DeltaFosB诱导纹状体中型多刺神经元亚型响应慢性药理,情绪和光遗传刺激(2013)

J Neurosci。 2013 Nov 20; 33(47):18381-95. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1875-13.2013.

Lobo MK, 扎曼S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, Dinieri JA, 纽金特, 芬克尔E., 乔杜里D., 钱德拉河, Riberio E., 拉布金, 穆松岛, Cachope R, 欢呼JF, 韩MH, Dietz DM, 自我DW, 赫德YL, Vialou V, Nestler EJ.

来源

马里兰大学医学院解剖与神经生物学系,马里兰州巴尔的摩市21201,Fishberg神经科学系和弗里德曼脑研究所,纽约州西奈山伊坎医学院,纽约10029,精神病学和药理学与系统系Therapeutics,纽约州西奈山伊坎医学院,纽约10029,德克萨斯大学西南医学中心精神病学系,德克萨斯州达拉斯75390,药理学和毒理学系以及纽约州立大学成瘾研究所在纽约布法罗,纽约14214和国家卫生研究院,U952,国家科学研究中心,UnitéMixtede Recherche 7224,UPMC,巴黎,75005,法国。

抽象

转录因子ΔFosB通过几种慢性刺激(例如滥用药物,抗精神病药物,天然奖励和压力)在纹状体中稳健且持久地诱导。 然而,很少有研究检查了两种纹状体中型多刺神经元(MSN)亚型中ΔFosB诱导的程度。 我们利用荧光报告基因BAC转基因小鼠来评估ΔFosB在多巴胺受体1(D1)富集和多巴胺受体2(D2)富集的MSNs在腹侧纹状体,伏隔核(NAc)壳和核以及背侧纹状体中的诱导(dStr) )长期接触几种滥用药物后,包括可卡因,乙醇,△(9) - 四氢大麻酚和阿片类药物; 抗精神病药,氟哌啶醇; 少年富集; 蔗糖饮用; 卡路里限制; 5-羟色胺选择性再摄取抑制剂抗抑郁药氟西汀; 和社会失败的压力。 我们的研究结果表明,长期接触许多刺激诱导ΔFosB在所有三个纹状体区域的MSN亚型选择性模式。 为了探索电路介导的纹状体中ΔFosB的诱导,我们使用光遗传学来增强向NAc发送突触输入的边缘脑区域的活动; 这些区域包括腹侧被盖区和几个谷氨酸能传入区:内侧前额叶皮层,杏仁核和腹侧海马区。 这些光遗传学条件导致NAc核心和壳中MSN亚型中ΔFosB诱导的高度不同模式。 总之,这些发现建立了响应慢性刺激的纹状体MSN亚型中ΔFosB诱导的选择性模式,并提供了对纹状体中ΔFosB诱导的电路水平机制的新见解。

介绍

慢性刺激,包括滥用药物,抗精神病药物,压力和自然奖励,导致ΔFosB的稳定积累,ΔFosB是一种截短的产物。 FOSB 基因,纹状体(例如, Hope等人,1994; Hiroi和Graybiel,1996; Hiroi等,1997; Moratalla等,1996; Perrotti等,2004, 2008; Muller和Unterwald,2005; McDaid等人,2006; Teegarden和Bale,2007; Wallace等,2008; Solinas等,2009; Vialou等人,2010, 2011; Kaplan等,2011)。 这种积累导致这个大脑区域的ΔFosB对许多基因的双向调节(McClung和Nestler,2003; Renthal等人,2008, 2009; Vialou等人,2010; Robison和Nestler,2011)。 纹状体主要由(〜95%)GABAergic投射中型多刺神经元(MSNs)组成,它们基于多种基因的富集而分离成两种亚型,包括多巴胺受体1(D1)或多巴胺受体2(D2)(Gerfen,1992; Graybiel,2000; Lobo等,2006; Heiman等,2008)并通过它们对不同皮质下结构的差分输出(Albin等,1989; Gerfen,1992; Kalivas等,1993; Graybiel,2000; Nicola,2007; Smith等人,2013)。 最近,有大量报道证明这些MSN亚型在腹侧纹状体(伏隔核[NAc])和背侧纹状体(dStr)在调节动机和运动行为方面的独特分子和功能作用(Lobo和Nestler,2011; Gittis和Kreitzer,2012).

以前的研究表明,ΔFosB主要通过长期使用可卡因或慢性车轮运行来诱导D1-MSNs,这是一种自然奖励(Moratalla等,1996; Werme等,2002; Lee等人,2006),慢性束缚应激诱导两种MSN亚型的ΔFosB(Perrotti等,2004)。 此外,来自细胞类型特异性转基因系或病毒介导的基因转移的令人信服的证据表明,D1-MSN中的ΔFosB诱导增加了对可卡因的行为和结构可塑性,对吗啡的行为反应,轮子运行,食物奖励和对慢性社交失败的恢复力。压力,而D2-MSNs中的ΔFosB诱导负面调节对车轮运行的行为反应(Kelz等人,1999; Werme等,2002; Colby等,2003; Olausson等人,2006; Zachariou等,2006; Vialou等人,2010; Grueter等,2013; Robison等,2013).

鉴于ΔFosB在调节这些慢性动机刺激中的关键作用,在D1-MSNs与D2-MSNs中具有明显的作用,我们在这里进行了一项关于MSN亚型中ΔFosB诱导模式的综合研究,包括长期接触药物的几种慢性刺激。滥用,使用抗精神病药物进行长期治疗,长期接触改变的环境和食欲刺激,慢性社交失败压力,以及使用抗抑郁药进行长期治疗。 为了解通过几个传入边缘脑区控制纹状体中ΔFosB诱导的电路机制,我们使用光遗传学技术重复激活多巴胺能或谷氨酸能传入脑区的细胞体,并检查MSN亚型中产生的ΔFosB诱导。 我们的结果提供了对通过慢性刺激诱导纹状体D1-MSN和D2-MSN中的ΔFosB的新见解,并且首次证明了在纹状体和选择性MSN亚型内的电路介导的ΔFosB诱导。

材料和方法

动物。

D1-GFP or D2-GFP hemizygote小鼠(Gong等,2003)在C57BL / 6背景上保持12 h光暗循环 随意 食物和水。 所有研究均按照马里兰大学医学院和西奈山伊坎医学院的机构动物护理和使用委员会制定的指南进行。 将雄性小鼠(年龄8周)用于所有实验。 灌注所有小鼠,并在光周期的下午收集脑。 半合子 D1-GFPD2-GFP 在D57-MSNs和D6-MSNs的行为,生理学和MSNs的发展方面,C1BL / 2或FVB / N背景上的小鼠已被证明与野生型小鼠相当(Lobo等,2006; Chan等人,2012; Nelson等,2012)。 此外,本研究中所见的ΔFosB诱导的总体模式与具有非细胞类型选择性工具的野生型动物中观察到的相似(例如, Perrotti等,2004, 2008).

可卡因治疗。

D1-GFP (n =每次治疗4)和 D2-GFP (n =每次治疗4)小鼠在家笼中每天腹膜内注射可卡因(7 mg / kg)或20%盐水的0.9。 对于1或3 d可卡因(20 mg / kg)注射,小鼠分别接受6%盐水注射的4或0.9 d,然后分别接受可卡因注射的1或3 d。 最后一次注射后,所有小鼠灌注24 h。 根据先前的研究选择该剂量的可卡因(例如, Maze等,2010).

氟哌啶醇治疗。

D1-GFP (n =每次治疗3或4)和 D2-GFP (n =每次治疗4)小鼠在饮用水中接受氟哌啶醇(2 mg / kg),pH值为6.0(Narayan等人,2007)或6.0周的常规饮用水,pH 3(21 d)。 在22天灌注小鼠。

吗啡治疗。

D2-GFP 老鼠 (n 用异氟烷短暂麻醉=每次治疗4或5,并在25天和1天接受皮下植入吗啡(3 mg)或假颗粒(如前所述)(Mazei-Robison等人,2011)。 在5天灌注小鼠。

乙醇处理。

D2-GFP 老鼠 (n 将每次处理的4或5暴露于10%乙醇(EtOH),已显示C57BL / 6饮用的剂量(Yoneyama等,2008)。 给予小鼠10%EtOH(瓶A)和水(瓶B)的两瓶选择试验,而 D2-GFP 对于10 d,控制两瓶(瓶A和瓶B)中的水。 通过(100×瓶A体积/ [瓶A体积+瓶B体积])计算,所有接受EtOH瓶的小鼠表现出对EtOH的偏好。 与水相比,接受10%EtOH瓶的小鼠消耗显着更多的EtOH,而在两个瓶中接受水的小鼠显示液体消耗没有差异。 在10的当天晚上,给所有小鼠喂食正常饮用水并在11日灌注。

Δ(9) - 四氢大麻酚(Δ(9)-THC)处理。

D2-GFP (n 对于3 d,小鼠每天两次腹膜内注射Δ(9)-THC(10 mg / kg)或载体(0.9%盐水,含0.3%Tween)两次(7每次治疗)Perrotti等,2008)。 最后一次注射后,小鼠灌注24 h。

可卡因自我管理。

D2-GFP 老鼠 (n 最初训练4 mg或蔗糖颗粒按固定比率5(FR20)增强方案进行杠杆压制,直至1连续测试日消耗的1蔗糖颗粒的采集标准按标准程序达到((每次处理30或3))Larson等,2010)。 学习杠杆按压的小鼠通过手术植入静脉内颈静脉导管以允许随后的可卡因静脉内施用。 手术后一周,在FR2强化计划的1每日训练期间,将小鼠引入自我管理范例。 对自我管理设备(Med Associates)进行编程,使得对活动杠杆的响应导致可卡因的递送(超过2.5 s)(每个正确的杠杆按压0.5 mg / kg /输注),而对非活动杠杆的响应没有程序化后果。 在每日1 h期间以FR2计划小鼠自我施用可卡因,每周5 d,3周。 D2-GFP 在相同时间内接受0.9%盐水注射的小鼠用作对照。 在最后一次可卡因或盐水给药后,小鼠灌注24 h。

海洛因自我管理。

在海洛因自我管理之前, D2-GFP 老鼠 (n 每天七次4小时训练用于巧克力颗粒(BioServ,Dustless Precision Pellets)的杠杆压力训练=每次治疗1。 学会杠杆按压的小鼠通过手术植入静脉内颈静脉导管以允许随后的海洛因静脉内给药。 手术后一周,根据标准程序,在FRNNUMX加强计划的每日3期间,将小鼠引入自我管理范例(Navarro等,2001)。 对自我管理设备(Med Associates)进行了编程,使得对主动杠杆的响应导致海洛因(5μg/ kg /注射; NIDA药物供应计划)的递送(超过30),而对非活动的响应杠杆没有编程后果。 给予动物14 d的海洛因自我管理程序。 D2-GFP 在相同时间内接受0.9%盐水注射的小鼠用作对照。 在最后一次海洛因或盐水给药后,小鼠灌注24 h。

少年环境浓缩。

D2-GFP (n =每组4)小鼠在出生后第21天(P21)使用改编自大鼠的范例断奶至富集环境或正常住房条件(Green等,2010)。 丰富的环境包括一个更大的仓鼠笼子和富含o-cob床上用品(Andersons实验室床上用品),里面装满了浓缩装置,包括鼠标隧道,圆顶和轮子,爬行球,小屋(Bio Serv)和其他玩具。 小鼠保持4周的住院条件直至P50,然后灌注。

蔗糖处理。

D2-GFP 老鼠 (n 对于4%蔗糖,给予每次处理5或10两瓶选择试验,类似于先前的研究(Wallace等,2008)。 给予小鼠10%蔗糖(瓶A)和水(瓶B),而 D2-GFP 为10 d控制两瓶装水。 接受蔗糖瓶的所有小鼠表现出对蔗糖的偏好,如通过(100×瓶A体积/瓶A体积+瓶B体积)计算的。 与水相比,接受10%蔗糖瓶的小鼠消耗的蔗糖显着更多,而在两个瓶中接受水的小鼠表明液体消耗没有差异。 在10的当天晚上,给所有小鼠喂食正常饮用水并在11日灌注。

卡路里限制。

D2-GFP 老鼠 (n =每个基因型的4)经历了卡路里限制协议,其中他们接受了60% 随意 每日卡路里(Vialou等人,2011)对于10 d。 D2-GFP 控制小鼠获得完全进入食物。 在10的当天晚上,所有小鼠都可以完全接触食物并在11日灌注。

社会失败压力。

D2-GFP 老鼠 (n 如前所述(每组4或5)经历了社会失败压力的10 d(Berton等,2006; Krishnan等人,2007)。 在大型仓鼠笼中将小鼠暴露于攻击性CD1退役育种者5 min。 然后将小鼠放置在穿孔分隔器另一侧的同一笼中24 h以维持感觉接触。 第二天,在相同的条件和外壳下将小鼠暴露于新的CD1小鼠。 每天使用新的CD10对1 d重复此操作。 对照小鼠在类似条件下饲养,没有失败应激。 在第11天测试小鼠的社交互动。 首先测试小鼠在开放的野外盒中与新腔室相互作用所花费的时间而不存在另一只小鼠(没有靶标),然后测试与腔室后面包含的新型CD1小鼠(靶标)相互作用的时间(Berton等,2006; Krishnan等人,2007)。 基于先前描述的参数将小鼠分离成易感或弹性组(Krishnan等人,2007)。 这包括使用新型鼠标所花费的总时间和相互作用比例:(目标花费的时间/没有目标花费的时间)×100。 这项措施已被证明可以可靠地识别易感和有弹性的群体,并与其他行为差异高度相关(Krishnan等人,2007)。 在社交互动测试(最后一次社交失败事件后的24 h)后,所有小鼠都灌注48 h。

氟西汀治疗。

D2-GFP 老鼠 (n =每组3或4)每日腹腔注射氟西汀(14 mg / kg)或载体(20%生理盐水,0.9%环糊精)10(Berton等,2006)。 最后一次注射后,小鼠灌注24 h。

立体定向手术。

D2-GFP 用氯胺酮(100 mg / kg)/甲苯噻嗪(10 mg / kg)麻醉小鼠,置于小动物立体定位仪器中,暴露其颅骨表面。 使用三十三号针头注射针以0.5μl/分钟的速率单侧将1-0.1μl双侧注入腹侧被盖区(VTA),内侧前额叶皮质(mPFC),杏仁核或腹侧海马( vHippo)。 AAV [腺相关病毒] -hSyn-ChR2 [通道视紫红质2] -EYFP或AAV-hSyn-EYFP注入VTA D2-GFP 老鼠 (n 在立体定位坐标处(每组5)(前 - 后,-3.3 mm;外侧 - 内侧,0.5 mm;背 - 腹侧, - 4.4 mm,0°角)。 然后是双侧插管(26-gauge),长度为3.9 mm,植入VTA(前 - 后,-3.3 mm;外侧 - 内侧,0.5 mm;背 - 腹,-3.7 mm)(Koo等人,2012; Chaudhury等人,2013)。 将AAV-CaMKII-ChR2-mCherry或AAV-CaMKII-mCherry注入mPFC(n =每组4或5),杏仁核(n =每组3或4)或vHippo(n =每组3或4) D2-GFP 小鼠随后植入105μm慢性可植入光纤(​​Sparta等,2011)。 坐标如下:mPFC(infralimbic是靶向的,但我们观察到病毒溢出到前肢区域:前 - 后,1.7 mm;外侧 - 内侧,0.75 mm;背 - 腹侧, - 2.5 mm,15°角)和光纤(背腹,-2.1 mm); 杏仁核(基底外侧杏仁核被靶向,但我们观察到病毒溢出到杏仁核的中央核;前 - 后,-1.6 mm;外侧内侧,3.1 mm;背腹,-4.9 mm,0°角)和视神经纤维(背腹,-4.9 mm); vHippo(腹侧下颌骨被靶向,但我们观察到病毒溢出到腹侧海马的其他区域;前 - 后,-3.9 mm;外侧 - 内侧,3.0 mm;背 - 腹侧, - 5.0 mm,0°角)和光纤(背腹,-4.6 mm)。

光遗传条件。

针对 体内 光学控制VTA神经元放电,修改200μm核心光纤跳线以连接到套管。 当光纤固定到套管上时,光纤尖端伸出插管超过〜0.5毫米(Lobo等,2010; Chaudhury等人,2013)。 对于 体内 光学控制mPFC,杏仁核和vHippo神经元放电,62.5μm分裂纤维贴片线连接到可植入头戴式纤维(Sparta等,2011)。 光纤通过FC / PC适配器连接到473 nm蓝色激光二极管(晶体激光器,BCL-473-050-M),并通过刺激器(Agilent,33220A)产生光脉冲。 对于VTA,蓝光(473 nm)相位脉冲,20 Hz为40 ms(Chaudhury等人,2013),在10 d上每天最少交付5分钟。 对于mPFC,杏仁核和vHippo,蓝光(473 nm)脉冲,20 Hz为30,每天10分钟递送5 d。 在家笼中发生轻微递送,并且在最后一次光刺激后将所有小鼠灌注24 h。

体外膜片钳电生理学。

从注射上述病毒的小鼠的急性脑切片中的VTA多巴胺神经元或mPFC谷氨酸能神经元获得全细胞记录。 在没有的小鼠上进行切片记录 体内 刺激,但1 d切片刺激(1 d)或4 d 体内 刺激和切片刺激的1 d(5 d)。 为了使压力最小化并获得健康的切片,将小鼠带到电生理区域后立即麻醉,并用冰冷的aCSF灌注40-60,其中含有128 mm NaCl,3 mm KCl,1.25 mm NaH2PO4,10 mm d-葡萄糖,24 mm NaHCO3,2 mm CaCl2和2 mm MgCl2 (用95%O氧化2 和5%CO2,pH 7.4,295-305 mOsm)。 使用微量啤酒花(Ted Pella)在冷蔗糖-aCSF中切割含有mPFC或VTA的急性脑切片,其通过用254 mm蔗糖完全替换NaCl并通过95%O饱和而得到。2 和5%CO2。 将切片保持在具有CSF的保持室中,1为37℃。 用于全细胞电流的膜片移液管(3-5MΩ)填充含有以下物质的内部溶液:115 mm葡萄糖酸钾,20 mm KCl,1.5 mm MgCl2,10 mm磷酸肌酸,10 mm HEPES,2 mm镁ATP和0.5 mm GTP(pH 7.2,285 mOsm)。 使用CSF在34℃下进行全细胞记录(流速= 2.5 ml / min)。 通过FC / PC适配器连接到20 nm蓝色激光二极管(OEM)的刺激器生成蓝光列车(mPFC或相位20 Hz为40 Hz,VTA为473 ms),并通过200传送到mPFC和VTA切片μm光纤。 使用Multiclamp 700B放大器进行电流钳实验,并且在pClamp 10(Molecular Devices)中进行数据采集。 在实验期间监测串联电阻,并且在3 kHz(贝塞尔滤波器)处过滤膜电流和电压。

免疫组化。

用水合氯醛麻醉小鼠并用0.1 m PBS灌注,然后用PBS中的4%多聚甲醛灌注。 将脑在4%多聚甲醛中后固定过夜,然后在30%蔗糖中进行保存。 将脑在35μm上的低温恒温器(Leica)上切成含有0.1%叠氮化钠的PBS。 对于免疫组织化学,将切片在3%正常驴血清中用PBS中的0.01%Triton-X在室温下在摇床上封闭1 h。 然后将切片在室温下在一级抗体中在摇床上孵育过夜。 使用的抗体如下:兔抗FosB(1:2000,目录#sc-48,Santa Cruz Biotechnology),小鼠抗NeuN(1:1000,目录#MAB377,Millipore),鸡抗GFP(1:5000) ,目录号#10-20,Aves)和兔抗CREB(cAMP反应元件结合蛋白; 1:1000,目录号#06-863,Millipore)。 第二天,将切片在PBS中冲洗,然后在第二抗体中孵育1 h:驴抗兔Cy3,驴抗小鼠Cy5和驴抗鸡DyLight-488或Alexa-488(Jackson ImmunoResearch Laboratories)。 对于mCherry和酪氨酸羟化酶免疫组织化学,如前所述进行实验(Lobo等,2010; Mazei-Robison等人,2011)。 将切片在PBS中漂洗,固定在载玻片上,并盖上盖玻片。

成像和细胞计数。

免疫荧光在Zeiss Axioscope或Olympus Bx61共聚焦显微镜上成像。 用ImageJ软件进行细胞计数。 NAN(核心和壳)和背侧纹状体的前囟1.42-1.1取样图像取自2或3脑切片/动物(见 图。 1A)。 使用400μm×500μm图像对每只小鼠的每个脑区计数总共250-250细胞。 使用类似于先前研究的ImageJ软件计数细胞(Lobo等,2010)。 每只小鼠每个脑区计算大约400-500个总NeuN细胞,然后计算GFP的数量+,GFP+:ΔFosB+,GFP - 和GFP - :ΔFosB+ 在每个区域计数细胞。 数据量化如下:( GFP+:ΔFosB+ 神经元×100%)/(总GFP+ 神经元)和(GFP - :ΔFosB+ 神经元×100%)/(总GFP - 神经元)。 使用GraphPad Prism软件进行统计学分析。 双向ANOVA和Bonferroni后测试用于所有细胞计数分析。

图1。  

慢性可卡因选择性诱导纹状体区域的D1-MSN中的ΔFosB。 A,来自bregma + 1.42至+ 1.10的纹状体切片用于细胞计数。 的形象 D2-GFP 纹状体部分显示研究的三个纹状体区域:NAc核心, ...

成果

在反复接触可卡因与氟哌啶醇后,在D1-MSNs和D2-MSNs中差异诱导ΔFosB

我们首先检测了MSN亚型中的ΔFosB诱导 D1-GFPD2-GFP 使用慢性可卡因条件的小鼠先前显示优先诱导D1-MSNs中的ΔFosB蛋白(Moratalla等,1996). D1-GFPD2-GFP BAC转基因小鼠,在D1或D2受体基因下表达增强的绿色荧光蛋白(图。 1A),接受腹腔注射可卡因(20 mg / kg)或生理盐水用于7 d,并在最后一次注射后收集大脑24 h(图。 1B)。 然后,我们使用针对NeuN,GFP或FosB的抗体对脑切片进行免疫组织化学,并对NAc核心,NAc壳和dStr中的细胞进行成像和计数(图。 1A,C)。 尽管抗FosB抗体识别全长FosB和ΔFosB,但使用蛋白质印迹或免疫组织化学的大量研究证实,ΔFosB是24 h撤出时间点唯一可检测的物种(例如, Perrotti等,2008)。 因此,我们使用24 h或更长的时间点来收集本研究中所有条件后的大脑,以确保我们仅检测ΔFosB。 由于纹状体MSN占纹状体中所有神经元的〜95%,我们使用NeuN免疫标记鉴定GFP - 富含相反MSN亚型的神经元(即D2-MSNs) D1-GFP 小鼠和D1-MSNs D2-GFP 老鼠)。 我们发现了 D1-GFP 用可卡因处理的小鼠在GFP中显示出显着的ΔFosB诱导+/ NeuN的+ 神经元(D1-MSNs)在NAc核心,NAc壳和dStr,而GFP - / NeuN的+ 细胞(D2-MSNs)显示在所有纹状体区域均未显着诱导ΔFosB(图。 1D):双向ANOVA,NAc核心:药物×细胞类型 F(1,12) = 16.41, p <0.05,Bonferroni后测: p <0.01; NAc外壳:药物×细胞类型 F(1,12) = 12.41, p <0.05,Bonferroni后测: p <0.001; dStr:药物×细胞类型 F(1,12) = 12.07, p <0.05,Bonferroni后测: p <0.01。 与这些发现一致,我们观察到 D2-GFP 小鼠在GFP中没有显着诱导ΔFosB+/ NeuN的+ 神经元(D2-MSNs),但在GFP中显着诱导ΔFosB - / NeuN的+ (D1-MSNs)在可卡因治疗后的所有纹状体区域(图。 1D):双向ANOVA,NAc核心:药物×细胞类型 F(1,12) = 15.76, p <0.01,Bonferroni后测: p <0.0001; NAc外壳:药物×细胞类型: F(1,12) = 20.33, p <0.05,Bonferroni后测: p <0.01; dStr:药物×细胞类型: F(1,12) = 35.96, p <0.01,Bonferroni后测: p <0.001。 我们在注射1、3或7天可卡因(20 mg / kg,ip)后检查了MSNs中ΔFosB诱导的动力学。 我们观察到,在所有纹状体区域中,与盐水治疗相比,可卡因治疗1或3 d在D7-MSN中显着诱导了ΔFosB(图。 1F):来自dStr的代​​表图; 双向ANOVA,细胞类型×日 F(2,13) = 17.87, p <0.01,Bonferroni后测: p <0.01, p <0.001。 这与先前通过Western印迹观察到的纹状体中ΔFosB积累的时间过程一致(Hope等人,1994)并确认在整个可卡因暴露过程中仅在D1-MSN中选择性诱导ΔFosB。

我们接下来在长期暴露于氟哌啶醇后,通过MSN亚型的免疫组织化学检测ΔFosB诱导(图。 2)。 之前的工作间接提示慢性氟哌啶醇可能优先诱导D2-MSNs中的ΔFosB(Hiroi和Graybiel,1996; Atkins等人,1999),尽管迄今为止尚未对此进行直接检查。 D1-GFPD2-GFP 小鼠在饮用水中接受氟哌啶醇(2 mg / kg),pH为6.0,而 D1-GFPD2-GFP 对照小鼠接受常规饮用水,pH 6.0,21 d(3周),并在第22日收集大脑(图。 2A)。 与可卡因一样,我们知道在这个时间点纹状体中的所有FosB样免疫反应性代表ΔFosB,而不是全长FosB(Atkins等人,1999)。 我们发现了 D1-GFP 接受氟哌啶醇的小鼠在GFP中未显示出显着的ΔFosB诱导+/ NeuN的+ NAc核心,NAc壳或dStr中的神经元(D1-MSNs); 然而,在GFP中观察到ΔFosB的显着增加 - / NeuN的+ 所有纹状体区域的神经元(D2-MSNs)(图。 2B,C):双向ANOVA,NAc核心:药物×细胞类型: F(1,10) = 23.29, p <0.05,Bonferroni后测: p <0.01; NAc外壳:药物:药物×细胞类型: F(1,10) = 30.14, p <0.05,Bonferroni后测: p <0.01; dStr:药物×细胞类型: F(1,10) = 37.63, p <0.001,Bonferroni后测: p <0.0001。 这是通过检查确认的 D2-GFP 小鼠:我们观察到GFP中ΔFosB的显着诱导+/ NeuN的+ 所有三个纹状体区域的神经元(D2-MSNs),但GFP中ΔFosB没有显着变化 - / NeuN的+ 氟哌啶醇治疗后(D1-MSNs)(图。 2B,C):双向ANOVA,NAc核心:药物×细胞类型: F(1,12) = 24.30, p <0.05,Bonferroni后测: p <0.05; NAc外壳:药物×细胞类型: F(1,12) = 26.07, p <0.01,Bonferroni后测: p <0.001; dStr:药物×细胞类型: F(1,12) = 21.36, p <0.01,Bonferroni后测: p <0.01。 假设我们在D1-MSNs中观察到了相似的ΔFosB诱导模式,这是通过在两次 D1-GFP (GFP+/ NeuN的+) 以及 D2-GFP (GFP - / NeuN的+)D2-MSNs中的重复氟哌啶醇 D1-GFP (GFP - / NeuN的+) 以及 D2-GFP (GFP+/ NeuN的+)小鼠,我们使用的其余实验 D2-GFP 小鼠检查D1-MSNs中的ΔFosB诱导(GFP - / NeuN的+)和D2-MSNs(GFP+/ NeuN的+)其他慢性刺激后。

图2。  

慢性氟哌啶醇选择性诱导纹状体区域中的D2-MSN中的ΔFosB。 A,21治疗氟哌啶醇(2 mg / kg,饮用水中)或水的时间过程。 B,NAc壳的免疫组化 D1-GFPD2-GFP 氟哌啶醇后的小鼠 ...

作为对照,我们检查了可卡因和氟哌啶醇条件下CREB表达水平,以确定我们的发现是否可以推广到其他转录因子(图。 3)。 我们观察到对照和药物处理小鼠之间CREB表达没有显着差异。 此外,我们观察到D2-MSN和D1-MSN之间的CREB水平没有差异(图。 3B,C).

图3。  

慢性可卡因或氟哌啶醇不会在MSN亚型中诱导CREB。 A,纹状体CREB和GFP的免疫染色 D2-GFP 慢性可卡因或慢性氟哌啶醇后的小鼠(图。 1and22 药物治疗的传说)。 比例尺,50μm。 ...

由滥用药物引起的MSN亚型中ΔFosB诱导的不同模式

因为先前的研究已经证明其他滥用药物可以在纹状体亚区域有效诱导ΔFosB(Perrotti等,2008),我们在长期暴露于阿片类药物,EtOH或Δ(9)-THC后检查了MSN亚型中的ΔFosB。 我们首先检查了慢性吗啡暴露是否在纹状体区域的特定MSN亚型中诱导ΔFosB。 D2-GFP 小鼠在25和1天接受两次假手术或吗啡(3 mg)颗粒的皮下植入,并在第5天收集大脑(图。 4A)当诱导ΔFosB而非FosB时(Zachariou等,2006)。 与可卡因形成鲜明对比的是,与假手术对照相比,两种MSN亚型在NAc核心,NAc壳和dStr中的ΔFosB显示出显着(且近似可比)的增加,并且在所有纹状体中均未观察到ΔFosB的差异细胞亚型诱导。地区(图。 4A):双向ANOVA; NAc核心:药物 F(1,14) = 75.01, p <0.0001,Bonferroni后测: p <0.01(D2-MSN), p <0.001(D1-MSN); NAc外壳:药物 F(1,14) = 62.87, p <0.0001,Bonferroni后测: p <0.01(D2-MSN), p <0.05(D1-MSN); dStr:药物 F(1,14) = 60.11, p <0.001,Bonferroni后测: p <0.01(D2-MSN), p <0.05(D1-MSN)。

图4。  

滥用药物诱导纹状体区域中MSN亚型的ΔFosB。 A,慢性吗啡治疗(25 mg颗粒,天1和3) D2-GFP 小鼠导致NAc核心,NAc壳和dStr两种MSN亚型中ΔFosB的显着诱导 ...

我们接下来研究了长期暴露于EtOH后MSN亚型中ΔFosB的诱导模式。 D2-GFP 对小鼠进行10%EtOH(瓶A)和水(瓶B)的两瓶选择试验,而 D2-GFP 控制两瓶(A瓶和B瓶)中的水,对于10 d,在11日收集大脑(图。 4B)。 与水相比,接受10%EtOH瓶的小鼠消耗的EtOH明显更多,而在两个瓶中接受水的小鼠显示液体消耗没有差异(图。 4B):首选A瓶水组:50.00±4.551%,EtOH组:84.44±8.511%; 学生们 t 测试 p <0.05。 长期给予EtOH会导致NAc核心,NAc外壳和dStr的D1-MSN中选择性地显着诱导ΔFosB,而D2-MSN则没有变化(图。 4B):双向ANOVA,NAc核心:药物×细胞类型: F(1,14) = 24.58, p <0.05,Bonferroni后测: p <0.05; NAc外壳:药物×细胞类型: F(1,14) = 36.51, p <0.01,Bonferroni后测: p <0.01; dStr:药物×细胞类型: F(1,14) = 29.03, p <0.01,Bonferroni后测: p <0.01。

D2-GFP 对于9 d,每天两次用Δ(10)-THC(7 mg / kg,ip)处理小鼠,并且在最后一次注射后收集脑24 h。 与可卡因和EtOH条件类似,我们观察到接受慢性Δ(1)-THC的小鼠在所有纹状体区域中D9-MSNs中ΔFosB的选择性显着增加(图。 3E):双向ANOVA,NAc核心:药物×细胞类型 F(1,8) = 26.37, p <0.01,Bonferroni后测: p <0.01; NAc外壳:药物×细胞类型: F(1,8) = 44.49, p <0.05,Bonferroni后测: p <0.001; dStr:药物×细胞类型 F(1,8) = 29.30, p <0.05,Bonferroni后测: p <0.01。

我们接下来检查了通过研究者施用可卡因或鸦片制剂在MSN亚型中观察到的ΔFosB诱导模式是否发生在小鼠自愿施用药物的偶然范例中。 第一, D2-GFP 训练小鼠自行给予可卡因(0.5 mg / kg /输注),按照FR1方案进行2 ha天3周,并在最后一次输注后收集大脑24 h(图。 4D),当已知ΔFosB而非FosB被诱导时(Larson等,2010)。 小鼠花了很多时间按下活动杆和非活动杆(图。 4D; 学生们 t 测试 p <0.01)。 静脉注射可卡因的平均日剂量为19.1 mg / kg(图。 4D),类似于上面使用的20 mg / kg腹腔内剂量(图。 1)。 与非持续性可卡因接触一样(图。 1),我们发现,与盐水暴露相比,可卡因自我施用仅在所有纹状体区域的D1-MSN中引起ΔFosB的显着诱导(图。 4D):双向ANOVA,NAc核心:药物×细胞类型 F(1,14) = 21.75, p <0.05,Bonferroni后测: p <0.01; NAc外壳:药物×细胞类型: F(1,14) = 26.52, p <0.01,Bonferroni后测: p <0.01; dStr:药物×细胞类型 F(1,14) = 33.68, p <0.001,Bonferroni后测: p <0.001。 同样,类似于非偶然鸦片(吗啡)暴露(图。 4A),我们发现了 D2-GFP 在最后一次药物暴露后,在30周的FR1时间表3 ha天检测2 h时自我给予海洛因(24μg/ kg每次输注)的小鼠在所有纹状体中显示出D2-MSN和D1-MSN中的显着ΔFosB诱导。地区(图。 4E):双向ANOVA,NAc核心:药物 F(1,12) = 68.88, p <0.001,Bonferroni后测: p <0.01(D2-MSN), p <0.05(D1-MSN); NAc外壳:药物 F(1,12) = 80.08, p <0.0001,Bonferroni后测: p <0.01(D2-MSN), p <0.001(D1-MSN); dStr:药物 F(1,12) = 63.36, p <0.001,Bonferroni后测: p < 0.05 (D2-MSN), p <0.05(D1-MSN)。 海洛因的平均每日剂量为0.459 mg / kg,小鼠在按压活动杆与不活动杆时花费的时间明显更多(学生的 t 测试 p <0.05)(图。 4E).

环境富集和食欲刺激诱导D1-MSN和D2-MSNs中的ΔFosB

因为先前的研究表明自然奖励在纹状体区域诱导ΔFosB(Werme等,2002; Teegarden和Bale,2007; Wallace等,2008; Solinas等,2009; Vialou等人,2011),选择D1-MSNs的车轮导入感应(Werme等,2002),我们检查了其他自然奖励的诱导是否证明了细胞特异性。 我们首先使用了少年富集范式 D2-GFP 将小鼠圈养在断奶(3周)的富集环境中,持续4周(图。 5A)。 此方法以前显示在小鼠NAc和dStr中诱导ΔFosB(Solinas等,2009; Lehmann和Herkenham,2011)。 与正常住房条件相比,富集环境显着增加了所有纹状体区域的ΔFosB,但没有以细胞类型特异性方式这样做,在D1-MSNs和D2-MSNs中观察到相似的诱导(图。 5A):双向ANOVA,NAc核心:环境 F(1,12) = 89.13, p <0.0001,Bonferroni后测: p <0.0001(D2-MSN), p <0.0001(D1-MSN); NAc外壳:环境 F(1,12) = 80.50, p <0.0001,Bonferroni后测: p <0.001(D2-MSN), p <0.001(D1-MSN); dStr:环境 F(1,12) = 56.42, p <0.01,Bonferroni后测: p <0.05(D2-MSN), p <0.05(D1-MSN)。

图5。  

环境富集和食欲刺激诱导MSN亚型中的ΔFosB。 A, D2-GFP 从P21开始在4周开始的富集环境中饲养的小鼠表现出在所有纹状体的两种MSN亚型中诱导ΔFosB ...

我们接下来检查了慢性食欲刺激后MSN亚型中的ΔFosB表达。 我们首先测试了慢性蔗糖饮用的效果,之前已经证明它可以诱导大鼠NAc中的ΔFosB(Wallace等,2008). D2-GFP 对小鼠进行10%蔗糖(瓶A)和水(瓶B)的两瓶选择试验,而 D2-GFP 对于10 d控制两瓶(A瓶和B瓶)中的水,并在11天收集大脑(图。 5B)。 接受10%蔗糖的小鼠消耗了显着更多的蔗糖,而在两个瓶中接受水的小鼠显示液体消耗没有差异(图。 5B):优选瓶子A,水:50.00±4.749%,蔗糖:89.66±4.473%; 学生们 t 测试 p <0.001。 我们发现,长期食用蔗糖会导致NAc核心,NAc外壳和dStr中的ΔFosB,并且这在两种MSN亚型中都发生了(图。 5B):双向ANOVA,NAc核心:治疗 F(1,12) = 76.15 p <0.0001,Bonferroni后测: p <0.01(D2-MSN), p <0.01(D1-MSN); NAc外壳:处理 F(1,12) = 63.35, p <0.001,Bonferroni后测: p <0.05(D2-MSN), p <0.01(D1-MSN); dStr:治疗 F(1,12) = 63.36, p <0.001,Bonferroni后测: p <0.01(D2-MSN), p <0.05(D1-MSN)。

最后,我们检测了卡路里限制后MSN亚型中的ΔFosB表达,因为这种增加运动活动和动机状态的条件以前被证明可以增强小鼠NAc中的ΔFosB水平(Vialou等人,2011). D2-GFP 老鼠经过卡路里限制协议,他们收到了60% 随意 在10日收集11 d和大脑的每日卡路里(图。 5C)。 如前所述,卡路里限制增加了NAc核心和NAc壳中的ΔFosB水平(Vialou等人,2011并且还增加了dStr中的ΔFosB水平。 然而,我们观察到D1-MSNs与D2-MSNs之间没有差异诱导(图。 5C):双向ANOVA,NAc核心:治疗 F(1,12) = 67.94 p <0.0001,Bonferroni后测: p <0.01(D2-MSN), p <0.01(D1-MSN); NAc外壳:处理 F(1,12) = 67.84, p <0.0001,Bonferroni后测: p <0.001(D2-MSN), p <0.01(D1-MSN); dStr:治疗 F(1,12) = 82.70, p <0.0001,Bonferroni后测: p <0.001(D2-MSN), p <0.001(D1-MSN)。

慢性社交失败压力和抗抑郁治疗导致MSN亚型中ΔFosB的差异诱导

我们以前证明了慢性社交失败应激后小鼠NAc中ΔFosB的增加(Vialou等人,2010)。 虽然这种诱导在两只易感小鼠(那些显示出有害的应激后遗症)以及有弹性的小鼠(那些逃脱大部分这些有害作用)中观察到,但在弹性亚组中ΔFosB诱导更大,并且直接显示调解一种恢复状态。 在本研究中,我们发现在这两个表型组中ΔFosB诱导具有显着的细胞特异性。 D2-GFP 小鼠受到社会失败压力的10 d,并根据社会互动的程度分为易感和有弹性的群体(图。 6A),与其他行为症状高度相关(Krishnan等人,2007)。 在社交失败压力后出现易感行为的小鼠在对照和弹性小鼠中显示NAc核心,NAc壳和dStr中D2-MSN中ΔFosB的显着诱导,在D1-MSN中没有诱导。 与之形成鲜明对比的是,与易感和对照小鼠相比,弹性小鼠在所有纹状体区域的D1-MSN中显示出显着的ΔFosB诱导,在D2-MSN中没有诱导(图。 6A; 双向ANOVA,NAc核心:组×细胞类型 F(1,20) = 20.11, p <0.05,Bonferroni后期测试:D2-MSN /易感 p <0.05,D1-MSN /弹性 p <0.05; NAc外壳:组×细胞类型 F(1,20) = 27.79, p <0.01,Bonferroni后期测试:D2-MSN /易感 p <0.001,D1-MSN /弹性 p <0.01; dStr:组×单元格类型 F(1,20) = 19.76, p <0.01,Bonferroni后期测试:D2-MSN /易感 p <0.05,D1-MSN /弹性 p <0.01)。

图6。  

慢性社交失败压力和慢性氟西汀导致纹状体中不同MSN亚型的ΔFosB诱导。 A, D2-GFP 对10 d社会失败压力过程敏感的人表现出所有纹状体中D2-MSNs的ΔFosB诱导 ...

SSRI抗抑郁药氟西汀的慢性治疗逆转慢性社交失败后易感小鼠表现出的抑郁样行为(Berton等,2006)。 此外,这种治疗会在易感小鼠和对照小鼠的NAc中诱导ΔFosB,并且我们已经表明,这种诱导是氟西汀的有益行为效应所必需的(Vialou等人,2010)。 因此,我们检查了慢性氟西汀给药后ΔFosB诱导的细胞特异性。 D2-GFP 小鼠接受氟西汀(20 mg / kg,ip)治疗14 d,并在第15天收集大脑(图。 6B)。 我们观察到D1-MSNs中ΔFosB的显着诱导,但在氟西汀处理的小鼠中,与载体对照相比,在D2-MSN中没有显着诱导ΔFosB(图。 6B; 双向ANOVA,NAc核心:药物×细胞类型 F(1,10) = 14.59, p <0.05,Bonferroni后测: p <0.01; NAc外壳:药物×细胞类型: F(1,10) = 26.14, p <0.05,Bonferroni后测: p <0.01; dStr:药物×细胞类型 F(1,10) = 8.19, p <0.05,Bonferroni后测: p <0.001)。

NAc传入脑区的体内光遗传学操作导致纹状体区域和MSN亚型中不同的ΔFosB诱导模式

鉴于对NAc的多巴胺能和谷氨酸能传入输入可以促进奖励寻求和改变抑郁样行为(Tsai等人,2009; Covington等,2010; Adamantidis等,2011; Witten等,2011; Britt等人,2012; Lammel等,2012; Stuber等,2012; Chaudhury等人,2013; Kumar等人,2013; Tye等,2013),我们在操纵几个关键传入脑区的活动后检查了纹状体MSN亚型中的ΔFosB诱导。 我们在几个区域的每个区域中病毒表达ChR2,并如前所述用蓝光(473 nm)激活它们(Gradinaru等,2010; Yizhar等人,2011)。 因为最近的一项研究表明,在VTA中非细胞选择性表达ChR2后,用蓝光进行的阶段性刺激导致与VTA多巴胺神经元的选择性ChR2阶段性刺激相同的行为表型(Chaudhury等人,2013),我们使用AAV-hsyn-ChR2-EYFP在VTA中表达ChR2 D2-GFP 老鼠; 对照小鼠注射AAV-hsyn-EYFP。 将VTA切片与酪氨酸羟化酶和GFP共免疫染色以显现ChR2-EYFP表达(图。 7C). D2-GFP 如前所述,在VTA中单独表达ChR2-EFYP或EYFP的小鼠接受VN的蓝光相位刺激的5 min的10 d(Koo等人,2012; Chaudhury等人,2013)(图。 7A),并在最后一次刺激后收集大脑24 h。 在2刺激后,ChR5无法激活VTA多巴胺神经元的能力脱敏(图。 7B)。 我们发现表达ChR2-EYFP的VTA神经元的重复阶段性刺激增加了NAc核心中两种MSN亚型的ΔFosB,但仅在NAc壳中的D1-MSN中增加(图。 7C; 双向ANOVA,NAc核心:光遗传学刺激 F(1,16) = 51.97, p <0.0001,Bonferroni后测: p <0.001; (两种MSN亚型)NAc壳:光遗传刺激×细胞类型: F(1,16) = 13.82, p <0.05,Bonferroni后测: p <0.01)。 与EYFP对照相比,我们在蓝光阶段性刺激表达VTA的ChR2-EYFP后未观察到dStr中的ΔFosB诱导。 应谨慎解释这些结果,因为我们没有选择性地将VTA多巴胺神经元靶向进行光刺激,并且最近的研究表明VTA中的非多巴胺能投射神经元以及VTA的异质性很大,这可能导致不同的行为反应,具体取决于放电受影响的神经元的参数和亚群(Tsai等人,2009; Lammel等,2011, 2012; Witten等,2011; Kim等人,2012, 2013; Tan等人。,2012; van Zessen等,2012; Stamatakis和Stuber,2012; Chaudhury等人,2013; Tye等,2013).

图7。  

支配NAc的脑区的光遗传激活导致MSN亚型和纹状体区域中ΔFosB诱导的不同模式。 A,光遗传学刺激范式适用于所有条件。 在光遗传学的24 d后收获脑5 h ...

我们接下来使用AAV-CaMKII-ChR2-mCherry和AAV-CaMKII-mCherry载体在mPFC,杏仁核或vHippo中表达ChR2-mCherry或单独的mCherry作为对照。 D2-GFP 老鼠 (图。 7d-F)。 由CaMKII-ChR2病毒介导的ChR2和mCherry表达先前已被证实与CaMKII表达共定位,CaMKII表达主要标记谷氨酸能神经元(Gradinaru等,2009; Warden等人,2012)。 我们用2 Hz蓝光在这些区域中激活表达ChR20的细胞,每天10 min用于5 d,并且在最后一次刺激后收集脑24 h(图。 7A)。 这种刺激模式引发~27-33 Hz射击,主要是由于观察到的双峰尖峰。 2 d刺激未发生明显的ChR5脱敏; 然而,我们观察到从1到5 d(32-33 Hz)的刺激发射略微增加。 我们发现mPFC神经元的光遗传激活导致NAc核心中的D1-MSNs中的ΔFosB诱导,而NAc壳中的两种MSN亚型中都发生ΔFosB诱导(图。 7D; 双向ANOVA,NAc核心:光遗传刺激×细胞类型 F(1,14) = 10.31, p <0.05,Bonferroni后测: p <0.01; NAc壳:光遗传刺激 F(1,14) = 57.17, p <0.001,Bonferroni后测: p <0.05(D2-MSN), p <0.01(D1-MSN)。 在mPFC激活后,dStr中未观察到ΔFosB水平的变化。 相比之下,杏仁核神经元的光遗传学激活在NAc核心的两个MSN亚型中以及在NAc壳的D1-MSN中选择性地诱导了ΔFosB,而dStr却没有发生变化(图。 7E; 双向ANOVA,NAc核心:光遗传学刺激 F(1,10) = 78.92, p <0.0001,Bonferroni后测: p <0.001(D2-MSN), p <0.0001(D1-MSN); NAc外壳:光遗传刺激×细胞类型: F(1,10) = 30.31, p <0.0001,Bonferroni后测: p <0.0001)。 最后,vHippo神经元的光遗传激活仅在NAc核心和NAc壳层中的D1-MSN中引起明显的ΔFosB诱导,而dStr仍未观察到变化(图。 7F; 双向ANOVA,NAc核心:光遗传刺激×细胞类型 F(1,10) = 18.30, p <0.05,Bonferroni后测: p <0.01; NAc外壳:光遗传刺激×细胞类型: F(1,10) = 22.69, p <0.05,Bonferroni后测: p <0.01)。

讨论

本研究检测了几种慢性刺激后D1-MSNs和D2-MSNs在纹状体区域的ΔFosB诱导(表1)。 我们首先确定使用的可行性 D1-GFPD2-GFP 报告系列显示慢性可卡因后D1-MSNs和慢性氟哌啶醇后D2-MSNs的选择性ΔFosB诱导。 可卡因的研究结果与之前的研究结果一致(Moratalla等,1996; Lee等人,2006)以及ΔFosB在D1-MSNs中促进可卡因奖励的既定作用(Kelz等人,1999; Colby等,2003; Grueter等,2013)。 我们之前表明,研究者和自我管理的可卡因诱导ΔFosB在NAc中达到相同的程度(Winstanley等,2007; Perrotti等,2008),并且重要的是我们在此显示,两种可卡因摄入模式在所有三个纹状体区域中的D1-MSN中选择性地诱导ΔFosB。 我们的研究结果与先前的研究结果一致,证明急性可卡因仅在D1-MSNs中诱导其他即刻早期基因和几种细胞内信号蛋白的磷酸化(Bateup等人,2008; Bertran-Gonzalez等人,2008)。 同样,慢性氟哌啶醇后ΔFosB诱导的相反模式与D2样受体激动剂对此诱导的阻断一致(Atkins等人,1999),以及急性氟哌啶醇对D2-MSNs中早期即时基因的选择性诱导和几种信号蛋白的磷酸化(Bateup等人,2008; Bertran-Gonzalez等人,2008).

表1。  

在慢性药理学,情绪和光遗传学刺激后纹状体MSN亚型中的ΔFosB诱导a

与可卡因一样,我们发现慢性接触其他两种滥用药物,EtOH和Δ(9)-THC,在所有纹状体区域的D1-MSNs中选择性地诱导ΔFosB。 我们之前已经证明EtOH在NAc核心,NAc壳和dStr中诱导ΔFosB,但Δ(9)-THC显着上调NAc核心中的ΔFosB,其他区域呈现趋势(Perrotti等,2008)。 我们在此同样观察到D9-MSNs中NAc核心中ΔFosB的最大Δ(1)-THC诱导; 我们在其他纹状体区域证实诱导的能力可能是由于使用的细胞特异性分析。 有趣的是,与其他滥用药物不同,慢性吗啡和海洛因自我给药在两种MSN亚型中诱导ΔFosB在所有纹状体区域的可比程度。 最近的一项研究表明急性吗啡在D1-MSNs中诱导c-Fos,而慢性吗啡后纳洛酮诱导的戒断诱导D2-MSNs中的c-Fos(Enoksson等,2012)。 尽管在我们的研究中我们没有观察到阿片戒断的迹象,但可以想象,在研究的时间点,吗啡或海洛因给药引起的更微妙的戒断是造成D2-MSNs中ΔFosB诱导的原因。 我们早些时候表明,D1-MSNs中的ΔFosB,而不是D2-MSNs,可以增加对吗啡的有益反应(Zachariou等,2006)。 现在有趣的是测试D2-MSN中ΔFosB诱导有助于阿片戒断的厌恶效应的可能性。 同样,应研究药物戒断和对所有药物所见的ΔFosB诱导的渴望的潜在贡献。

以前的研究表明,在开发过程中环境富集诱导NAc和dStr中的ΔFosB(Solinas等,2009; Lehmann和Herkenham,2011)。 我们的数据表明,这种积累在所有纹状体区域的D1-MSN和D2-MSN中同样发生。 之前的浓缩范例显示对可卡因的回报和运动反应变得迟钝(Solinas等,2009); 然而,这种行为表型很可能不是ΔFosB积累的结果,因为仅D1-MSNs中的ΔFosB诱导增强了对可卡因的行为反应,而D2-MSNs中的这种诱导没有明显的影响(Kelz等人,1999; Colby等,2003; Grueter等,2013)。 先前已显示慢性蔗糖消耗增加NAc中的ΔFosB,并且在NAc中仅在D1-MSN中或在两种亚型中过度表达ΔFosB增强了蔗糖消耗(Olausson等人,2006; Wallace等,2008)。 在这里,我们观察到在蔗糖饮用后NAc和dStr中的两种MSN亚型中的ΔFosB诱导相当。 最后,我们早些时候证明,NAc中ΔFosB的诱导通过增强高脂肪食物的动力和降低能量消耗来调节对卡路里限制的某些适应性反应(Vialou等人,2011)。 总的来说,这些结果表明NAc和dStr中的ΔFosB积累发生在D1-MSN和D2-MSN中,以响应几种自然奖励。 这一发现令人惊讶,因为观察到ΔFosB仅在另一个自然奖励,慢性车轮运行后累积在D1-MSN中,并且D1-MSN中ΔFosB的过度表达增强了车轮运行,而D2-MSN中的ΔFosB过度表达减少了车轮运行(Werme等,2002)。 然而,车轮运行可以激活不同的运动路径,这是其不同的ΔFosB感应模式的原因。 在任何情况下,具有其他自然奖励的结果表明它们与更有效的药物奖励(例如可卡因,EtOH和Δ(9)-THC)相比差异地控制纹状体中的ΔFosB。 在这些自然奖励条件下,两种MSN亚型的ΔFosB诱导与最近的一项研究一致,该研究表明,食物奖励的动作启动激活了两种MSN亚型(崔等人,2013).

慢性社交失败应激诱导敏感和有弹性小鼠的NAc壳中的ΔFosB,但仅在有弹性的小鼠中诱导NAc核心(Vialou等人,2010)。 此外,D1-MSNs中的ΔFosB过表达促进慢性社交失败压力后的恢复力。 氟西汀的慢性治疗还导致应激幼稚小鼠和慢性社交失败应激后敏感小鼠的NAc中ΔFosB积累,并且ΔFosB过表达显示在后者条件下介导抗抑郁样行为反应(Vialou等人,2010)。 最后,之前的一项研究表明慢性束缚应激后两种MSN亚型的ΔFosB诱导(Perrotti等,2004)。 本研究的结果,其中我们在弹性和氟西汀治疗的小鼠中选择性地显示D1-MSN中的ΔFosB诱导,但在易感小鼠中选择性地显示D2-MSNs,提供对这些早期发现的重要见解并支持D1中ΔFosB的假设 - MSNs介导弹性和抗抑郁作用,而D2-MSNs中的ΔFosB可能介导易感性。 现在需要进一步的工作来检验这个假设。

最近使用光遗传学的工作证明了多巴胺能和谷氨酸能传入对NAc在调节奖赏和应激反应中的有效作用(见结果)。 我们利用这些光遗传学工具检测重复激活NAc传入区域后D1-MSNs和D2-MSNs中的ΔFosB诱导。 我们发现VTA神经元的阶段性刺激,或杏仁核中主要谷氨酸能神经元的激活,诱导NAc壳中的D1-MSNs和NAc核心中的两种MSN亚型中的ΔFosB。 相反,mPFC神经元的激活导致ΔFosB诱导的相反模式,NAc核心中的D1-MSN中的水平增加,但NAc壳中的两种MSN亚型均诱导。 最后,vHippo神经元的光遗传激活仅在NAc核心和壳中的D1-MSN中引起ΔFosB积累。 vHippo研究结果与最近的研究结果一致,证明与D2-MSNs相比,D1-MSNs的海马输入更弱(MacAskill等人,2012并且这些输入控制可卡因诱导的运动(Britt等人,2012)。 此外,我们主要在所有输入的D1-MSN中进行ΔFosB诱导的证明与以前的研究一致,这些研究表明D1-MSNs中的ΔFosB增强了对滥用药物的奖赏反应以及显示VTA多巴胺神经元或mPFC的光遗传学刺激的研究, amygdala,或NAc的vHippo终端促进奖励(Kelz等人,1999; Zachariou等,2006; Tsai等人,2009; Witten等,2011; Britt等人,2012; Grueter等,2013).

最后,很可能在这两种MSN亚型中存在由正或负刺激差异激活的选择性神经元集合。 这可以解释我们在某些奖励条件(鸦片剂和自然奖励)以及厌恶(社交失败)条件下对D2-MSN中ΔFosB诱导的观察。 纹状体在MSN亚型之外是非常不均匀的,包括背侧和腹侧纹状体中的贴片和基质区室(Gerfen,1992; Watabe-Uchida等,2012)。 此外,先前的研究表明精神兴奋剂激活了很小比例的纹状体神经元集合,并且增强了 FOSB 这些激活神经元中的基因(Guez-Barber等人,2011; Liu等人,2013虽然不知道这些激活的神经元是D1-MSNs还是D2-MSNs,但尚不清楚。 ΔFosB在核心与壳中的作用在调解奖励和厌恶行为方面同样是未知的。 D1-MSNs中的ΔFosB过表达增加了核心和壳体中的沉默突触,但D2-MSNs中的表达仅降低了壳体中的沉默突触(Grueter等,2013)。 此外,核心与壳体中的ΔFosB诱导可能通过不同的机制介导,因为我们发现可卡因介导的CaMKIIα稳定在壳中的ΔFosB而不是核心导致壳中更大的ΔFosB积累(Robison等,2013)。 未来的研究选择性地针对核心与壳体,激活的神经元集合或斑块与基质区室中的MSN亚型将有助于确定ΔFosB在这些异质区域中的行为作用。

总体而言,这些电路介导的NAc中ΔFosB的细胞类型选择性诱导模式表明,奖赏和应激刺激差异性地参与不同的NAc传入,以编码这些刺激的特定特征。 我们的结果不仅提供了通过慢性刺激诱导纹状体MSN亚型中ΔFosB的全面洞察,而且还说明了使用ΔFosB作为分子标记来理解特定神经回路在影响NAc功能中的持久影响的效用。

脚注

作者声明没有竞争性的经济利益。

参考资料

  1. Adamantidis AR,Tsai HC,Boutrel B,Zhang F,Stuber GD,Budygin EA,TouriñoC,Bonci A,Deisseroth K,de Lecea L. Optogenetic interrogation of dopaminergic modulation of the multiple phases of reward-seeking behavior。 J Neurosci。 2011; 31:10829-10835。 doi:10.1523 / JNEUROSCI.2246-11.2011。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  2. Albin RL,Young AB,Penney JB。 基底神经节病的功能解剖学。 趋势神经科学。 1989; 12:366-375。 doi:10.1016 / 0166-2236(89)90074-X。 [考研[Cross Ref]
  3. Atkins JB,Chlan-Fourney J,Nye HE,Hiroi N,Carlezon WA,Jr,Nestler EJ。 通过重复使用典型的和非典型的抗精神病药物,可对δFosB进行区域特异性诱导。 突触。 1999; 33:118–128。 doi:10.1002 /(SICI)1098-2396(199908)33:2 <118 :: AID-SYN2> 3.0.CO%3B2-L。 [考研[Cross Ref]
  4. Bateup HS,Svenningsson P,Kuroiwa M,Gong S,Nishi A,Heintz N,Greengard P.精神兴奋剂和抗精神病药物对DARPP-32磷酸化的细胞类型特异性调节。 Nat Neurosci。 2008; 11:932-939。 doi:10.1038 / nn.2153。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  5. Berton O,McClung CA,Dileone RJ,Krishnan V,Renthal W,Russo SJ,Graham D,Tsankova NM,Bolanos CA,Rios M,Monteggia LM,Self DW,Nestler EJ。 BDNF在社交失败压力下中脑边缘多巴胺通路中的重要作用。 科学。 2006; 311:864-868。 doi:10.1126 / science.1120972。 [考研[Cross Ref]
  6. Bertran-Gonzalez J,Bosch C,Maroteaux M,Matamales M,HervéD,Valjent E,Girault JA。 反应可卡因和氟哌啶醇的多巴胺D1和表达D2受体的纹状体神经元中信号激活的反对模式。 J Neurosci。 2008; 28:5671-5685。 doi:10.1523 / JNEUROSCI.1039-08.2008。 [考研[Cross Ref]
  7. Britt JP,Benaliouad F,McDevitt RA,Stuber GD,Wise RA,Bonci A.突触和伏隔核多种谷氨酸能输入的行为特征。 神经元。 2012; 76:790-803。 doi:10.1016 / j.neuron.2012.09.040。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  8. Chan CS,Peterson JD,Gertler TS,Glajch KE,Quintana RE,Cui Q,Sebel LE,Plotkin JK,Heiman M,Heintz N,Greengard P,Surmeier DJ。 Drd2-eGFP BAC转基因小鼠中纹状体表型的菌株特异性调节。 J Neurosci。 2012; 32:9124-9132。 doi:10.1523 / JNEUROSCI.0229-12.2012。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  9. Chaudhury D,Walsh JJ,Friedman AK,Juarez B,Ku SM,Koo JW,Ferguson D,Tsai HC,Pomeranz L,Christoffel DJ,Nectow AR,Ekstrand M,Domingos A,Mazei-Robison MS,Mouzon E,Lobo MK, Neve RL,Friedman JM,Russo SJ,Deisseroth K,et al。 通过控制中脑多巴胺神经元快速调节抑郁相关行为。 性质。 2013; 493:532-536。 doi:10.1038 / nature11713。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  10. Colby CR,Whisler K,Steffen C,Nestler EJ,Self DW。 ΔFosB增强了对可卡因的激励。 J Neurosci。 2003; 23:2488-2493。 [考研]
  11. Covington HE,3rd,Lobo MK,Maze I,Vialou V,Hyman JM,Zaman S,LaPlant Q,Mouzon E,Ghose S,Tamminga CA,Neve RL,Deisseroth K,Nestler EJ。 内侧前额叶皮质的光遗传刺激的抗抑郁作用。 J Neurosci。 2010; 30:16082-16090。 doi:10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  12. Cui G,Jun SB,Jin X,Pham MD,Vogel SS,Lovinger DM,Costa RM。 在动作开始期间同时激活纹状体直接和间接途径。 性质。 2013; 494:238-242。 doi:10.1038 / nature11846。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  13. Enoksson T,Bertran-Gonzalez J,Christie MJ。 伏核伏核D2-和D1-受体表达中型多刺神经元分别被吗啡戒断和急性吗啡选择性激活。 神经药理学。 2012; 62:2463-2471。 doi:10.1016 / j.neuropharm.2012.02.020。 [考研[Cross Ref]
  14. Gerfen CR。 新纹状体镶嵌:基底神经节中的多层间隔组织。 Annu Rev Neurosci。 1992; 15:285-320。 doi:10.1146 / annurev.ne.15.030192.001441。 [考研[Cross Ref]
  15. Gittis AH,Kreitzer AC。 纹状体微循环和运动障碍。 趋势神经科学。 2012; 35:557-564。 doi:10.1016 / j.tins.2012.06.008。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  16. Gong S,Zheng C,Doughty ML,Losos K,Didkovsky N,Schambra UB,Nowak NJ,Joyner A,Leblanc G,Hatten ME,Heintz N.基于细菌人工染色体的中枢神经系统的基因表达图谱。 性质。 2003; 425:917-925。 doi:10.1038 / nature02033。 [考研[Cross Ref]
  17. Gradinaru V,Mogri M,Thompson KR,Henderson JM,Deisseroth K.帕金森病神经回路的光学解构。 科学。 2009; 324:354-359。 doi:10.1126 / science.1167093。 [考研[Cross Ref]
  18. Gradinaru V,Zhang F,Ramakrishnan C,Mattis J,Prakash R,Diester I,Goshen I,Thompson KR,Deisseroth K.分子和细胞方法,用于多样化和扩展光遗传学。 细胞。 2010; 141:154-165。 doi:10.1016 / j.cell.2010.02.037。 [考研[Cross Ref]
  19. Graybiel AM。 基底神经节。 Curr Biol。 2000; 10:R509-R511。 doi:10.1016 / S0960-9822(00)00593-5。 [考研[Cross Ref]
  20. Green TA,Alibhai IN,Roybal CN,Winstanley CA,Theobald DE,Birnbaum SG,Graham AR,Unterberg S,Graham DL,Vialou V,Bass CE,Terwilliger EF,Bardo MT,Nestler EJ。 环境富集产生由伏隔核中的低环腺苷单磷酸应答元件结合(CREB)活性介导的行为表型。 生物精神病学。 2010; 67:28-35。 doi:10.1016 / j.biopsych.2009.06.022。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  21. Grueter BA,Robison AJ,Neve RL,Nestler EJ,Malenka RC。 ΔFosB差异调节伏隔核的直接和间接途径功能。 Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110:1923-1928。 doi:10.1073 / pnas.1221742110。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  22. Guez-Barber D,Fanous S,Golden SA,Schrama R,Koya E,Stern AL,Bossert JM,Harvey BK,Picciotto MR,Hope BT。 FACS在选择性激活的成年纹状体神经元中鉴定出独特的可卡因诱导的基因调节。 J Neurosci。 2011; 31:4251-4259。 doi:10.1523 / JNEUROSCI.6195-10.2011。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  23. Heiman M,Schaefer A,Gong S,Peterson JD,Day M,Ramsey KE,Suárez-Farinas M,Schwarz C,Stephan DA,Surmeier DJ,Greengard P,Heintz N.用于CNS细胞类型分子鉴定的翻译分析方法。 细胞。 2008; 135:738-748。 doi:10.1016 / j.cell.2008.10.028。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  24. Hiroi N,Graybiel AM。 非典型和典型的抗精神病药治疗会诱导纹状体中转录因子表达的不同程序。 J Comp Neurol。 1996; 374:70-83。 doi:10.1002 /(SICI)1096-9861(19961007)374:1 <70 :: AID-CNE5> 3.0.CO%3B2-K。 [考研[Cross Ref]
  25. Hiroi N,Brown JR,Haile CN,Ye H,Greenberg ME,Nestler EJ。 FosB突变小鼠:失去可卡因对Fos相关蛋白的慢性诱导作用,对可卡因的精神运动和奖励作用的敏感性增强。 美国国家科学院学报,1997; 94:10397-10402。 doi:10.1073 / pnas.94.19.10397。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  26. 希望BT,Nye HE,Kelz MB,Self DW,Iadarola MJ,Nakabeppu Y,Duman RS,Nestler EJ。 通过慢性可卡因和其他慢性治疗诱导由脑中改变的fos样蛋白组成的长效AP-1复合物。 神经元。 1994; 13:1235-1244。 doi:10.1016 / 0896-6273(94)90061-2。 [考研[Cross Ref]
  27. Kalivas PW,Churchill L,Klitenick MA。 GABA和脑啡肽从伏隔核和腹侧苍白球投射到腹侧被盖区。 神经科学。 1993; 57:1047-1060。 doi:10.1016 / 0306-4522(93)90048-K。 [考研[Cross Ref]
  28. Kaplan GB,Leite-Morris KA,Fan W,Young AJ,Guy MD。 阿片类致敏诱导前额皮质,纹状体和杏仁核脑区域中的FosB /ΔFosB表达。 PLoS One。 2011; 6:e23574。 doi:10.1371 / journal.pone.0023574。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  29. Kelz MB,Chen J,Carlezon WA,Jr,Whisler K,Gilden L,Beckmann AM,Steffen C,Zhang YJ,Marotti L,Self DW,Tkatch T,Baranauskas G,Surmeier DJ,Neve RL,Duman RS,Picciotto MR, Nestler EJ。 转录因子ΔFosB在脑中的表达控制对可卡因的敏感性。 性质。 1999; 401:272-276。 doi:10.1038 / 45790。 [考研[Cross Ref]
  30. Kim KM,Baratta MV,Yang A,Lee D,Boyden ES,Fiorillo CD。 通过自然奖励瞬时激活多巴胺神经元的光遗传学模拟对于操作性强化是足够的。 PLoS One。 2012; 7:e33612。 doi:10.1371 / journal.pone.0033612。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  31. Kim TI,McCall JG,Jung YH,Huang X,Siuda ER,Li Y,Song J,Song YM,Pao HA,Kim RH,Lu C,Lee SD,Song IS,Shin G,Al-Hasani R,Kim S, Tan MP,Huang Y,Omenetto FG,Rogers JA,et al。 可注射的细胞级光电子学,应用于无线光遗传学。 科学。 2013; 340:211-216。 doi:10.1126 / science.1232437。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  32. Koo JW,Mazei-Robison MS,Chaudhury D,Juarez B,LaPlant Q,Ferguson D,Feng J,Sun H,Scobie KN,Damez-Werno D,Crumiller M,Ohnishi YN,Ohnishi YH,Mouzon E,Dietz DM,Lobo MK,Neve RL,Russo SJ,Han MH,Nestler EJ。 BDNF是吗啡作用的负调节剂。 科学。 2012; 338:124-128。 doi:10.1126 / science.1222265。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  33. Krishnan V,Han MH,Graham DL,Berton O,Renthal W,Russo SJ,Laplant Q,Graham A,Lutter M,Lagace DC,Ghose S,Reister R,Tannous P,Green TA,Neve RL,Chakravarty S,Kumar A ,Eisch AJ,Self DW,Lee FS,et al。 分子适应在大脑奖励区域的敏感性和对社会失败的抵抗。 细胞。 2007; 131:391-404。 doi:10.1016 / j.cell.2007.09.018。 [考研[Cross Ref]
  34. Kumar S,Black SJ,Hultman R,Szabo ST,DeMaio KD,Du J,Katz BM,Feng G,Covington HE,3rd,Dzirasa K.对情感网络的皮层控制。 J Neurosci。 2013; 33:1116-1129。 doi:10.1523 / JNEUROSCI.0092-12.2013。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  35. Lammel S,Ion DI,Roeper J,Malenka RC。 通过厌恶和奖励刺激对多巴胺神经元突触进行投射特异性调节。 神经元。 2011; 70:855-862。 doi:10.1016 / j.neuron.2011.03.025。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  36. Lammel S,Lim BK,Ran C,Huang KW,Betley MJ,Tye KM,Deisseroth K,Malenka RC。 针对腹侧被盖区的奖赏和厌恶的输入特定控制。 性质。 2012; 491:212-217。 doi:10.1038 / nature11527。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  37. Larson EB,Akkentli F,Edwards S,Graham DL,Simmons DL,Alibhai IN,Nestler EJ,Self DW。 在可卡因自我给药和戒断期间对ΔFosB,FosB和cFos的纹状体调节。 J Neurochem。 2010; 115:112-122。 doi:10.1111 / j.1471-4159.2010.06907.x。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  38. Lee KW,Kim Y,Kim AM,Helmin K,Nairn AC,Greengard P.可卡因诱导的D1中的树突棘形成和伏隔核中含有D2多巴胺受体的中型多刺神经元。 Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103:3399-3404。 doi:10.1073 / pnas.0511244103。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  39. Lehmann ML,Herkenham M.环境富集通过下肢皮质依赖性神经解剖学途径赋予社会失败压力恢复能力。 J Neurosci。 2011; 31:6159-6173。 doi:10.1523 / JNEUROSCI.0577-11.2011。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  40. Liu QR,Rubio FJ,Bossert JM,Marchant NJ,Fanous S,Hou X,Shaham Y,Hope BT。 使用荧光激活细胞分选(FACS)J Neurochem检测来自单个大鼠背侧纹状体的甲基苯丙胺激活的表达Fos的神经元的分子改变。 2013 doi:10.1111 / jnc.12381。 doi:10.1111 / jnc.12381。 推进在线出版。 检索七月29,2013。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  41. Lobo MK,Covington HE,3rd,Chaudhury D,Friedman AK,Sun H,Damez-Werno D,Dietz DM,Zaman S,Koo JW,Kennedy PJ,Mouzon E,Mogri M,Neve RL,Deisseroth K,Han MH,Nestler EJ。 BDNF信号传导的细胞类型特异性丧失模仿可卡因奖赏的光遗传学控制。 科学。 2010; 330:385-390。 doi:10.1126 / science.1188472。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  42. Lobo MK,Nestler EJ。 药物成瘾中的纹状体平衡作用:直接和间接途径中等多刺神经元的不同作用。 前Neuroanat。 2011; 5:41。 doi:10.3389 / fnana.2011.00041。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  43. Lobo MK,Karsten SL,Grey M,Geschwind DH,Yang XW。 幼年和成年小鼠脑中纹状体投射神经元亚型的FACS阵列分析。 Nat Neurosci。 2006; 9:443-452。 doi:10.1038 / nn1654。 [考研[Cross Ref]
  44. MacAskill AF,Little JP,Cassel JM,Carter AG。 亚细胞连接是伏隔核中途径特异性信号传导的基础。 Nat Neurosci。 2012; 15:1624-1626。 doi:10.1038 / nn.3254。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  45. Maze I,Covington HE,3rd,Dietz DM,LaPlant Q,Renthal W,Russo SJ,Mechanic M,Mouzon E,Neve RL,Haggarty SJ,Ren Y,Sampath SC,Hurd YL,Greengard P,Tarakhovsky A,Schaefer A, Nestler EJ。 组蛋白甲基转移酶G9a在可卡因诱导的可塑性中的重要作用。 科学。 2010; 327:213-216。 doi:10.1126 / science.1179438。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  46. Mazei-Robison MS,Koo JW,Friedman AK,Lansink CS,Robison AJ,Vinish M,Krishnan V,Kim S,Siuta MA,Galli A,Niswender KD,Appasani R,Horvath MC,Neve RL,Worley PF,Snyder SH, Hurd YL,Cheer JF,Han MH,Russo SJ,et al。 mTOR信号和神经元活动在吗啡诱导的腹侧被盖区多巴胺神经元适应中的作用。 神经元。 2011; 72:977-990。 doi:10.1016 / j.neuron.2011.10.012。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  47. McClung CA,Nestler EJ。 CREB和ΔFosB对基因表达和可卡因奖励的调节。 Nat Neurosci。 2003; 6:1208-1215。 doi:10.1038 / nn1143。 [考研[Cross Ref]
  48. McDaid J,Graham MP,Napier TC。 甲基苯丙胺诱导的致敏作用在哺乳动物大脑的边缘环路中差异地改变pCREB和ΔFosB。 Mol Pharmacol。 2006; 70:2064-2074。 doi:10.1124 / mol.106.023051。 [考研[Cross Ref]
  49. Moratalla R,Vallejo M,Elibol B,Graybiel AM。 D1级多巴胺受体影响可卡因诱导的纹状体中fos相关蛋白的持续表达。 Neuroreport。 1996; 8:1-5。 doi:10.1097 / 00001756-199612200-00001。 [考研[Cross Ref]
  50. Muller DL,Unterwald EM。 间歇性吗啡给药后,D1多巴胺受体调节大鼠纹状体中δFosB的诱导。 J Pharmacol Exp Ther。 2005; 314:148-154。 doi:10.1124 / jpet.105.083410。 [考研[Cross Ref]
  51. Narayan S,Kass KE,Thomas EA。 慢性氟哌啶醇处理导致小鼠脑中髓磷脂/少突胶质细胞相关基因的表达降低。 J Neurosci Res。 2007; 85:757-765。 doi:10.1002 / jnr.21161。 [考研[Cross Ref]
  52. Navarro M,Carrera MR,Fratta W,Valverde O,Cossu G,Fattore L,Chowen JA,Gomez R,del Arco I,Villanua MA,Maldonado R,Koob GF,Rodriguez de Fonseca F.阿片类药物和大麻素受体之间的功能性相互作用药物自我管理。 J Neurosci。 2001; 21:5344-5350。 [考研]
  53. Nelson AB,Hang GB,Grueter BA,Pascoli V,Luscher C,Malenka RC,Kreitzer AC。 野生型和半合子Drd1a和Drd2 BAC转基因小鼠中纹状体依赖性行为的比较。 J Neurosci。 2012; 32:9119-9123。 doi:10.1523 / JNEUROSCI.0224-12.2012。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  54. Nicola SM。 伏隔核作为基底神经节动作选择电路的一部分。 精神药理学。 2007; 191:521-550。 doi:10.1007 / s00213-006-0510-4。 [考研[Cross Ref]
  55. Olausson P,Jentsch JD,Tronson N,Neve RL,Nestler EJ,Taylor JR。 伏隔核中的ΔFosB调节食物增强的器乐行为和动机。 J Neurosci。 2006; 26:9196-9204。 doi:10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006。 [考研[Cross Ref]
  56. Perrotti LI,Hadeishi Y,Ulery PG,Barrot M,Monteggia L,Duman RS,Nestler EJ。 慢性应激后奖赏相关脑结构中δFosB的诱导。 J Neurosci。 2004; 24:10594-10602。 doi:10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004。 [考研[Cross Ref]
  57. Perrotti LI,Weaver RR,Robison B,Renthal W,Maze I,Yazdani S,Elmore RG,Knapp DJ,Selley DE,Martin BR,Sim-Selley L,Bachtell RK,Self DW,Nestler EJ。 由滥用药物引起的大脑中DeltaFosB诱导的不同模式。 突触。 2008; 62:358-369。 doi:10.1002 / syn.20500。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  58. Renthal W,Carle TL,Maze I,Covington HE,3rd,Truong HT,Alibhai I,Kumar A,Montgomery RL,Olson EN,Nestler EJ。 ΔFosB介导慢性安非他明暴露后c-fos基因的表观遗传脱敏。 J Neurosci。 2008; 28:7344-7349。 doi:10.1523 / JNEUROSCI.1043-08.2008。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  59. Renthal W,Kumar A,Xiao G,Wilkinson M,Covington HE,3rd,Maze I,Sikder D,Robison AJ,LaPlant Q,Dietz DM,Russo SJ,Vialou V,Chakravarty S,Kodadek TJ,Stack A,Kabbaj M, Nestler EJ。 可卡因对染色质调节的全基因组分析揭示了sirtuins的新作用。 神经元。 2009; 62:335-348。 doi:10.1016 / j.neuron.2009.03.026。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  60. Robison AJ,Nestler EJ。 成瘾的转录和表观遗传机制。 Nat Rev Neurosci。 2011; 12:623-637。 doi:10.1038 / nrn3111。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  61. Robison AJ,Vialou V,Mazei-Robison M,Feng J,Kourrich S,Collins M,Wee S,Koob G,Turecki G,Neve R,Thomas M,Nestler EJ。 对慢性可卡因的行为和结构反应需要在伏核中包含ΔFosB和钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II的前馈环。 J Neurosci。 2013; 33:4295-4307。 doi:10.1523 / JNEUROSCI.5192-12.2013。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  62. Smith RJ,Lobo MK,Spencer S,Kalivas PW。 D1和D2中可卡因诱导的适应性使投射神经元受累(二分法不一定与直接和间接途径同义)Curr Opin Neurobiol。 2013; 23:546-552。 doi:10.1016 / j.conb.2013.01.026。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  63. Solinas M,Thiriet N,El Rawas R,Lardeux V,Jaber M.生命早期的环境富集降低了可卡因的行为,神经化学和分子效应。 神经精神药理学。 2009; 34:1102-1111。 doi:10.1038 / npp.2008.51。 [考研[Cross Ref]
  64. Sparta DR,Stamatakis AM,Phillips JL,HovelsøN,van Zessen R,Stuber GD。 植入式光纤的构建,用于神经回路的长期光遗传学操作。 Nat Protoc。 2012; 7:12-23。 doi:10.1038 / nprot.2011.413。 [考研[Cross Ref]
  65. Stamatakis AM,Stuber GD。 侧腹缰肌输入到腹侧中脑的激活促进了行为避免。 Nat Neurosci。 2012; 24:1105-1107。 doi:10.1038 / nn.3145。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  66. Stuber GD,Britt JP,Bonci A.神经回路的光遗传调制,是寻求回报的基础。 生物精神病学。 2012; 71:1061-1067。 doi:10.1016 / j.biopsych.2011.11.010。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  67. Tan KR,Yvon C,Turiault M,Mirzabekov JJ,Doehner J,LabouèbeG,Deisseroth K,Tye KM,LüscherC。GTAA神经元的VTA驱动条件放置厌恶。 神经元。 2012; 73:1173-1183。 doi:10.1016 / j.neuron.2012.02.015。 [考研[Cross Ref]
  68. Teegarden SL,Bale TL。 饮食偏好的减少会增加情绪和饮食复发的风险。 生物精神病学。 2007; 61:1021-1029。 doi:10.1016 / j.biopsych.2006.09.032。 [考研[Cross Ref]
  69. Tsai HC,Zhang F,Adamantidis A,Stuber GD,Bonci A,de Lecea L,Deisseroth K.多巴胺能神经元中的阶段性射击足以进行行为调节。 科学。 2009; 324:1080-1084。 doi:10.1126 / science.1168878。 [考研[Cross Ref]
  70. Tye KM,Mirzabekov JJ,Warden MR,Ferenczi EA,Tsai HC,Finkelstein J,Kim SY,Adhikari A,Thompson KR,Andalman AS,Gunaydin LA,Witten IB,Deisseroth K. Dopamine神经元调节神经编码和抑郁相关的表达行为。 性质。 2013; 493:537-541。 doi:10.1038 / nature11740。 [考研[Cross Ref]
  71. van Zessen R,Phillips JL,Budygin EA,Stuber GD。 激活VTA GABA神经元会破坏奖励消耗。 神经元。 2012; 73:1184-1194。 doi:10.1016 / j.neuron.2012.02.016。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  72. Vialou V,Robison AJ,Laplant QC,Covington HE,3rd,Dietz DM,Ohnishi YN,Mouzon E,Rush AJ,3rd,Watts EL,Wallace DL,IñiguezSD,Ohnishi YH,Steiner MA,Warren BL,Krishnan V,Bolaños CA,Neve RL,Ghose S,Berton O,Tamminga CA,et al。 脑奖励回路中的ΔFosB介导对压力和抗抑郁反应的恢复力。 Nat Neurosci。 2010; 13:745-752。 doi:10.1038 / nn.2551。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  73. Vialou V,Cui H,Perello M,Mahgoub M,Yu HG,Rush AJ,Pranav H,Jung S,Yangisawa M,Zigman JM,Elmquist JK,Nestler EJ,LutterM.ΔFosB在卡路里限制诱导的代谢变化中的作用。 生物精神病学。 2011; 70:204-207。 doi:10.1016 / j.biopsych.2010.11.027。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  74. Wallace DL,Vialou V,Rios L,Carle-Florence TL,Chakravarty S,Kumar A,Graham DL,Green TA,Kirk A,IñiguezSD,Perrotti LI,Barrot M,DiLeone RJ,Nestler EJ,Bolaños-GuzmánCA。 DeltaFosB在伏隔核中对自然奖励相关行为的影响。 J Neurosci。 2008; 28:10272-10277。 doi:10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  75. Warden MR,Selimbeyoglu A,Mirzabekov JJ,Lo M,Thompson KR,Kim SY,Adhikari A,Tye KM,Frank LM,Deisseroth K.前额皮质 - 脑干神经元投射,控制对行为挑战的反应。 性质。 2012; 492:428-432。 doi:10.1038 / nature11617。 [考研[Cross Ref]
  76. Watabe-Uchida M,Zhu L,Ogawa SK,Vamanrao A,Uchida N.直接输入到中脑多巴胺神经元的全脑映射。 神经元。 2012; 74:858-873。 doi:10.1016 / j.neuron.2012.03.017。 [考研[Cross Ref]
  77. Werme M,Messer C,Olson L,Gilden L,ThorénP,Nestler EJ,BrenéS。ΔFosB调节车轮运转。 J Neurosci。 2002; 22:8133-8138。 [考研]
  78. Winstanley CA,LaPlant Q,Theobald DE,Green TA,Bachtell RK,Perrotti LI,DiLeone RJ,Russo SJ,Garth WJ,Self DW,Nestler EJ。 眶额皮质中的ΔFosB诱导介导对可卡因诱导的认知功能障碍的耐受性。 J Neurosci。 2007; 27:10497-10507。 doi:10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007。 [考研[Cross Ref]
  79. Witten IB,Steinberg EE,Lee SY,Davidson TJ,Zalocusky KA,Brodsky M,Yizhar O,Cho SL,Gong S,Ramakrishnan C,Stuber GD,Tye KM,Janak PH,Deisseroth K. Recombinase-driver rat lines:tools,技术和光遗传学应用于多巴胺介导的强化。 神经元。 2011; 72:721-733。 doi:10.1016 / j.neuron.2011.10.028。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  80. Yizhar O,Fenno LE,Davidson TJ,Mogri M,Deisseroth K.神经系统中的光遗传学。 神经元。 2011; 71:9-34。 doi:10.1016 / j.neuron.2011.06.004。 [考研[Cross Ref]
  81. Yoneyama N,Crabbe JC,Ford MM,Murillo A,Finn DA。 22近交小鼠品系中的自愿乙醇消耗。 醇。 2008; 42:149-160。 doi:10.1016 / j.alcohol.2007.12.006。 [PMC免费文章[考研[Cross Ref]
  82. Zachariou V,Bolanos CA,Selley DE,Theobald D,Cassidy MP,Kelz MB,Shaw-Lutchman T,Berton O,Sim-Selley LJ,Dileone RJ,Kumar A,Nestler EJ。 DeltaFosB在吗啡作用中对伏隔核的重要作用。 Nat Neurosci。 2006; 9:205-211。 doi:10.1038 / nn1636。 [考研[Cross Ref]