DeltaFosB介导的多巴胺信号传导的改变通过可口的高脂肪饮食(2008)进行标准化

全面研究

生物精神病学。 2008 Dec 1; 64(11):941-50。 Epub 2008 Jul 26。

Teegarden SL,Nestler EJ,Bale TL。

来源

宾夕法尼亚大学动物生物学系,宾夕法尼亚州费城19104-6046,美国。

抽象

背景:

对奖励的敏感性被认为是与药物滥用和暴饮暴食有关的行为的诱发因素。 然而,导致奖励敏感性的潜在机制尚不清楚。 我们假设多巴胺信号传导失调可能是提高奖励敏感性的潜在原因,因此奖励刺激可以起到使系统正常化的作用。

方法:

我们使用增加奖励敏感性的遗传小鼠模型,Delta FosB过表达小鼠,以检查响应于可口的高脂肪饮食的奖赏途径变化。 在基础上和在可接受的饮食暴露的6周之后检查这些小鼠中的奖赏信号标记。 在高脂肪饮食戒断后的行为测试中检查小鼠以评估该模型对去除有益刺激的脆弱性。

结果:

我们的研究结果表明,伏隔核和纹状体区域的Delta FosB过度表达导致伏隔核 - 下丘脑 - 腹侧被盖区电路的激励回路激活改变。。 磷酸化环磷酸腺苷(cAMP)反应元件结合蛋白的水平 (区pCREB), 脑源性神经营养因子 (BDNF), 在Delta FosB小鼠中,伏隔核中分子量为32 kDa(DARPP-32)的多巴胺和环磷酸腺苷调节的磷蛋白减少,提示多巴胺信号传导减少。 六周的高脂肪饮食暴露完全改善了这些差异,揭示了可口饮食的有效奖励能力。 Delta FosB小鼠在高脂肪戒断后的24小时内也表现出运动活动和焦虑相关反应的显着增加。

结论:

这些结果确立了与Delta FosB和多巴胺信号传导失调相关的奖励变化的潜在敏感性,这些信号可以通过可口的饮食进行标准化,并且可能是某些形式的肥胖症的易感表型.

介绍

尽管我们越来越多地了解控制食欲和饱腹感的神经系统,但美国肥胖率继续上升。 目前的药物治疗效果有限,行为改变的长期依从性最小(1)。 热量密集,可口的食物的消费与大脑中的压力和奖励途径的变化有关,这表明这些食物的有益特性可能会超越能量平衡信号(2-4)。 高脂肪的食物充当自然奖励,以类似于滥用药物的方式激活脑奖励中心,因此已用于自我管理范例(5-8)。 因此,暴饮暴食和滥用药物的行为和动机可能具有共同的潜在机制,可能为这两种情况开辟新的治疗途径。

在研究可口食物和调节大脑奖励和压力的途径之间的关系, 我们之前已经确定了从可口的高脂肪饮食(HF)中退出后减少奖励和增加压力的分子和生化标志物。 与滥用药物相似,在我们的研究中暴露于可口的饮食导致伏隔核(NAc)中的转录因子ΔFosB水平增加,这是一种中枢脑奖励结构(9,10)。 诱导过度表达ΔFosB的小鼠显示出对食物奖励(11)的仪器响应增加,使其成为检查奖赏敏感性和奖励系统的长期失调在对可口饮食的分子和生化反应中的作用的有价值的工具。

在本研究中,我们利用ΔFosB过表达小鼠来检查NAc-下丘脑 - 腹侧被盖区(VTA)神经回路中响应可口HF饮食的奖赏标志物的长期变化。 基于先前对这些奖励敏感小鼠的研究,我们假设ΔFosB诱导的奖赏敏感性变化涉及由NAc反馈至VTA导致的多巴胺信号传导失调。 此外,我们假设暴露于能量密集的HF饮食的自然奖励将使这些小鼠中的多巴胺能系统正常化,导致对从该HF饮食中退出的压力的过度反应。 利用可口饮食作为有益物质的独特方面允许我们将下丘脑输入包括在表型中的奖励回路中,所述表型可预测易患抗治疗肥胖的群体。 为了检验这一假设,我们研究了多巴胺神经传递的标志物,包括NAc中的pCREB,BDNF和DARPP-32以及HF暴露后VTA中的酪氨酸羟化酶和多巴胺转运蛋白。 我们还研究了已知影响多巴胺输出的能量平衡的特定标志物,包括VTA中的瘦蛋白和食欲素受体以及下丘脑外侧的食欲素表达。

材料和方法

动物

在德克萨斯大学西南医学中心的混合背景(ICR:C1999Bl57 / SJL)上产生可诱导过度表达NAc和背侧纹状体中的强啡肽阳性神经元中的ΔFosB的雄性转基因小鼠(Kelz等,6)并维持在宾夕法尼亚大学进行测试。 将所有小鼠维持在多西环素(饮用水中的100μg/ ml)直至到达宾夕法尼亚大学。 为了诱导过表达,去除多西环素(n = 23)(12)。 对照小鼠(n = 26)继续接受药物。 在去除多西环素后8周将小鼠分配至饮食组,此时已显示表达达到最大水平(13)。 将小鼠维持在12:12光 - 暗循环(在0700上点亮),随意获得食物和水。 所有研究均根据宾夕法尼亚大学动物护理和使用委员会批准的实验方案进行,所有程序均按照机构指南进行。

饮食暴露

将小鼠维持在家用食物(n = 16)上或置于HF(n = 16-17)上六周。 家用食物(Purina Lab Diet,St.Louis,MO)含有4.00 kcal / g,由28%蛋白质,12%脂肪和60%碳水化合物组成。 HF饮食(Research Diets,New Brunswick,NJ)含有4.73 kcal / g,由20%蛋白质,45%脂肪和35%碳水化合物组成。

生物化学和基因表达

在饮食暴露六周后分析小鼠。 从颅骨中取出脑并在干冰上完全冷冻或解剖NAc(大约0.5-1.75 mm,来自前囟,深度为3.5-5.5 mm)并在液氮中冷冻。 将组织储存在-80℃直至测定。

生化分析

Western印迹的方法在补充材料中描述。 使用的抗体是:Cdk5,CREB和BDNF(1:500,Santa Cruz Biotechnology,Santa Cruz,CA)和磷酸-CRNB(pCREB)(Ser 133)(1:500,Cell Signaling Technology,Danvers,MA)。

受体放射自显影

放射自显影的详细方法在补充材料中描述。 使用的配体是2 nM H3-SCH 23390和5 nM H3-spiperone(PerkinElmer,Boston,MA)。

原位杂交

如前所述(14)进行组织处理和杂交。 DARPP-32探针由P. Greengard(洛克菲勒大学)和J. Elmquist(德克萨斯大学西南医学中心)的orexin探针提供。 将测定DARPP-32的载玻片定为胶片用于3天,并且测定用于食欲素的载玻片在4天被贴上胶片。 如前所述(10)进行胶片图像的定量。

荧光定量PCR

从VTA分离RNA,并使用TaqMan基因表达测定法(Applied Biosystems,Foster City,CA)评估各个基因的表达。 详细的方法和统计分析可以在补充材料中找到。

行为分析

为了检查奖赏敏感性对饮食诱导的行为改变的影响,在暴露四周后将一小部分小鼠从HF中取出并返回到家中(n = 9对照,n =8ΔFosB)。 停药后24小时,根据我们先前公布的饮食戒断范例(10)将小鼠暴露于开放场试验。 简而言之,将小鼠置于开放式场装置的中心并监测5分钟。 测量总线交叉,粪便,中心时间和交叉中心。

统计学

除Western印迹外,所有数据均采用双向方差分析(ANOVA),然后采用Fisher's PLSD测试进行分析,其中强力霉素处理(ΔFosB表达)和饮食条件为自变量。 对于RT-PCR分析,使用降低的P值来校正相关基因组内的多次比较(请参阅补充材料)。 使用学生t检验,以强力霉素处理作为自变量,分析了Western印迹,比较了同一印迹内的光密度。 所有数据均以平均值±SEM表示。

成果

基础生化差异

为了阐明在过量表达ΔFosB的小鼠中增强奖励敏感性的分子途径,在NAc中检测了几种关键信号分子的水平。 与维持强力霉素的同窝对照动物相比,ΔFosB小鼠的NAc中Cdk5含量有增加的趋势(F = 5.1,P = 0.08;图1A)。 ΔFosB小鼠表达的pCREB水平显着降低(F = 7.4,P <0.05;图1B)以及CREB的总水平显着降低(F = 5.4,P = 0.05;图1C)。 在ΔFosB小鼠的NAc中也观察到BDNF的显着降低(F = 10.6,P <0.05;图1D)。

图1

过表达ΔFosB的小鼠表现出NAc中多巴胺信号传导减少的生化标志物

高脂肪饮食的食物摄入量和体重

接下来,我们检查了天然奖励的HF饮食对ΔFosB过表达小鼠信号分子变化的影响。 ΔFosB小鼠与对照组的家中或HF食物摄入量无差异。 但是,当暴露于对ΔFosB小鼠特异的HF时,以卡路里标准化的热量摄入总体下降(F = 11.2,P <0.01;图2A)。 在饮食暴露的六周结束时,接受HF的小鼠的体重显着高于普通饮食(F = 17.2,P <0.001),而ΔFosB小鼠的整体体重低于对照组(F = 5.6,P <0.05;图。 2B)。 这种效果特定于两组之间在饮食方面的差异(P <0.05)。

图2

ΔFosB过表达的小鼠在食物或高脂肪(HF)饮食中的食物摄入没有差异

高脂肪饮食的生化差异

为了确定HF饮食可能如何改变NAc信号传导的基础差异,在接受6周HF治疗的动物中检查在基线研究的相同信号蛋白。 Cdk5水平没有显着差异(图3A)。 HF六周后,pCREB和总CREB的水平不再不同(图3B,C)。 在HF暴露6周后,ΔFosB小鼠中BDNF的水平显着升高(F = 6.5,P = 0.05;图3D)。

图3

高脂肪(HF)饮食改善了ΔFosB过表达小鼠的NAc中观察到的信号传导差异

多巴胺受体放射自显影

我们使用受体放射自显影来评估ΔFosB诱导的NAc中多巴胺信号传导的变化是否与多巴胺受体表达的变化有关(图4A)。 高脂饮食似乎会稍微增加D1多巴胺受体结合的密度(P = 0.14),并且这种差异在ΔFosB小鼠中更大(图4B)。 HF后,D1结合面积也有增加的趋势(P = 0.06),事后测试表明这在ΔFosB小鼠中很明显(P <0.05;图4C)。 与D1受体相反,D2受体结合密度(对照食物= 97.6±6.9,对照HF = 101.1±8.2,ΔFosB食物= 91.6±1.0,ΔFosBHF = 94.8±9.5)或结合面积(对照食物= 47.3)没有变化在NAc中观察到±3.4,对照HF = 53.8±6.0,ΔFosBchow = 51.9±3.7,ΔFosBHF = 49.0±3.3)。

图4

高脂饮食(HF)导致过度表达ΔFosB的小鼠伏隔核(NAc)中D1多巴胺受体结合和DARPP-32表达的变化

NAc中的DARPP-32表达式

原位杂交用于确定NAc中DARPP-32的表达水平(图4D)。 高脂饮食显着增加了该脑区域的DARPP-32表达(F = 5.1,P <0.05),饮食与ΔFosB表达之间存在显着的相互作用(F = 8.9,P <0.05),而ΔFosB小鼠表现出更大的相互作用。饮食引起的变化(图4E)。 事后测试显示对照组和ΔFosB小鼠之间DARPP-32表达有基本差异(P <0.01),而HF的ΔFosB小鼠中DARPP-32表达显着增加(P <0.01)。

VTA中的基因表达

QRT-PCR被用于评估VTA中基因表达的变化,靶向以前与奖赏调节有关的几个关键基因。 将所有样品标准化为β-肌动蛋白。 为确保治疗过程中β-肌动蛋白的表达不会改变,进行了单独的分析以将β-肌动蛋白与第二个内部对照GAPDH进行比较。 β-肌动蛋白表达没有显着差异(ΔCT值,β-肌动蛋白– GAPDH:对照食物= 2.29±0.21,对照食物= 2.01±0.04,ΔFosB食物= 2.32±0.49,ΔFosBHF = 2.37±0.10)。

对于酪氨酸羟化酶的表达,观察到ΔFosB表达与饮食处理之间相互作用的趋势(F = 3.6,P <0.06;图5A)。 暴露于HF六周似乎降低了对照小鼠中酪氨酸羟化酶的表达,并增加了ΔFosB小鼠的表达。 对于多巴胺转运蛋白的表达,观察到ΔFosB表达与饮食暴露之间存在显着相互作用(F = 6.7,P <0.03;图5B)。 与酪氨酸羟化酶相似,暴露于HF会降低对照组小鼠的多巴胺转运蛋白表达,并显着提高ΔFosB小鼠的表达(P <0.05)。 对照组和ΔFosB小鼠之间多巴胺转运蛋白表达的基础差异没有达到显着性(P = 0.16),但是在HF 6周后,与对照组相比,ΔFosB小鼠的多巴胺转运蛋白表达水平显着升高(P <0.05)。

图5

高脂肪饮食(HF)暴露和ΔFosB表达导致VTA中许多关键分子的表达变化

有趋势表明增加ΔFosB表达可以降低VTA中的TrkB水平(F = 5.7,P <0.04;图5C)。 尽管对κ-阿片受体的表达没有主要影响,但是在ΔFosB小鼠中存在表达降低的趋势(P = 0.08;图5D)。 瘦蛋白受体的表达也在VTA中确定。 发现饮食显着影响(F = 6.1,P <0.03),HF显着降低了ΔFosB和对照小鼠的VTA中瘦素受体的水平(图5E)。 还检查了食欲素受体1在VTA中的表达。 饮食对食欲素受体的表达有显着影响(F = 9.0,P <0.02),暴露于HF的小鼠在VTA中表达较高水平(图5F)。 ΔFosB小鼠也有在此大脑区域表达总体更高水平的orexin受体1的趋势(P <0.05)。

Orexin在下丘脑外侧表达

我们通过原位杂交测量了下丘脑外侧的orexin水平,这是VTA的orininergic神经支配的起源(图6A)。 ΔFosB表达与饮食对食欲素表达的暴露之间存在显着的相互作用(F = 9.1,P <0.01),HF显着增加对照组小鼠的食欲素水平(P <0.05)和ΔFosB小鼠的表达降低(图6B)。 尽管在基础状态下食欲肽表达没有显着差异,但是在6周的HF之后,与对照组相比,ΔFosB小鼠的食欲肽水平明显降低(P <0.05)。

图6

高脂肪(HF)饮食对对照(Ctrl)和ΔFosB过表达小鼠中的食欲素表达具有不同的影响

Behavioral分析

为了评估饮食改变引起的唤醒和情绪变化,在停止使用HF饮食24小时后,将小鼠暴露于露天试验(10)。 总行杂交作为唤醒的量度,受到ΔFosB表达(F = 6.6,P <0.05)和饮食(F = 4.6,P <0.05;图7A)的显着影响。 ΔFosB小鼠在新环境中的活动比未婚夫更为活跃,事后测试表明,从HF撤离的小鼠的活动能力显着高于暴露于cho的小鼠(P <0.05)。 粪便被视为衡量焦虑样行为的指标(10)。 ΔFosB表达具有主要作用(F = 10.2,P <0.01),过量表达ΔFosB的小鼠在新环境中,尤其是在家常食物和HF戒断组中,产生更多的粪便(图7B)。 维持HF饮食的ΔFosB小鼠产生的粪便要少于保持饮食和经测试24小时撤回的食物。 对照小鼠似乎未受饮食影响。 ΔFosB表达或饮食对在旷野中心所花费的时间均无显着影响(对照饲料= 14.5±3.1秒,对照HF = 18.0±3.2秒,对照W / D = 15.4±1.9秒,ΔFosB食品= 16.9±2.4秒,ΔFosBHF = 13.1±3.9秒,ΔFosBW / D = 19.8±2.6秒)。

图7

过表达ΔFosB的小鼠对高脂肪饮食(HF)戒断的影响更敏感

讨论

在肥胖症治疗中,迫切需要鉴定影响暴饮暴食和体重增加易感性的因素。 脑奖励途径在可口食物和饮食变化的动机和反应中起重要作用(6,10,15,16)。 由于食欲生成和厌食症信号可以通过下丘脑-VTA-NAc回路直接影响奖赏信号,因此在奖励中心内对能量丰富的可口饮食反应的基因的阐明可以提供肥胖治疗中的新治疗靶标(17,18)。 因此,我们检测了下丘脑-VTA-NAc回路中的奖励和能量平衡信号传导的生化和分子标记,以响应ΔFosB过表达小鼠中的HF饮食,作为对奖励变化敏感性增强的模型(13,19,20) ,以及饮食戒断后的行为敏感性。 我们假设ΔFosB小鼠中多巴胺信号传导的基础失调将通过HF饮食的奖赏效应进行标准化,包括能量平衡信号和多巴胺系统的交叉。

为了检查指示NAc中多巴胺信号传导失调的标志物,我们检测了D1受体水平和下游效应物。 虽然D1受体结合没有显着差异, HF暴露的趋势是增加ΔFosB小鼠的结合面积. 这很有意思,因为通过药物和自然奖励诱导ΔFosB似乎在主要表达D1受体的中型多刺神经元的强啡肽阳性亚型中占优势。 (9,21)。 在ΔFosB小鼠中下游多巴胺信号传导靶标pCREB的水平显着降低,支持在该脑区域中减少的D1受体活化(22,23)。 有趣的是,我们还检测到ΔFosB小鼠中总CREB水平的显着降低,表明多巴胺信号转导的能力进一步降低,这可能是pCREB(24)长期减少导致的反馈的继发性。 BDNF表达受pCREB调节,随D1活化而升高,并且是NAc中奖赏相关神经可塑性的重要介质(25,26)。 因此,我们检测到ΔFosB小鼠的NAc中BDNF蛋白的显着降低。

NAc中的所有中型多刺神经元表达DARPP-32(27)。 其众多的下游效应器使其成为奖励途径(28)的重要参与者,并且它涉及药物成瘾和涉及多巴胺系统的其他疾病,包括情感障碍和精神分裂症。 (27,29)。 我们检测到ΔFosB小鼠的NAc中DARPP-32表达的显着基础减少。 DARPP-32表达受BDNF调节,因此表达降低可能与ΔFosB小鼠(27,29,30)中检测到的BDNF水平的降低直接相关。 甚至DARPP-32的磷酸化状态的中度变化也可导致NAc(27)内细胞内信号传导的显着改变。 以前的研究报道,当进行更广泛的纹状体评估(32)后,从多西环素中除去12-wk后,ΔFosB小鼠中DARPP-31蛋白没有变化, 表明ΔFosB对DARPP-32的影响可能是时间和区域特异性的。

我们假设ΔFosB小鼠的NAc中多巴胺信号指数的显着降低可能涉及VTA多巴胺投射神经元的变化,即使ΔFosB在这些神经元内没有过表达。。 因此,我们检查了VTA中多巴胺相关基因的表达,包括酪氨酸羟化酶和多巴胺转运蛋白。 酪氨酸羟化酶和多巴胺转运蛋白的水平与多巴胺输出正相关。 ΔFosB小鼠有趋势表现出酪氨酸羟化酶减少和多巴胺转运蛋白显着减少,这与NAc中多巴胺信号传导的失调一致。. 由于ΔFosB小鼠的VTA中多巴胺相关基因的这些基础减少可能反映了在长期ΔFosB过表达期间来自NAc的改变反馈我们检测了BDNF受体TrkB的表达,作为NAc反馈到VTA(32)的可能机制。 与酪氨酸羟化酶和多巴胺转运蛋白相似,TrkB表达在ΔFosB小鼠中也显示出基本降低的趋势,当校正多重比较时,ΔFosB小鼠没有达到显着性。 BDNF-TrkB复合物可以逆行运输并在VTA内起作用以影响局部基因表达并促进细胞生长和维持(33)。 此外,NAc内突触前TrkB的BDNF活化可直接刺激多巴胺神经传递(32),支持这些小鼠中多巴胺信号传导的潜在减少。

κ-阿片受体的强啡肽活化调节多巴胺信号传导,是NAc向VTA提供反馈的另一种机制 (34)。 我们发现VTA中的κ-阿片受体表达在ΔFosB小鼠中显示出降低的趋势。 由于ΔFosB过表达已经显示降低NAc(20)中的强啡肽表达,ΔFosB小鼠可能具有显着的净VTAκ-减少 - 阿片类药物激活。 尽管强啡肽信号传导通常会对多巴胺神经元产生抑制作用(35),但显示滥用自我药物增强的大鼠在NAc中表现出强啡肽水平降低,这表明强啡肽信号传导在基础上减少了增强奖赏敏感性的作用(36) ,37)。 强啡肽–κ阿片类药物系统的失调与药物滥用的获得和持续存在有关,支持阿片类药物信号传导在多巴胺途径正常化中的关键平衡 (38)。

基于能量密集型HF饮食的奖励能力,我们假设ΔFosB小鼠中的多巴胺和阿片类药物奖励信号传导失调会使这些小鼠易于增加对这种饮食的奖励反应,从而通过激活下丘脑使奖励系统正常化-VTA-NAc电路。 在六周饮食暴露期间,观察到ΔFosB和对照小鼠之间的食物摄入没有差异,这表明ΔFosB小鼠中的奖赏信号传导的生化和分子标记中发现的变化不是由于消耗的卡路里的差异。 正如预期的那样,ΔFosB和对照小鼠之间pCREB,总CREB,BDNF,DARPP-32和κ-阿片受体水平检测到的基础差异减弱,可能是由于HF上ΔFosB小鼠的多巴胺输出增加(29,39-41) 。

对VTA中酪氨酸羟化酶和多巴胺转运蛋白的检测揭示了HF后ΔFosB和对照小鼠的令人惊讶的相反反应. 对照小鼠显示酪氨酸羟化酶和多巴胺转运蛋白表达降低,而ΔFosB小鼠显示这些多巴胺相关基因的表达增加。 有趣的是,通过慢性可卡因或甲基苯丙胺给药(42-44)在VTA中改变酪氨酸羟化酶表达,表明ΔFosB小鼠可能发现HF的自然奖励比对照小鼠更显着。

为了检查对VTA的潜在下丘脑输入如何可以传递反映能量平衡的信号,还检查了瘦蛋白受体和食欲素受体-1的表达。 HF增加循环瘦素水平,瘦素可以依次作用于VTA以改变多巴胺信号传导(18,45)。 在ΔFosB和对照小鼠中,通过HF,VTA瘦素受体表达同样降低,与HF相似的体重增加和饮食摄入保持一致。 高脂肪还增加了ΔFosB和对照小鼠的VTA中食欲素受体-1的表达。 Orexin激活VTA中的多巴胺神经元,促进VTA可塑性,并增加NAc中的多巴胺水平(46-48)。 根据我们的观察(49,50),高脂肪饮食已被证明可增加小鼠中的食欲素表达。 因此,食欲素受体的表达增加以及VTA中瘦素信号传导的变化可以促进ΔFosB和对照小鼠的饮食奖励,支持中继能量平衡信号的途径与直接与奖赏相关的途径之间的解离。

为了检查奖励戒断的引起压力的效果,在除去HF后,在开放场试验24小时中检查小鼠。 ΔFosB小鼠对优选饮食戒断的急性效应更敏感,与所有其他对照组和饮食组相比,在新的开放场地中表现出更高的唤醒活动和粪便生成。 ΔFosB小鼠在该试验中也显示出一种有趣的行为模式,暗示了奖励和压力敏感性,HF饮食最初减少了相对于食物的粪便生成,并且戒断再次增加了这种与焦虑相关的反应。 观察到的开放场活动的增加与食欲素表达的变化无关,表明与应激诱导的唤醒的关系不仅仅是食欲素介导的信号传导的变化的影响。 总体而言,这些数据支持了我们的假设,即ΔFosB小鼠由于其更高的奖励敏感度,对优选饮食戒断的急性效应更敏感.

如何在NAc中长期过度表达ΔFosB导致行为和奖励信号的这种变化? 我们已经提出了VTA同时检测的模型,其中来自NAc和下丘脑的改变的反馈中继关于奖赏状态的信号以确定可以支持奖赏途径失调与肥胖倾向之间的联系的多巴胺系统的调节(图8)。 在HF暴露期间,反映能量平衡和奖励状态的多个输入汇聚在VTA上。 瘦素和食欲素信号传导的增加以及从NAc到外侧下丘脑的反馈改变可能影响这些促食欲信号如何响应ΔFosB小鼠中的HF(17,18,45,47,51-53)。 高脂肪饮食诱导的BDNF升高可以为VTA提供奖励反馈,进一步促进多巴胺相关基因表达的变化。

图8

高脂肪(HF)饮食使ΔFosB小鼠中失调的奖赏信号传导正常化

这些结果描绘了奖赏敏感性的分子标记,并表明多巴胺系统的长期失调可能使个体易于成瘾和肥胖。 此外,这些数据为确定治疗和预防肥胖和其他可能以奖励系统为中心的疾病的潜在新治疗靶点提供了重要的一步。 将来,重要的是要研究该系统如何响应去除HF饮食,以及调查对奖励和高脂肪饮食暴露的敏感性的任何性别差异。

补充材料

增刊。 方法

点击此处查看。(61K,doc)

致谢

作者希望感谢Cathy Steffen对动物育种和转移的帮助。 这项工作得到了宾夕法尼亚大学糖尿病中心(DK019525)的资助以及国家精神卫生研究所(R01 MH51399和P50 MH66172)和国家药物滥用研究所(R01 DA07359)的资助。

脚注

财务披露:所有作者均声明他们没有生物医学经济利益或潜在的利益冲突。

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