.nature.com/reprints.

额外补充信息与该论文的在线版本相关联 www.nature.com/natureneuroscience/.

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