尽管减少了可卡因引起的认知功能障碍,但眶额皮质中的DeltaFosB诱导可增强运动致敏作用。(2009)

评论:研究表明DelatFosB可能导致 致敏和脱敏(耐受)。 
 
Pharmacol Biochem Behav。 2009 Sep; 93(3):278-84。 Epub 2008 Dec 16。
 
Winstanley CA,Green TA,Theobald DE,Renthal W,LaPlant Q,DiLeone RJ,Chakravarty S,Nestler EJ。

来源

德克萨斯大学西南医学中心精神病学系,5323 Harry Hines Boulevard,Dallas,TX 75390-9070,United States。 [电子邮件保护]

抽象

的影响 上瘾 药物随着反复使用而改变:许多人对其愉悦的反应有耐受性,但对负面后遗症(如焦虑,偏执和药物渴望)也更敏感。 了解这种耐受性和敏感性的潜在机制可能为药物依赖性的基础提供有价值的见解 。 我们最近表明,慢性可卡因给药降低了急性注射可卡因以影响大鼠冲动的能力。 然而,动物在从可卡因自我管理中退出时变得更加冲动。 我们还表明,长期服用可卡因会增加眶额皮质(OFC)中转录因子DeltaFosB的表达。 通过病毒介导的基因转移模拟这种药物诱导的OFC DeltaFosB升高模拟这些行为变化:OFC中的DeltaFosB过表达诱导对急性可卡因攻击的影响的耐受性,但使大鼠对退缩的认知后遗症敏感。 在这里,我们报告了新的数据,证明OFC中增加的DeltaFosB也使动物对可卡因的运动刺激特性敏感。 一个取自在OFC中过表达DeltaFosB并长期用盐水或可卡因治疗的大鼠采集的伏隔核组织的分析无法支持以下假设:增加OFC DeltaFosB通过伏隔核增强致敏作用。 这些数据表明,尽管看似相反的过程,但对可卡因的多种作用的耐受性和敏化性可以通过同一大脑区域内的相同生物学机制同时诱导,并且OFC中药物诱导的基因表达变化起着重要作用在多个方面 .

1. 简介

T容忍和敏感的现象是当前关于吸毒成瘾的理论的核心。 在考虑用于药物滥用障碍的诊断和统计手册(美国精神病学协会DSM IV)标准(1994)时,关键症状之一是药物使用者变得耐受药物的愉悦效果并且需要更多药物来实现相同的效果。 “高”。 然而,对于所有药物的影响,耐受性不会以同样的速度发展,导致致命的过量用药,因为用户会增加他们的药物摄入量。 慢性吸毒者也会对药物体验的其他方面变得敏感,而不是容忍。 即使从药物摄入中获得的快乐逐渐减少,服用药物的欲望也会增加,吸毒成瘾者常常对药物的负面影响(例如,焦虑,偏执)以及药物配对线索引发药物的能力敏感。 - 寻求和寻求行为 (Robinson和Berridge,1993)。 通过了解支持敏感和对药物耐受的生物学机制,希望找到方法来逆转或抑制成瘾过程。

结果,已经深入研究了运动敏化现象,特别是在实验室啮齿动物中(见(皮尔斯和卡利瓦斯,1997)进行审查)。 可卡因和安非他明等精神兴奋药物可增加运动活动。 在重复给药后,该反应变得敏感,并且在急性药物攻击后动物变得显着更加活跃。 现在已经确定了运动致敏cr它依赖于多巴胺能和谷氨酸能信号传导的变化 伏核(NAc)内(见(Kalivas和Stewart,1991; Karler等,1994; 沃尔夫,1998)。 还鉴定了过多的分子信号蛋白,其可能有助于这种致敏的运动反应的表达。 一种这样的蛋白质是转录因子ΔFosB,其在慢性但非急性给予许多成瘾药物后在NAc和背侧纹状体中增加(Nestler,2008)。 一世增加ΔFosB的NAc水平会增加对可卡因的运动敏感性,增加对药物的条件性位置偏好,并促进可卡因自我管理 (Colby等,2003; Kelz等人,1999). 因此,似乎NAc中ΔFosB的诱导促进了成瘾状态的发展。

人们越来越认识到,反复接触成瘾药物会影响高阶认知功能,如决策和冲动控制,这对寻求药物的复发具有至关重要的影响(Bechara,2005; Garavan和Hester,2007; Jentsch和Taylor,1999)。 在最近戒毒的可卡因成瘾者以及其他药物的使用者中观察到冲动控制的缺陷(例如(Hanson等,2008; Lejuez等人,2005; Moeller等人,2005; Verdejo-Garcia等人,2007)。 据推测,这种冲动性源于在这些人群中观察到的眶额皮质(OFC)的活动减退(Kalivas和Volkow,2005; 罗杰斯等人,1999; Schoenbaum等,2006; Volkow和Fowler,2000)。 我们最近观察到重复使用可卡因会增加OFC内ΔFosB的水平,并通过输入旨在过度表达ΔFosB进入OFC(病毒介导的基因转移)的腺相关病毒(AAV)模拟这种诱导似乎激活局部抑制电路(Winstanley等,2007)。 因此,高水平的OFCΔFosB可能在理论上有助于药物诱导的脉冲控制变化。

我们最近完成了一系列研究来检验这一假设,并确定急性和慢性可卡因对两种大鼠冲动测量的影响:对五选择连续反应时间任务的早熟(冲动)反应水平( 5CSRT)并在延迟折扣任务中选择小额立即超过较大的延迟奖励(Winstanley等,2007)。 我们观察到急性可卡因增加了对5CSRT的冲动反应,但在延迟折扣范例中减少冲动选择小的即时奖励,模仿安非他明的影响。 这种行为模式 - 冲动行为的增加而冲动选择的减少 - 被解释为奖励的激励动机的增加(Uslaner和Robinson,2006)。 然而,在重复给予可卡因后,大鼠不再表现出冲动性的这种显着变化,好像它们已经变得耐受这些药物的认知作用。 这与上面讨论的慢性给药后观察到的对可卡因的敏感性运动反应形成鲜明对比。 此外,OFC中ΔFosB的过度表达模拟了慢性可卡因治疗的效果:急性可卡因对5CSRT和延迟折扣任务的表现的影响在这些动物中减弱,好像它们已经对药物产生了耐受性'效果。

然而,虽然增加OFC中的ΔFosB可防止急性可卡因增加冲动性,但同样的操作实际上增加了撤退期间的冲动性 来自长期获取的可卡因自我管理制度(Winstanley等,2008)。 因此,当可卡因在船上时,这些动物的认知能力受到的影响较小,但在撤离期间它们更容易受到冲动控制缺陷的影响。 因此,OFC中相同的操作增加ΔFosB可以增加对可卡因效应方面的耐受性或敏感性。 在这里,我们报告了新的额外数据,显示在OFC中过量表达ΔFosB后的冲动性试验中显示对急性可卡因攻击的反应迟钝的动物也对可卡因的运动刺激作用敏感。 因此,在相同受试者中观察到对可卡因效应的不同方面的耐受性和敏感性。 鉴于NAc在介导运动致敏中的显着作用,以及缺乏涉及OFC在运动调节中的数据,我们假设增加OFC中的ΔFosB可通过改变该纹状体区域中的功能来增强对可卡因的运动反应。 因此,我们使用实时PCR进行单独的实验以研究OFC中增加的ΔFosB是否以指示增强的运动敏化的方式改变NAc中的基因表达。

2。 方法

所有实验均严格按照NIH实验动物护理和使用指南进行,并获得UT Southwestern的机构动物护理和使用委员会的批准。

2.1。 主题

将雄性Long Evans大鼠(初始重量:275-300 g; Charles River,Kingston,RI)在气候控制的菌落室中在逆光循环(从21.00-09.00点亮)中成对饲养。 动物在行为实验中(n= 84)食物限于其自由摄食重量的85%并且维持在每天大鼠食物的14 g上。 水是可用的 随意。 每周五天在09.00和19.00之间进行行为测试。 用于生成qPCR实验的脑组织的动物可以自由获取食物和水(n= 16)。 这些动物可以自由获取食物和水。

2.2。 手术

使用所述的标准立体定向技术,大鼠接受OFC内注射AAV-GFP,AAV-ΔFosB或AAV-ΔJunD(Winstanley等,2007)。 用氯胺酮(Ketaset,100mg / kg肌内(im)注射)和甲苯噻嗪(10mg / kg im;来自Henry Schein,Melville,NY的两种药物)麻醉大鼠。 使用通过聚乙烯管(Instech Solomon,Pennsylvania,USA)连接到Hamilton微量输注泵的31规格不锈钢注射器(Small Parts,Florida,USA)将AAV注入OFC。 根据取自立体定位图谱的以下坐标,以0.1μl/ min的速率输注病毒载体(Paxinos和Watson,1998):位点1 AP + 4.0,L±0.8,DV -3.4,0.4μl:位点2 AP + 3.7,L±2.0,DV -3.6,0.6μl:位点3 AP±3.2,L±2.6,DV-4.4, 0.6μl(见(Hommel等,2003)有关AAV制备的详情)。 AP(前后)坐标取自前囟,来自中线的L(侧向)坐标和来自硬脑膜的DV(背腹)坐标。 在开始任何行为测试(实验1)或药物施用(实验2)之前,允许动物一周从手术中恢复。

2.3。 实验设计

运动致敏数据来自动物,这些动物经历了一系列行为测试以测量慢性药物暴露的认知后遗症,这些数据已经公布(Winstanley等,2007)。 简而言之,训练大鼠进行5CSRT或延迟折扣任务。 然后将它们分成三组,以匹配基线性能。 过表达ΔFosB的腺相关病毒(AAV2)Zachariou等,2006使用标准立体定向手术技术(见下文)选择性地将一组输注到OFC中,从而模拟通过慢性可卡因给药诱导该蛋白质。 第二组接受OFC内输注AAV-ΔJunD。 AAV-GFP(绿色荧光蛋白)用于对照组。 一旦建立稳定的术后基线,就可以在任务中确定急性可卡因(0,5,10,20 mg / kg ip)的作用。 为了评估长期施用可卡因是否会改变急性可卡因暴露的认知效应,然后将动物在其手术组内和之间匹配成两组相等的组。 一组用盐水长期治疗,另一组用可卡因(2×15 mg / kg)治疗21天。 慢性药物治疗停止两周后,急性可卡因的挑战在任务中重复进行。 一周后,评估了对可卡因的运动反应。

2.4。 运动对可卡因的反应

使用光束活动系统(PAS:San Diego Instruments,San Diego,CA)在个体笼(25 cm×45 cm×21 cm)中评估运动活性。 通过跨越笼子宽度的7光束测量每个笼子中的活性,相隔6 cm和来自笼底的3 cm。 使用PAS软件(版本5,San Diego Instruments,San Diego,CA)在2 min箱上整理数据。 在30分钟后,给动物注射可卡因(15 mg / kg ip)并监测运动活性进一步的60分钟。

2.5。 mRNA的定量

大鼠接受OFC内注射AAV-GFP或AAV-ΔFosB,然后每天两次注射盐水或可卡因的21,完全如行为实验所述。 在最后一次盐水或可卡因注射后,动物使用24 h。 通过断头处死大鼠。 快速提取脑并获得NAc的双侧1 mm厚12规格冲头并立即冷冻并在-80℃下储存直至RNA分离。 来自OFC的打孔也被移除以通过DNA微阵列进行分析,该微阵列证实了该区域中成功的病毒介导的基因转移(参见(Winstanley等,2007)更详细的结果)。 使用RNA Stat-60试剂(Teltest,Houston,TX)根据制造商的说明从NAc样品中提取RNA。 用DNA酶处理(DNA-Free,目录#1906,Ambion,Austin TX)除去污染的DNA。 将纯化的RNA逆转录成cDNA(Superscript First Strand Synthesis,Catalog#12371-019; Invitrogen)。 使用实时qPCR(SYBR Green; Applied Biosystems,Foster City,CA)在Stratagene(La Jolla,CA)Mx5000p 96-well热循环仪上定量目的基因的转录物。 所有引物均由Operon(Huntsville,AL;定义)合成 表1 对于序列)并在实验前验证线性和特异性。 根据以下公式将所有PCR数据标准化为甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)的水平,其未被可卡因处理改变:ΔCt =Ct(感兴趣的基因) - Ct (GAPDH)。 然后,相对于对照(给予慢性盐水的AAV-GFP组)如下计算调节的接受可卡因的AAV-ΔFosB和AAV-GFP大鼠以及接受慢性盐水的AAV-ΔFosB大鼠的表达水平:ΔΔCtCt - ΔCt (控制组)。 符合该领域的推荐做法(Livak和Schmittgen,2001),然后使用以下表达式计算相对于对照的表达水平:2-ΔΔCt.

表1  

表1

用于通过实时PCR定量cDNA水平的引物序列。

2.6。 毒品

将可卡因HCl(Sigma,St.Louis,MO)以0.9 ml / kg的体积溶解于1%盐水中,并通过ip注射给药。 剂量计算为盐。

2.7。 数据分析

使用SPSS软件(SPSS,Chicago,IL)分析所有数据。 通过手术(两个水平:GFP对ΔFosB或ΔJunD)和慢性治疗(两个水平,慢性盐水和慢性可卡因)作为受试者因素之间的运动数据进行多因素ANOVA,并将时间仓作为受试者内因子。 来自实时PCR实验的数据通过单因素ANOVA与手术(两个水平:GFP与ΔFosB)和慢性治疗(两个水平,慢性盐水和慢性可卡因)作为固定因子进行分析。 主要影响由独立样本跟进 t- 在适当的地方进行测试。

3。 结果

实验1

慢性可卡因给药对急性可卡因的过度运动作用产生过敏作用,其可被ΔFosB模仿

正如预期的那样,在慢性可卡因暴露后,对照动物观察到强烈的运动致敏,长期用可卡因治疗的动物显示出对急性可卡因攻击的反应过度增加(图1A,慢性病治疗: F1,34 = 4.325, p<0.045)。 动物过度表达ΔJunD(JunD的显性负突变体,充当ΔFosB拮抗剂,Zachariou等,2006),在OFC中与对照动物无法区分(图1C,GFPvsΔJunD,组: F1,56 = 1.509,NS)。 然而,在OFC中过度表达ΔFosB的动物接受了反复盐水注射,似乎“预先致敏”:它们表现出对急性可卡因的增强的运动反应,这与用慢性可卡因治疗的对应物的致敏反应无法区分(图1B,GFPvsΔFosB手术×慢性治疗: F1,56 = 3.926, p<0.052; 仅ΔFosB:慢性治疗: F1,22 = 0.664,NS)。 ΔFosB动物在置于运动箱的第一个15分钟内略微过度活跃(GFPvsΔFosB,手术: F1,56 = 4.229, p <0.04),但可卡因给药前15分钟的运动能力水平与对照组相当(手术: F1,56 = 0.138,NS)。

图。 1  

图。 1

对可卡因的运动致敏。 急性可卡因在用可卡因与盐水长期治疗的对照动物中产生更大的运动活性增加(图A)。 在过度表达ΔFosB的动物中(图B),给予重复盐水的动物 (更多 …)

考虑到,当在5CSRT期间给予可卡因时,相同的动物显示出相对增强的阻止产生过早运动反应的能力,这种过度活动似乎特异于动态运动,即通常在运动致敏研究中记录的运动类型。 尽管响应兴奋剂药物的活性增强可以反映出焦虑的特征,但是使用高架十字迷宫或旷场测试(数据未显示)测量的OFF内B的OFC过度表达不会增加焦虑。 这些动物也适应了IP注射,注射生理盐水并没有改变他们的认知能力(Winstanley等,2007因此,这种运动效应不能归因于对IP注入的一般响应。 总之,这些研究结果表明OFC中ΔFosB的诱导足以(但不是必需)用于对可卡因起反应的致敏运动,即使同一地区的ΔFosB导致耐受可卡因对动机和冲动的影响(Winstanley等,2007).

实验2

慢性可卡因给药调节NAc中的基因表达

如果NAc中的特定分子对AAV-ΔFosB生理盐水治疗组中观察到的预敏化反应有贡献,那么与AAV-GFP和AAV-GFP中的动物相比,我们预计这些动物会发现类似的生化反应。 AAV-ΔFosB组用可卡因长期治疗。 此外,用盐水处理的AAV-GFP组中的动物不应显示出这种反应,因为这些动物对可卡因不敏感。 这种结果模式将反映在重要的药物×手术相互作用中,由重要的独立样本支持 t - 比较AAV-GFP和AAV-ΔFosB盐水处理组以及AAV-ΔFosB和AAV-GFP可卡因处理组的平均值。 药物治疗或手术的主要影响将证实OFC中的慢性可卡因或ΔFosB的过度表达可以调节NAc中的靶分子,但是该观察不足以解释在AAV-ΔFosB盐水治疗组中观察到的致敏运动反应。 。 由于异常低的RNA产量,无法分析来自接受OFC内输注AAV-GFP和重复可卡因注射的一只动物的组织。 在这个实验中,我们专注于几个与可卡因的运动致敏有关的基因(见讨论)。

3.1。 ΔFosB/ FOSB

慢性药物治疗均未改变NAc中FosB mRNA的水平(图2A,药物: F1,14 = 1.179,ns)或OFC中ΔFosB的表达(手术: F1,14 = 0.235,ns)。 然而,根据先前的报道,长期用可卡因治疗的动物的ΔFosB水平显着更高(陈等人,1997); 图2B,药物: F1,14 = 7.140, p<0.022)。 有趣的是,用盐水处理的动物的NAc中的ΔFosBmRNA的量要比那些在OFC中过度表达该转录因子的动物的低(药物: F1,14 = 9.362, p<0.011)。 但是,没有药物×手术相互作用说明ACA-GFP和AAV-ΔFosB治疗组的长期可卡因治疗具有相同的作用,从而将ΔFosB水平成比例地提高(药物×手术: F1,14 = 0.302,ns)。

图。 2  

图。 2

在OFC中过表达GFP或ΔFosB并且用盐水或可卡因长期治疗的动物的NAc内mRNA的变化。 数据表明表达中的线性倍数变化作为对照值的比例。 显示的数据是 (更多 …)

3.2。 ARC / CREB ​​/ PSD95

在最后一次药物暴露后没有证据表明增加的弧(活动相关的细胞骨架相关蛋白)表达24 h,OFC中ΔFosB的增加也没有改变NAc中Arc mRNA的水平(图2C,药物: F1.14 = 1.416,ns; 手术: F1,14 = 1.304,ns)。 同样,CREB(cAMP反应元件结合蛋白)表达没有观察到变化(图2D,药物: F1,14 = 0.004,ns; 手术: F1,14 = 0.053,ns)。 然而,长期服用可卡因可显着提高PSD95(95 kD的突触后密度蛋白)的mRNA水平(图.2E,药物: F1,14 = 11.275, p <0.006),但是在AAV-GFP和AAV-ΔFosB组中,这种增加相似(手术: F1,14 = 0.680,ns; 药物×手术: F1,14 = 0.094,ns)。

3.3。 d2/ GABAB/ GluR1 / GluR2

多巴胺D的mRNA水平2 慢性可卡因给药后受体增加(图2F,药物: F1,14 = 7.994, p<0.016),但这种增加不受OFC中ΔFosB过表达的影响(手术: F1,14 = 0.524,ns; 药物×手术: F1,14 = 0.291,ns)。 GABA的mRNA水平B 受体显示出相似的特征,无论病毒处理如何,在反复接触可卡因后水平增加了一小部分但显着增加(图2G,药物: F1,14 = 5.644, p <0.037; 手术: F1,14 = 0.000,ns; 药物×手术: F1,14 = 0.463,ns)。 然而,AMPA谷氨酸受体亚单位GluR1和GluR2的水平不受任何操作的影响,尽管慢性可卡因治疗后GluR2有轻微增加的趋势(图2H,GluR1:药物: F1,14 = 0.285,ns; 手术: F1,14 = 0.323,ns; 药物×手术: F1,14 = 0.224,ns; 图.2I,GluR2:药物: F1,14 = 3.399, p <0.092; 手术: F1,14 = 0.981,ns; 药物×手术: F1,14 = 0.449,ns)。

总之,尽管慢性可卡因治疗改变了NAc中测试的许多基因的mRNA水平,但我们没有看到在OFC中过表达ΔFosB的盐水处理的大鼠中这些基因的表达相应增加。 这些发现表明这些特定基因不参与该组中观察到的增加的运动反应。

4。 讨论

在这里,我们显示OFC中ΔFosB的过度表达使大鼠对可卡因的运动兴奋作用敏感,模仿慢性可卡因给药的作用。 我们先前已经表明,这些相同动物在5CSRT和延迟折扣范例上的表现受急性可卡因的影响较小,并且在重复可卡因暴露后观察到类似的耐受性效应。 因此,可以在相同的动物中观察到对可卡因的不同作用的致敏和耐受,其中两种适应通过相同的分子ΔFosB介导,作用于相同的脑区域。 这两种现象可以同时通过模仿可卡因在单个皮层外基因座中的一种作用来诱导,这突出了皮质区域在慢性药物摄入后遗症中的重要性。。 此外,这些数据表明,耐受性和致敏性反映了对成瘾药物反应的两个看似截然不同但又密切相关的方面。

鉴于NAc中ΔFosB表达的增加与运动致敏的发展密切相关,一种似是而非的假设是OFC中过表达的ΔFosB通过增加NAc中ΔFosB的水平使动物预先敏化为可卡因。 然而,发现相反的结果:在OFC中过表达ΔFosB的动物中NAc中ΔFosB的水平显着降低。 这种NAcΔFosB降低的行为后果很难解释,因为抑制ΔFosB在该区域过度表达ΔJunD的作用会降低许多可卡因对小鼠的作用(Peakman等人,2003)。 这些观察与参考多巴胺系统的观察之间存在某些相似之处。 例如,NAc中的部分多巴胺消耗可导致多动,因为可以在该区域中直接应用多巴胺激动剂(Bachtell等,2005; Costall等人,1984; Parkinson等,2002; Winstanley等,2005b)。 同样,ΔFosB皮质水平增加可能会降低皮质下表达的事实类似于前列腺多巴胺能传递增加通常伴随纹状体多巴胺水平相互降低的公认发现(Deutch等,1990; Mitchell和Gratton,1992)。 这种反馈机制如何对细胞内信号分子起作用目前尚不清楚,但可能反映了由基因转录变化引起的某些神经元网络的一般活动的变化。 例如,增加OFC中的ΔFosB会导致局部抑制活性的上调,GABA水平的增加就是证明。A 通过微阵列分析检测到的受体,mGluR5受体和P物质(Winstanley等,2007)。 OFC活动的这种变化可能会影响其他大脑区域的活动,这可能反过来导致ΔFosB表达的局部变化。 ΔFosB水平是否反映多巴胺活性的相对变化是一个值得进一步研究的问题。

所有动物在慢性可卡因治疗后的NAc中ΔFosBmRNA水平显着增加,与先前有关蛋白质水平升高的报道一致(陈等人,1997; Hope等人,1992; Nye等,1995)。 然而,最近的一份报告发现,慢性安非他明治疗后,ΔFosBmRNA水平不再显着升高24 h,尽管最终注射后3 h显着增加(Alibhai等,2007)。 这种差异可能是由于所使用的精神兴奋剂药物(可卡因与安非他明)的差异,但鉴于可卡因的半衰期较短,可以合理地预期其对基因表达的影响会比安非他明更快地正常化,而不是相反。 这些不同结果的一个更合理的原因是,与21天的单次高剂量注射相比,本研究中的动物每天注射中等剂量的药物两次7天(Alibhai等,2007)。 更广泛的治疗方案可能导致这里观察到更明显的变化。

虽然在慢性可卡因之后的NAc内观察到的基因表达的变化与先前报道的发现大体一致,但是在当前研究中影响的程度较小。 一个潜在的原因是在最后一次注射可卡因后动物仅在24 h处死,而大多数研究使用了自最后一次药物暴露后两周获得的组织。 研究运动致敏时间过程的研究表明,在此后的时间点观察到行为和基因/蛋白质表达的更显着变化。 虽然我们报道多巴胺D的mRNA略有增加2 在NAc受体中,一般的共识是D的表达水平2 或D.1 尽管在D中增加和减少,但在运动致敏发展后,受体并未永久改变2 在致敏体制结束后不久就报告了受体数量(见(皮尔斯和卡利瓦斯,1997)讨论)。 我们观察到在此早期时间点慢性可卡因治疗后GluR1和GluR2 mRNA未发生变化同样符合之前的报告(Fitzgerald等人,1996),尽管在慢性精神兴奋剂治疗停止后的较晚时间点检测到GluR1 mRNA的增加(丘吉尔等人,1999).

然而,我们确实观察到长期用可卡因治疗的动物的NAc中PSD95 mRNA的少量增加。 PSD95是一种支架分子,是兴奋性突触突触后密度内的主要蛋白质之一。 它在突触中锚定了几种谷氨酸受体和相关的信号蛋白,并且PSD95表达的增加被认为反映了突触活性增加和突触中谷氨酸受体的插入和稳定增加(van Zundert等人,2004)。 PSD95在发展运动致敏中的作用已被提出(姚等人,2004).

Arc表达的增加也与突触活动的增加有关。 然而,注射安非他明后,观察到NAc中Arc表达增加50 min(Klebaur等,2002),我们的数据表明长期服用可卡因不会更长期地上调NAc中的Arc,尽管在用抗抑郁药物长期给药后观察到24 h增加了Arc(Larsen等,2007)和安非他明(Ujike等,2002)。 急性可卡因和苯丙胺给药后,NAc中也观察到CREB磷酸化增加(Kano等人,1995; Konradi等人,1994; Self等人,1998但是,慢性可卡因给药后未观察到CREB ​​mRNA的增加也许并不令人惊讶。 在药物摄取的初始阶段,通过CREB途径发出信号被认为更为重要,ΔFosB等转录因子随着成瘾的进展而占主导地位(McClung和Nestler,2003)。 尽管CREB与可卡因的有益效果有牵连(Carlezon等,1998),没有报道增加CREB表达会影响运动致敏,尽管病毒介导的CREB内源性显性负性拮抗剂(诱导型cAMP早期阻遏蛋白或ICER)的增加会增加急性注射安非他明引起的机能亢进(Green等,2006).

总之,虽然我们观察到的大多数药物诱导的变化与文献中的预测一致,但我们没有发现NAc内基因表达的任何变化,这可以解释在未经药物处理的动物中观察到的对可卡因的敏感性运动反应。具有OFC内AAV-ΔFosB。 这提高了OFC中增加ΔFosB可能不会通过NAc影响运动致敏的可能性,尽管可能涉及未在此研究的许多其他基因。 大量证据表明,内侧前额叶皮层(mPFC)的调节可以改变纹状体活动,从而有助于对精神兴奋剂的行为敏感性(Steketee,2003; Steketee和Walsh,2005虽然对OFC等更多腹侧前额区域的作用知之甚少。 NAc接收OFC的一些预测(Berendse等,1992)。 然而,一项更近期和详细的研究发现很少有直接的OFC-NAc预测:在向OFC的外侧和腹外侧区注射顺行示踪剂后观察到NAc壳最外侧部分的稀疏标记,以及最腹侧的OFC区域向NAc核心发送最小的预测(Schilman等,2008)。 中央尾状壳核受到更密集的神经支配。 根据这些解剖学证据,在我们的PCR反应中分析的大多数NAc组织不会被OFC直接支配,从而降低了成功检测到基因表达的任何变化的机会。

OFC确实对与NAc密切相关的区域进行了大量投射,例如mPFC,基底外侧杏仁核(BLA),尾状壳核和丘脑底核(STN)。 OFC的变化是否可以通过其在这些领域的影响间接调节NAc的功能是一个悬而未决的问题。 已经表明,在OFC病变后BLA中的活性发生改变,这显着导致OFC损伤导致的逆转学习缺陷(Stalnaker等,2007但是,尚未报告NAc等区域内的任何影响。 将注意力集中在与OFC更紧密相连的其他区域并且也严重影响电机控制可能更有成效。 STN是一个特别有前途的目标,因为STN和OFC的病变不仅对冲动性和巴甫洛夫学习产生类似的影响(Baunez和Robbins,1997; Chudasama等,2003; Uslaner和Robinson,2006; Winstanley等人,2005a),但精神兴奋剂诱导的运动致敏与该区域c-Fos表达增加有关(Uslaner等,2003)。 未来的实验旨在探讨OFC内药物诱导的基因表达变化如何影响下游区域如STN的功能是有必要的。 OFC还向腹侧被盖区域发送一个小投影(Geisler等,2007),一个已知严重参与运动致敏发展的区域。 因此,OFC中ΔFosB的过表达可能因此影响通过该途径的运动敏化。

药物诱导的认知功能变化与运动致敏之间关系的确切性质目前尚不清楚,到目前为止我们关注的是OFC。 鉴于这些发现,与其他大脑区域的运动致敏发展相关的基因表达变化可能相反地对可卡因的认知反应产生一些影响。 探讨成瘾药物给药后皮质和皮质下区域之间相互作用的实验可以揭示上瘾状态是如何产生和维持的,以及在这个过程中敏感和耐受所起的互动作用。

參考資料

  • Alibhai IN,Green TA,Potashkin JA,Nestler EJ。 调节fosB和DeltafosB mRNA表达:体内和体外研究。 Brain Res。 2007;1143:22-33。 [PMC免费文章] [考研]
  • 美国精神病学协会。 诊断和统计手册IV“。 华盛顿特区:美国精神病学协会; 1994。
  • Bachtell RK,Whisler K,Karanian D,Self DW。 伏隔核内壳施用多巴胺激动剂和拮抗剂对大鼠可卡因摄取和可卡因寻求行为的影响。 精神药理学(Berl) 2005;183:41-53。 [考研]
  • Baunez C,Robbins TW。 丘脑底核的双侧损伤在大鼠的注意力任务中诱导多重缺陷。 Eur J Neurosci。 1997;9:2086-99。 [考研]
  • Bechara A.决策,冲动控制和丧失抵抗药物的意志力:一种神经认知的观点。 Nat Neurosci。 2005;8:1458-63。 [考研]
  • Berendse HW,Galis-de Graaf Y,Groenewegen HJ。 地形组织和与大鼠前额皮质纹状体投影的腹侧纹状体隔室的关系。 J Comp Neurol。 1992;316:314-47。 [考研]
  • Carlezon WA,Jr,et al。 CREB对可卡因奖励的监管。 科学。 1998;282:2272-5。 [考研]
  • Chen J,Kelz MB,Hope BT,Nakabeppu Y,Nestler EJ。 慢性Fos相关抗原:通过长期治疗在脑中诱导的deltaFosB的稳定变体。 J Neurosci。 1997;17:4933-41。 [考研]
  • Chudasama Y,et al。 在大鼠背侧前扣带,下边缘和眶额皮质损伤后5选择连续反应时间任务的性能可分离方面:对选择性,冲动性和强迫性的不同影响。 Behav Brain Res。 2003;146:105-19。 [考研]
  • Churchill L,Swanson CJ,Urbina M,Kalivas PW。 重复的可卡因改变了大鼠的伏隔核和腹侧被盖区域中的谷氨酸受体亚基水平,从而产生行为致敏。 J Neurochem。 1999;72:2397-403。 [考研]
  • Colby CR,Whisler K,Steffen C,Nestler EJ,Self DW。 DeltaFosB的纹状体细胞类型特异性过表达增强了对可卡因的刺激。 J Neurosci。 2003;23:2488-93。 [考研]
  • Costall B,Domeney AM,Naylor RJ。 多巴胺输注到大鼠脑伏核中引起的运动机能亢进:作用的特异性。 精神药理学(Berl) 1984;82:174-180。 [考研]
  • Deutch AY,Clark WA,Roth RH。 前额皮质多巴胺耗竭增强中脑边缘多巴胺神经元对压力的反应性。 Brain Res。 1990;521:311-5。 [考研]
  • Fitzgerald LW,Ortiz J,Hamedani AG,Nestler EJ。 滥用和压力的药物增加大鼠腹侧被盖区域中GluR1和NMDAR1谷氨酸受体亚单位的表达:交叉致敏剂之间的常见适应性。 J Neurosci。 1996;16:274-82。 [考研]
  • Garavan H,Hester R.认知控制在可卡因依赖中的作用。 神经心理学 2007;17:337-45。 [考研]
  • Geisler S,Derst C,Veh RW,Zahm DS。 大鼠腹侧被盖区的谷氨酸能传入。 J Neurosci。 2007;27:5730-43。 [PMC免费文章] [考研]
  • Green TA,et al。 通过应激或安非他明诱导伏隔核中的ICER表达增加了对情绪刺激的行为反应。 J Neurosci。 2006;26:8235-42。 [考研]
  • Hanson KL,Luciana M,Sullwold K.奖励相关的决策缺陷和MDMA及其他吸毒者的冲动性提高。 药物酒精依赖。 2008
  • Hommel JD,Sears RM,Georgescu D,Simmons DL,DiLeone RJ。 使用病毒介导的RNA干扰在大脑中进行局部基因敲低。 Nat Med。 2003;9:1539-44。 [考研]
  • Hope B,Kosofsky B,Hyman SE,Nestler EJ。 通过慢性可卡因调节大鼠伏核中立即早期基因表达和AP-1结合。 Proc Natl Acad Sci US A. 1992;89:5764-8。 [PMC免费文章] [考研]
  • Jentsch JD,Taylor JR。 由药物滥用中的前纹状体功能障碍引起的冲动:通过奖励相关刺激控制行为的含义。 精神药理学。 1999;146:373-90。 [考研]
  • Kalivas PW,Stewart J.多巴胺在启动和表达药物和应激诱导的运动活动敏感性中的传递。 Brain Res Brain Res Rev. 1991;16:223-44。 [考研]
  • Kalivas PW,Volkow ND。 成瘾的神经基础:动机和选择的病理学。 研究精神病学。 2005;162:1403-13。 [考研]
  • Kano T,Suzuki Y,Shibuya M,Kiuchi K,Hagiwara M.可卡因诱导的CREB磷酸化和c-Fos表达在帕金森病模型小鼠中受到抑制。 NeuroReport。 1995;6:2197-200。 [考研]
  • Karler R,Calder LD,Bedingfield JB。 可卡因行为致敏和兴奋性氨基酸。 精神药理学(Berl) 1994;115:305-10。 [考研]
  • Kelz MB,et al。 转录因子deltaFosB在脑中的表达控制对可卡因的敏感性。 的性质。 1999;401:272-6。 [考研]
  • Klebaur JE,et al。 苯丙胺在尾状核,伏隔核和新皮质中引起弧(Arg 3.1)mRNA表达的能力受环境背景调节。 Brain Res。 2002;930:30-6。 [考研]
  • Konradi C,Cole RL,Heckers S,Hyman SE。 安非他明通过转录因子CREB调节大鼠纹状体中的基因表达。 J Neurosci。 1994;14:5623-34。 [考研]
  • Larsen MH,Rosenbrock H,Sams-Dodd F,Mikkelsen JD。 用三联单胺再摄取抑制剂特索芬辛进行亚慢性和慢性治疗后,大脑来源的神经营养因子,活性调节的细胞骨架蛋白mRNA的表达和成年海马神经发生的增强。 Eur J Pharmacol。 2007;555:115-21。 [考研]
  • Lejuez CW,Bornovalova MA,Daughters SB,Curtin JJ。 城市内部裂缝/可卡因使用者和海洛因使用者的冲动性和性风险行为的差异。 药物酒精依赖。 2005;77:169-75。 [考研]
  • Livak KJ,Schmittgen TD。 方法。 卷。 25。 加利福尼亚州圣地亚哥:2001。 使用实时定量PCR和2(-Delta Delta C(T))方法分析相对基因表达数据; pp.402-8。
  • McClung CA,Nestler EJ。 CREB和deltaFosB对基因表达和可卡因奖励的调节。 Nat Neurosci。 2003;6:1208-15。 [考研]
  • Mitchell JB,Gratton A.前额皮质的部分多巴胺消耗导致通过反复暴露于自然增强的刺激引起的中脑边缘多巴胺释放增强。 J Neurosci。 1992;12:3609-18。 [考研]
  • Moeller FG,et al。 减少前胼call体白质完整性与可卡因依赖性受试者的冲动性增加和可辨性降低有关:弥散张量成像。 神经精神药理学。 2005;30:610-7。 [考研]
  • Nestler EJ。 成瘾的转录机制:deltaFosB的作用。 Philos Trans R Soc London,B Biol Sci。 2008;363:3245-55。 [PMC免费文章] [考研]
  • Nye HE,Hope BT,Kelz MB,Iadarola M,Nestler EJ。 可卡因在纹状体和伏隔核中对慢性FOS相关抗原诱导的调节的药理学研究。 药理学地契进一步。 1995;275:1671-80。 [考研]
  • Parkinson JA,et al。 伏隔核多巴胺耗竭损害了食欲的巴甫洛夫进近行为的获得和表现:对mesoaccumbens多巴胺功能的影响。 Behav Brain Res。 2002;137:149-63。 [考研]
  • Paxinos G,Watson C. 立体定位坐标中的大鼠脑。 悉尼:学术出版社; 1998。
  • Peakman MC,et al。 转基因小鼠中c-Jun的显性失活突变体的诱导性脑区特异性表达降低了对可卡因的敏感性。 Brain Res。 2003;970:73-86。 [考研]
  • Pierce RC,Kalivas PW。 对苯丙胺类精神兴奋剂的行为致敏表达的电路模型。 Brain Res Brain Res Rev. 1997;25:192-216。 [考研]
  • Robinson TE,Berridge KC。 药物渴望的神经基础:成瘾的激励致敏理论。 Brain Res Brain Res Rev. 1993;18:247-91。 [考研]
  • Rogers RD,et al。 对慢性安非他明滥用者,阿片类药物滥用者,前额叶皮层局灶性损害患者和色氨酸耗竭的正常志愿者的决策认知存在不可分离的缺陷:单胺能机制的证据。 神经精神药理学。 1999;20:322-39。 [考研]
  • Schilman EA,Uylings HB,Galis-de Graaf Y,Joel D,Groenewegen HJ。 大鼠的眼眶皮质在地形上投射到尾状壳核复合体的中央部位。 神经科学快报。 2008;432:40-5。 [考研]
  • Schoenbaum G,Roesch MR,Stalnaker TA。 眶额皮质,决策和吸毒成瘾。 趋势神经科学。 2006;29:116-24。 [PMC免费文章] [考研]
  • Self DW,et al。 cAMP依赖性蛋白激酶参与可卡因自我给药的伏隔核和可卡因寻求行为的复发。 J Neurosci。 1998;18:1848-59。 [考研]
  • Stalnaker TA,Franz TM,Singh T,Schoenbaum G. Basolateral amygdala病灶消除了眶额依赖性逆转障碍。 神经元。 2007;54:51-8。 [考研]
  • Steketee JD。 内侧前额叶c006Frtex的神经递质系统:对精神兴奋剂敏感的潜在作用。 Brain Res Brain Res Rev. 2003;41:203-28。 [考研]
  • Steketee JD,Walsh TJ。 重复注射舒必利进入内侧前额叶皮层诱导大鼠对可卡因的致敏。 精神药理学(Berl) 2005;179:753-60。 [考研]
  • Ujike H,Takaki M,Kodama M,Kuroda S.与精神兴奋剂的行为致敏中的突触发生,神经发生和MA​​P激酶相关的基因表达。 安NY科学院学报。 2002;965:55-67。 [考研]
  • Uslaner JM,Crombag HS,Ferguson SM,Robinson TE。 可卡因诱导的精神运动活动与其在丘脑底核中诱导c-fos mRNA表达的能力相关:剂量和重复治疗的影响。 Eur J Neurosci。 2003;17:2180-6。 [考研]
  • Uslaner JM,Robinson TE。 丘脑底核病变增加冲动行为,减少冲动选择 - 通过增强激励动机进行调解? Eur J Neurosci。 2006;24:2345-54。 [考研]
  • van Zundert B,Yoshii A,Constantine-Paton M.谷氨酸突触的受体区室化和运输:发育建议。 趋势神经科学。 2004;27:428-37。 [考研]
  • Verdejo-Garcia AJ,Perales JC,Perez-Garcia M.可卡因和海洛因多物质滥用者的认知冲动。 Addict Behav。 2007;32:950-66。 [考研]
  • Volkow ND,Fowler JS。 成瘾,一种强迫和驱动的疾病:眶额皮质的参与。 cereb皮质。 2000;10:318-25。 [考研]
  • Winstanley CA,et al。 从可卡因自我戒断中退出时的冲动性增加:DeltaFosB在眶额皮质中的作用。 cereb皮质。 2008 Jun 6; 印刷前的电子出版物。
  • Winstanley CA,Baunez C,Theobald DE,Robbins TW。 丘脑底核的病变减少了冲动选择,但损害了大鼠的自体成形:基底神经节在巴甫洛夫条件反射和冲动控制中的重要性。 Eur J Neurosci。 2005a;21:3107-16。 [考研]
  • Winstanley CA,Theobald DE,Dalley JW,Robbins TW。 血清素和多巴胺之间的相互作用控制大鼠的冲动选择:对冲动控制障碍的治疗意义。 神经精神药理学。 2005b;30:669-82。 [考研]
  • Winstanley CA,et al。 眶额皮质中的DeltaFosB诱导介导对可卡因诱导的认知功能障碍的耐受性。 J Neurosci。 2007;27:10497-507。 [考研]
  • 狼我。 兴奋性氨基酸在精神运动兴奋剂行为致敏中的作用。 Prog Neurobiol。 1998;54:679-720。 [考研]
  • 姚WD等人。 鉴定PSD-95作为多巴胺介导的突触和行为可塑性的调节剂。 神经元。 2004;41:625-38。 [考研]
  • Zachariou V,et al。 DeltaFosB在吗啡作用中对伏隔核的重要作用。 Nat Neurosci。 2006;9:205-11。 [考研]