DeltaFosB在大脑奖励回路中介导对压力和抗抑郁反应的恢复力。 （2010）

• 全面研究
• scicurious 说明– 对于抗压力，感谢DeltaFosB

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Nat Neurosci. 2010年6月; 13 (6) : 745–752. 2010年5月16日在线发表。doi : 10.1038/nn.2551

Vincent Vialou,¹ Alfred J. Robison,^1，* Quincey C. LaPlant,^1，* Herb E. Covington，III,¹ 大卫M.迪茨,¹ Yoshinori N. Ohnishi,¹ Ezekiell Mouzon,¹ Augustus J. Rush，III,² 艾米丽·瓦茨,¹ 迪安娜·华莱士,^2，§ Sergio D. Iniguez,³ Yoko H. Ohnishi,¹ 米歇尔A.施泰纳,⁴ 布兰登·沃伦,³ Vaishnav Krishnan,² Rachael L. Neve,⁵ Subroto Ghose,² 奥利维尔伯顿,^2，§ Carol A. Tamminga,² 和 Eric J. Nestler¹

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本文的最终编辑版本已发表于《自然神经科学》杂志。

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抽象

与大量关于压力对大脑影响的文献相比，人们对韧性的分子机制知之甚少，韧性是指某些个体能够逃避压力有害影响的能力。本文研究表明，转录因子ΔFosB介导了小鼠韧性的一个关键机制。在慢性社会挫败压力下，伏隔核（大脑奖赏的关键区域）中ΔFosB的诱导对于韧性而言既是必要条件也是充分条件。ΔFosB的诱导也是标准抗抑郁药氟西汀逆转社会挫败诱发的行为病理所必需的。ΔFosB通过诱导GluR2 AMPA谷氨酸受体亚基（降低伏隔核神经元对谷氨酸的反应性）以及其他突触蛋白来产生这些作用。总之，这些发现揭示了韧性和抗抑郁作用背后的全新分子通路。

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引言

面对严重压力，人们的反应差异很大，有些人能够克服危机，而另一些人则会发展出严重的心理疾病，例如抑郁症或创伤后应激障碍（PTSD）。应对压力情境的能力，即韧性，取决于个体对慢性压力的充分行为和心理适应能力^{^1,2 。}促进韧性的心理因素包括责任感、耐心、乐观和自尊，以及调节情绪和发展适应性社会行为的能力。这些特质与大脑的奖赏回路密切相关，而奖赏回路似乎是病理性表型与韧性表型出现的关键决定因素^{^3,4 。}人类已发现与压力易感性或抵抗力相关的神经生物学因素²，但它们在多大程度上是易感性的原因或结果仍不清楚^⁵。

^{在目前用于研究抑郁症和创伤后}应激障碍（PTSD）的啮齿动物模型中，慢性社会挫败应激是一种符合动物行为学原理的方法，它能诱导长期的生理^{^6-8和}行为^{^9-11}改变，包括社交回避、快感缺失和焦虑样症状，并涉及多个神经回路和神经化学系统的激活^{^12-15}。慢性（而非急性）抗抑郁治疗能够使社交回避行为恢复正常，这使其成为研究人类抑郁症和PTSD相关因素的宝贵模型^{^11,16}。相当一部分（约30%）经历慢性挫败的小鼠能够避免大多数挫败带来的负面行为后果^¹⁰，从而为研究其心理韧性提供了实验依据。虽然伏隔核（NAc，大脑奖赏的关键区域）内多种蛋白质的诱导已被证实对失败后抑郁样行为的表达至关重要^{^{10 , 11 , 17 , 18}}，但人们对该脑区介导的心理韧性的分子基础知之甚少。本文通过研究ΔFosB来探讨这一问题。ΔFosB是一种Fos家族转录因子，可在NAc中被滥用药物、自然奖赏和多种类型的应激诱导^{^19-21}。

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成果

NAc中的ΔFosB可以提高对社会失败压力的抵御能力

C57BL/6J 雄性小鼠连续 10 天遭受社交挫败^¹¹，然后根据社交回避行为的测量结果（图 1a）将其分为易感组和耐受组，该测量结果与几种其他抑郁样行为相关^¹⁰ 。我们发现，在慢性社交挫败后，伏隔核 (NAc) 中通过免疫组织化学测量的 ΔFosB 增加（图 1b,c），其中耐受组小鼠在伏隔核核心区和壳区亚区均表现出最高的 ΔFosB 诱导（图 1b,c）。此外，我们观察到ΔFosB水平与社交互动之间存在显著相关性（p<0.01）（伏隔核壳部r=0.80；伏隔核核心部r=0.85；整个伏隔核r=0.86），提示伏隔核中ΔFosB的诱导程度可能是决定动物表现出易感表型还是耐受表型的关键因素。对包含核心部和壳部亚区的伏隔核组织进行Western blot分析证实，ΔFosB的诱导仅存在于耐受型小鼠中（见补充图1）。

图1

社会失败导致NAc中的ΔFosB诱导介导弹性

为了检验ΔFosB诱导的功能后果，我们使用了双转基因小鼠，这些小鼠可在成年伏隔核（NAc）和背侧纹状体中特异性地诱导过表达ΔFosB^²²。这些小鼠在经历4天或23天的社交挫败后，表现出社交回避倾向降低（图1d），表明ΔFosB对社交应激具有保护作用。相反，我们使用了可诱导过表达ΔcJun的双转基因小鼠，ΔcJun是一种转录失活的截短型cJun突变体，可拮抗ΔFosB的活性^²⁴。与过表达ΔFosB的小鼠相比，过表达ΔcJun的小鼠比对照组同窝小鼠更容易受到慢性社交挫败的影响，并在挫败7天后表现出最大的回避行为（图1e）。 ΔcJun小鼠在一日强迫游泳实验中表现出不动时间增加，以及蔗糖偏好降低，这两种现象均被解释为抑郁样行为增加（补充图2a、b）。然而，ΔFosB或ΔcJun过表达并未改变运动活性或焦虑样行为的几项基线指标（补充图2c-f）。综上所述，这些结果表明，伏隔核（NAc）和背侧纹状体中ΔFosB活性的降低会削弱对慢性应激的积极适应性反应，即所谓的“应对机制^”。

NAc中ΔFosB的降低促进了应激易感性

为了进一步了解慢性应激后ΔFosB的行为作用，我们采用了成年期长期社会隔离的模型。社会隔离会诱导小鼠出现类似抑郁的异常行为^²⁵，并且是临床抑郁症的主要危险因素。我们观察到社会隔离小鼠伏隔核（NAc）中ΔFosB水平降低（图2a，b）。我们还发现，隔离显著增加了小鼠对社会挫败的易感性，而这种隔离诱导的易感性可以通过在NAc中选择性地病毒过表达ΔFosB完全逆转（图2c）。相反，在群居的对照小鼠中，通过病毒过表达ΔJunD阻断NAc中ΔFosB的功能，会增加小鼠对社会挫败的易感性（图2c）。 ΔJunD 与 ΔcJun 一样，是 N 端截短的突变体，可作为 ΔFosB 的显性负性拮抗剂（补充图 3）²³。这些发现直接表明 NAc 中 ΔFosB 的基础水平与应激易感性有关。

图2

社会隔离对ΔFosB和社会失败易感性的影响

为了研究这些发现的临床意义，我们检测了抑郁症患者和匹配良好的对照组死后伏隔核（NAc）样本中的ΔFosB水平。我们发现抑郁症患者的ΔFosB水平下降了约50%（图2d），这支持了ΔFosB在人类抑郁症中的作用。我们分析的抑郁症患者包括死亡时正在服用或未服用抗抑郁药的个体（补充表1），并且我们发现ΔFosB水平与抗抑郁药暴露之间没有相关性。鉴于我们观察到抗抑郁药治疗会增加小鼠NAc中的ΔFosB水平（见下文），这些发现提示，NAc中ΔFosB诱导失败可能是人类对抗抑郁药反应不佳的重要决定因素。

NAc中的ΔFosB介导抗抑郁作用

长期抗抑郁治疗可逆转易感小鼠中观察到的失败诱导的社交回避行为^¹¹。因此，我们研究了伏隔核（NAc）中ΔFosB的诱导是否不仅是增强抗抑郁能力的机制，也是抗抑郁作用的机制。用氟西汀治疗20天的非失败对照小鼠未表现出社交行为的改变，但在伏隔核壳部（图3a，b）和核心部（补充图4）中均观察到ΔFosB的积累。如先前报道，氟西汀治疗可逆转易感小鼠的社交回避行为（图3a），并进一步提高伏隔核中ΔFosB的水平（图3b，补充图4）。

图3

NAc中的ΔFosB诱导介导氟西汀的抗抑郁作用

为了直接检验ΔFosB诱导是否参与氟西汀的行为效应，我们利用病毒载体在先前遭受社交挫败的小鼠伏隔核（NAc）中过表达ΔJunD或单独的GFP（作为对照）。随后，每组小鼠的一半接受氟西汀或载体治疗，持续三周。正如预期，在NAc中过表达GFP的小鼠经氟西汀治疗后，由慢性社交挫败引起的社交回避行为得到逆转。相反，ΔJunD的过表达阻断了氟西汀的这种治疗作用（图3c），支持了NAc中ΔFosB诱导是抗抑郁作用所必需的假设。此外，在大鼠NAc中通过病毒介导过表达ΔFosB，在强迫游泳实验第2天观察到小鼠不动时间显著减少，从而产生了显著的抗抑郁样作用（补充图5a）。对该测试期间行为的进一步分析表明，ΔFosB 诱导的游泳和攀爬行为均有所增加（补充图 5b–d），这些特征与血清素能和去甲肾上腺素能机制的改变有关^²⁶。有趣的是，在伏隔核 (NAc) 中过表达 ΔFosB 的大鼠在测试的第一天也表现出不动时间减少，这被解释为一种促动机效应（参见在线方法和补充图 5e–h）。

NAc中的AMPA受体调节介导弹性

ΔFosB调控伏隔核（NAc）中众多基因的转录^²⁴。其中一个已知的靶基因是AMPA谷氨酸受体亚基GluR2：在NAc中过表达ΔFosB的小鼠GluR2水平升高，而对其他谷氨酸受体亚基无影响^²²。NAc中GluR2的这种选择性上调与药物和自然奖赏的增强有关^²⁷。为了探究GluR2的调控是否也参与了ΔFosB的促韧性作用，我们研究了慢性社会挫败后NAc中GluR2的表达。与对照组相比，易感小鼠在该脑区GluR2水平显著降低，而韧性小鼠的GluR2水平则升高（图4a）。虽然易感小鼠中GluR2表达抑制的机制尚不清楚，但在耐受小鼠中观察到的GluR2诱导似乎反映了ΔFosB对GluR2基因的直接作用，因为我们通过染色质免疫沉淀（ChIP）发现ΔFosB与GluR2启动子的结合增加（图4b），并且定量PCR（qPCR）显示耐受小鼠伏隔核（NAc）中GluR2 mRNA水平持续升高（图4c），这与ΔFosB的持续升高相一致。有趣的是，GluR1在社会挫败后受到相反的调控：我们观察到易感小鼠中GluR1表达增加，而耐受小鼠中GluR1表达降低（图4a）。然而，GluR22 mRNA表达没有相应的改变，这提示可能存在翻译后修饰机制。此外，对未受挫小鼠进行长期氟西汀治疗可增加伏隔核（NAc）中的 GluR2 水平（图 4d），而对抑郁症患者死后伏隔核组织进行分析发现，与对照组相比，GluR2 水平降低（图 4e）。未检测到 GluR28 水平的变化（图 4e）。

图4

GluR2在NAc中具有抗弹性，抗抑郁样作用

GluR2 的存在对 AMPA 受体有显著影响：缺乏 GluR2 的 AMPA 受体具有 Ca²⁺^通透性，并且与含有 GluR2 的受体相比，表现出更高的受体电导和更强的内向整流电流^²⁹。为了补充我们的生化结果，我们对未受挫小鼠以及遭受社会挫败后（包括适应性小鼠和易感小鼠）伏隔核 (NAc) 中的中型棘状神经元进行了全细胞电压钳记录。AMPA 介导的诱发性兴奋性突触后电流 (EPSC) 的电流-电压关系显示，与对照组相比，易感小鼠的内向整流显著增强（图 5a-c），这与在这些条件下观察到的 GluR1:GluR2 比值增加相一致。尽管从易感小鼠记录的细胞中整流程度存在差异，但我们观察到与对照组和适应性组相比，整流发生了非常显著的变化。这一发现的一致性体现在易感小鼠所有细胞的整流程度均高于对照组细胞的平均值。此外，我们发现整流水平与社交回避行为呈间接相关（图5d），提示GluR1:GluR2比例的变化可能部分驱动了这种行为。为了证实易感小鼠中缺乏GluR2的受体更为普遍，我们将对照组和易感小鼠的脑片与1-萘乙酰亚精胺（NASPM）孵育，NASPM是一种选择性阻断缺乏GluR2的AMPA受体的药物。NASPM显著降低了易感小鼠神经元中诱发的EPSC（图5e-f），表明缺乏GluR2的AMPA受体对易感小鼠谷氨酸能传递的贡献显著高于对照组。值得注意的是，考虑到观察到的整流变化较大，NASPM在易感小鼠中的作用低于预期。然而，这种差异并非史无前例^³⁰，可能是由于GluR2相关的翻译后修饰或蛋白质-蛋白质相互作用（见讨论部分），或者仅仅是由于NASPM暴露程度不同所致。在易感小鼠中观察到的应激诱导的内向整流增强现象在耐受小鼠中并未出现（图5a-d），这与在这些条件下观察到的GluR1减少和GluR2增加相一致。然而，与对照组相比，我们并未观察到耐受小鼠的内向整流减弱（见讨论部分）。

图5

AMPA受体组合物在易感和有弹性的小鼠中被差异调节

NAA中AMPA受体阻断的抗抑郁样作用

这些数据表明，易感小鼠伏隔核（NAc）中AMPA受体功能增强（GluR1:GluR2比值升高）会促进社交回避行为，而AMPA受体功能减弱（GluR1:GluR2比值降低）则有助于增强抗逆性。为了验证这一假设，我们在社交回避测试前，立即将AMPA受体拮抗剂NBQX直接注入失败小鼠的伏隔核。NBQX增加了社交互动时间（图4f），表明阻断伏隔核的快速兴奋性输入可以抑制慢性社交应激的这种有害影响。NBQX并未改变小鼠的一般运动活性（补充图6）。此外，单次注射NBQX对社交回避行为的抗抑郁样作用是持久的，一周后再次接受测试的小鼠表现出进一步增强的社交互动。

接下来，我们利用病毒在易感小鼠的伏隔核（NAc）中选择性地过表达GluR2。GluR2的表达完全逆转了慢性社交挫败诱导的社交回避行为（图4g），这支持了NAc中GluR2上调是韧性的关键机制这一观点。有趣的是，GluR2过表达的效果在手术后至少持续了10天（图4g），此时病毒介导的GluR2表达已完全消退。相反，在韧性小鼠中，过表达未经编辑的GluR2版本GluR2Q（其功能研究与GluR1相似）反而使小鼠更容易遭受社交挫败（图4g），这支持了NAc中AMPA受体功能增强导致易感性的观点。

SC1，另一个ΔFosB目标，也是弹性的调解者

为了鉴定其他有助于增强韧性的ΔFosB靶基因，我们比较了过表达ΔFosB的双转基因小鼠伏隔核（NAc）和慢性社会挫败48小时后表现出韧性表型和易感表型的C57Bl/6J小鼠的基因表达谱数据集^¹⁰。图6a显示，ΔFosB和韧性诱导的NAc基因之间存在显著的重叠（>75%）。在这些基因中（见补充表2），我们基于SC1在韧性和ΔFosB过表达中均显著诱导的程度，选择SC1进行进一步分析。SC1，也称为Sparc（分泌型酸性富含半胱氨酸蛋白）样蛋白1或hevin，是一种抗黏附基质分子，在成年大脑中高表达，定位于突触后致密区，并参与突触可塑性^³¹。为了直接评估SC1在韧性中的潜在作用，我们利用病毒载体在易感小鼠的伏隔核（NAc）中过表达SC1。SC1显著逆转了慢性社交挫败诱导的社交回避行为（图6b）。在强迫游泳实验的第2天，SC1过表达也表现出类似抗抑郁药的作用（图6c和补充图7a-c），但对基础运动活性和焦虑相关行为没有影响（补充图7d-g）。此外，我们发现抑郁症患者死后伏隔核组织中SC24水平呈显著下降趋势（图6d）。

图6

SC1在NAc中具有抗弹性，抗抑郁样作用

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讨论

本研究首次证实了伏隔核（NAc）中型棘状神经元发生的分子适应性变化，这种变化是个体对慢性应激产生适应性反应的基础，并有助于长期抗抑郁治疗的疗效。我们发现，NAc中ΔFosB的基线水平决定了个体对社会挫败应激的初始易感性，而慢性应激诱导ΔFosB的程度则决定了个体对该应激的易感性或适应性反应。我们进一步发现，长期服用氟西汀成功逆转易感动物的行为异常需要该药物诱导NAc中ΔFosB的表达。这些发现表明，NAc中ΔFosB的诱导是个体适应性和抗抑郁反应的必要且充分的机制。抑郁症患者NAc中ΔFosB水平较低，这一发现支持了小鼠模型中观察到的结果与临床抑郁症的相关性。 ΔFosB 通过诱导或抑制众多靶基因来调节 NAc 功能^{24 , 27}。我们鉴定了它的两个靶基因，即 AMPA 受体亚基 GluR2 和细胞外基质蛋白 SC1，并直接表明它们与介导对社会挫败压力的恢复力有关。

鉴于大量证据表明ΔFosB参与调节对滥用药物和自然奖励（如食物、性、运动）的反应^¹⁹，ΔFosB在慢性应激背景下发挥的这种促进韧性的作用十分有趣。药物和自然奖励均可诱导伏隔核（NAc）中ΔFosB的表达，并增强对这些刺激的奖励反应。因此，它被认为是药物成瘾某些方面的介质。本研究在应激模型中的发现为该蛋白在调节复杂情绪行为中的作用提供了全新的见解。在正常情况下，与其他所有脑区相比，ΔFosB在伏隔核中的表达水平最高^¹⁹。我们假设伏隔核中ΔFosB的水平在设定个体动机水平以及引导动机行为指向显著奖励刺激方面发挥着重要作用。如本文所示，长期隔离期间环境刺激的缺失会降低小鼠伏隔核（NAc）中ΔFosB的基础水平，从而损害其动机并增加其对慢性社会压力的易感性。抑郁症患者死后NAc中ΔFosB水平的降低与此假设相符，并提示ΔFosB在许多抑郁症患者的动机和奖赏受损中发挥作用。相反，在慢性压力下诱导NAc中ΔFosB的能力使个体能够在持续的压力下增强动机和自然奖赏，这一假设与目前关于人类韧性的观点一致^{^1,2}。我们进一步假设，长期滥用药物诱导NAc中ΔFosB的程度远高于压力或自然奖赏^¹⁹，会导致病理性程度的动机增强，从而破坏奖赏回路对更强药物刺激的依赖ⁱ。

显然，该假设的具体特征需要进一步研究。慢性应激或氟西汀诱导伏隔核（NAc）中ΔFosB的表达，可能会增强药物奖赏效应。事实上，抑郁症和成瘾的共病在人类中已得到充分证实，并且在啮齿动物中也已证实滥用药物与应激之间存在交叉致敏作用^{^32-34 。}另一方面，抑郁症和成瘾都是高度复杂且异质性很强的综合征，大多数抑郁症患者没有成瘾，反之亦然。此外，氟西汀对动物的药物反应没有明显影响，对于没有抑郁症的成瘾者来说，它也不是有效的治疗手段。与这种复杂性相一致的是，我们发现，在社会挫败范式中，易感小鼠（而非适应性小鼠）对滥用药物的反应增强^¹⁰。这表明，易感小鼠对滥用药物的增强脆弱性是通过在伏隔核 (NAc) 和其他地方诱导的许多其他适应性来介导的，例如，在易感小鼠（而非耐受小鼠）的伏隔核 (NAc) 中诱导的脑源性神经营养因子 (BDNF)，它增强了药物奖赏机制（^参见10）。

考虑到在成瘾和抑郁模型中观察到的伏隔核（NAc）中特定蛋白质的作用之间存在复杂的关联，ΔFosB既促进成瘾的某些方面，又增强对压力的适应能力这一解释并不令人惊讶。一些蛋白质（例如BDNF）会促进对滥用药物和压力的反应，而许多其他蛋白质在这两种情况下则发挥相反的作用：例如，伏隔核中的CREB会产生促抑郁表型，但却会减弱对滥用药物的反应（^{参见参考文献4、10）}。

这些发现强调了进一步研究以阐明复杂情绪行为的分子机制的必要性，以及在相关研究中采用尽可能广泛的行为测试方法的重要性。结果还表明，正如预期的那样，ΔFosB 本身并不能完全解释抑郁症和成瘾现象，相反，它是伏隔核（NAc）依赖性奖赏机制的关键调节因子，因此在介导这两种疾病的某些方面发挥着重要作用。

然而，需要特别注意的是，在应激和成瘾模型中，伏隔核（NAc）中不同细胞类型会诱导ΔFosB的表达。滥用药物和自然奖赏主要在NAc中表达D1多巴胺受体的中型棘状神经元亚类中_诱导ΔFosB的表达^{^19,22}，而应激则在表达D1和D2受体的中型棘状神经元中大致平等地_诱导ΔFosB_的表达^²⁰ 。这种差异性诱导可能具有显著的功能后果，因为ΔFosB增强奖赏效应的能力仅在D1类神经元_中得到证实^¹⁹。

鉴定出 GluR2 是介导 ΔFosB 促韧性效应的靶基因，这为上述考量提供了一些线索。我们发现，小鼠的易感性以及人类的抑郁症均与伏隔核 (NAc) 中 GluR1:GluR2 比值的升高相关，这表明中型棘状神经元对谷氨酸的兴奋性增强。

伏隔核（NAc）接收来自多个脑区的谷氨酸能输入，特别是前额叶皮层、杏仁核和海马体^³⁵。这种谷氨酸能输入调节奖赏性和厌恶性刺激的效价和显著性，从而控制动机行为^{^36-38}。近期研究与我们的假设一致，即NAc兴奋性增强可能促进应激易感性。强迫游泳应激会增加NAc的突触强度和AMPA受体功能^³⁹，而向NAc内注射谷氨酸则会减少强迫游泳测试中的游泳行为，这是一种类似抑郁的效应^⁴⁰。更普遍而言，NAc放电增加在多种动物模型中编码了厌恶状态^{⁴¹ 。在重度抑郁症患者⁴²}和经过预先选拔和训练以应对严重创伤的特种部队士兵^⁴³中均观察到了NAc活动的改变。同样，对膝下扣带皮层或伏隔核（膝下扣带皮层的主要目标）进行深部脑刺激，这种干预被认为可以降低受刺激脑区的兴奋性，从而缓解难治性患者的抑郁症状^{3 , 44}。

与应激模型类似，伏隔核（NAc）谷氨酸能反应性的增强也与药物成瘾有关^{^{30 , 45-47}}。这包括该脑区缺乏GluR2的AMPA受体的增加^{^{30 , 47} ，}与我们在此报告的应激易感性相似。这些观察结果共同提出了一种有趣的可能，即NAc中谷氨酸能传递的增强会增加成瘾和抑郁的易感性。相反的变化，即在具有抵抗力的小鼠NAc中观察到的GluR1:GluR2比值降低，表明谷氨酸能功能的降低可能对慢性应激的有害影响具有保护作用。这与NAc中GluR2活性增加或GluR1活性降低可增强奖赏和动机的观察结果一致^{^{28 , 37 , 48}} 。氟西汀能够以类似的方式诱导伏隔核（NAc）中GluR2的表达，这提示该脑区谷氨酸能神经支配的减少也可能与抗抑郁反应有关。事实上，我们在此证明，抑制伏隔核内的AMPA受体功能可以产生强效且持久的抗抑郁样反应。

虽然我们在易感小鼠伏隔核（NAc）中观察到的AMPA受体表达变化与我们的电生理观察结果一致，但在适应性小鼠中观察到的变化则更为复杂。我们并未获得电生理证据表明，与对照组相比，适应性小鼠伏隔核中缺乏GluR2的AMPA受体数量减少。我们推测，ΔFosB介导的GluR2诱导在适应性小鼠中只是伏隔核中影响谷氨酸能传递的众多适应性变化之一，并且虽然这种适应性变化足以逆转易感小鼠中观察到的AMPA受体功能过度激活，但它并不会引起相反方向的净变化。事实上，我们的数据揭示了慢性社会挫败应激后伏隔核中谷氨酸能传递的复杂调控。在易感性和适应性小鼠中，该脑区GluR1表达的相反变化在mRNA水平上并未观察到，易感小鼠中GluR2水平的降低也在mRNA水平上未观察到。这与翻译后修饰（包括 AMPA 受体运输的改变）相一致，后者也发挥着重要作用，正如在药物滥用模型中观察到的那样^{30 , 47}。

慢性应激对伏隔核（NAc）谷氨酸能传递的复杂调控机制，因我们发现SC1是ΔFosB的另一个靶基因而得以凸显。SC1与GluR2的诱导一样，介导了神经系统的恢复力。已知SC1能够调控突触可塑性^³¹。由于其抗黏附特性，NAc中SC1的诱导可能为谷氨酸能突触可塑性相关的结构变化创造更有利的环境，而这些结构变化对于神经系统的恢复力至关重要。例如，最近的证据表明，去除细胞外基质可以促进AMPA受体的扩散，从而增强突触可塑性^⁴⁹。

总之，我们的研究结果支持这样一种机制：伏隔核（NAc）中的ΔFosB通过诱导一种突触可塑性来部分介导小鼠在慢性应激下的适应能力，这种可塑性能够抵消易感小鼠中出现的强烈的负性联想学习。例如，我们在易感小鼠中观察到的伏隔核中缺乏GluR2的AMPA受体的增加，已被证明会加剧对可卡因相关线索的反应，从而在成瘾模型中促进渴求和复发^{^30,47 。}相反，在适应能力强的小鼠中，谷氨酸能张力的减弱（可能是通过增强GluR2以及诱导SC1实现的）可能使显著刺激（例如社会挫败范式中的新小鼠）更难激活伏隔核神经元，从而使目标导向行为能够在应激下继续进行。我们的基因芯片分析表明，ΔFosB的许多其他靶点也可能参与了适应能力的构建。 ΔFosB 及其靶标在个体积极适应慢性压力的能力中发挥主导作用，这为开发新型抗抑郁疗法开辟了全新的途径。

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方法

方法和相关参考文献可在论文的在线版本中找到，网址为http://www.nature.com/natureneuroscience/。

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补充材料

增刊

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致谢

这项工作得到了国家精神卫生研究所的资助以及与阿斯利康的研究联盟的支持。 我们感谢Drs。 P. McKinnon和H. Russell为SC1 cDNA的慷慨捐赠。 我们也感谢I. Maze，Drs。 R. Oosting，S。Gautron和D. Vialou对手稿进行了有益的讨论和评论。

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脚注

作者贡献： VV 和 EJN 负责整体研究设计。QL 和 VV 设计、实施并分析了 RNA 和 ChIP 实验。AJ Robison 设计、实施并分析了电生理学研究。HEC 和 VV 设计并实施了 NBQX 药理学实验。QL、DMD、ELW 和 VV 进行了立体定位手术。YNO 将 SC1 cDNA 克隆到 HSV 载体中。YHO 进行了 AP1 荧光素酶活性检测。QL、DMD、DW 和 VV 设计并实施了社会隔离实验。VV、ELW 和 AJ Rush 进行了社会挫败实验和免疫组织化学定量分析。SI、QL、BW 和 VV 进行了大鼠手术和强迫游泳实验，并分析了实验结果。EM 和 RN 提供了病毒转基因所需的病毒载体。MAS、VK 和 OB 对 VV 进行了社会挫败实验和生化分析方面的培训，并对社会挫败实验数据进行了质量控制。SG 和 CAT 提供了人类死后脑组织样本。 VV 和 EJN 在其他作者的帮助下撰写了这篇论文。

作者信息、转载和许可信息可在www.nature.com/reprints获取。

更多补充信息可访问论文的在线版本，网址为www.nature.com/natureneuroscience/。

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