DeltaFosB调节车轮运行（2002）

评论：DeltaFosb是一种分子开关，通过长期服用成瘾药物，高脂肪，高糖和轮子运行积聚在大脑中。 它会改变大脑，使任何过度消耗的人都敏感。 它是一种转录因子，可以打开和关闭改变大脑奖赏回路中结构和通讯的基因。 结论：数据揭示了成瘾药物和车轮运行之间惊人的相似性，并提出ΔFosB在调节自然和药物诱导奖励方面的重要作用.

神经科学杂志，15九月2002，22（18）：8133-8138;

Werme M, 梅塞尔C., 奥尔森L, 吉尔登L., ThorénP, Nestler EJ, BrenéS.

+作者隶属关系

1。 1神经科学和神经科学系

2。 2生理学和药理学，斯德哥尔摩Karolinska研究所，瑞典S-171 77，

3。 3德克萨斯州达拉斯德克萨斯大学西南医学中心精神病学和基础神经科学中心75390-9070

抽象

ΔFOSB 是一种转录因子，在慢性扰动后在大脑中以区域特异性方式积累。 例如，重复施用滥用药物会增加Δ的水平FOSB 在纹状体。 在本研究中，我们分析了自发车轮运行的影响，作为自然奖励行为的模型，对Δ的水平FOSB 在纹状体区域。 此外，诱导过度表达Δ的小鼠FOSB在纹状体神经元的特定亚群中，用于研究Δ的可能作用FOSB 关于跑步行为。 刘易斯老鼠给了 随意 对30 d的运行轮的访问覆盖了对应于〜10 km / d的并且显示出Δ的增加水平FOSB 伏隔核与暴露于锁定的跑轮的大鼠相比。 过度表达Δ的小鼠FOSB 与对照同窝小鼠相比，选择性地在纹状强啡肽的神经元中增加其日常运行，而过度表达Δ的小鼠FOSB 主要在纹状体中含有脑啡肽的神经元比对照组跑得少得多。 本研究的数据表明，像滥用药物一样，自愿跑步会增加Δ的水平FOSB 在大脑奖励途径。 此外，Δ的过表达FOSB 在明显的纹状体输出中，神经元群体增加了跑步行为。 因为以前的工作已经证明了ΔFOSB 在同一神经元群体中的过度表达增加了滥用药物的奖赏性质，本研究的结果表明ΔFOSB 可能在控制自然和药物诱导的奖励方面发挥关键作用。

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介绍

ΔFOSB 属于Fos转录因子家族，通过可变剪接从fosb基因衍生而来。 与所有其他具有短半衰期的Fos样蛋白不同，35和37 kDa同种型为ΔFOSB 在各种慢性扰动之后，在大脑中以区域特异性的方式积累，可能是因为这些同种型的非常高的稳定性（Hope等人，1994a; 陈等人，1997; Nestler等，1999）。 Δ的调节FOSB 在重复使用滥用药物后的纹状体区域进行了特别好的研究（Hope等人，1994b; Moratalla等，1996; 陈等人，1997; Nestler等，1999）。 中脑边缘多巴胺途径在药物奖励中起重要作用（Koob等，1998）。 它起源于中脑的腹侧被盖区域，终止于纹状体的腹侧部分，称为伏隔核。 几种滥用药物中的任何一种的急性给药在伏隔核和背侧纹状体中瞬时诱导几种Fos家族蛋白。 这些蛋白质与Jun家族蛋白形成异二聚体，形成具有短半衰期的激活蛋白-1（AP-1）转录因子复合物。 相反，经过反复药物治疗，这些即刻早期基因产物的诱导下降，相反，稳定Δ的逐渐累积FOSB 亚型。 ΔFOSB 异二聚体主要与JunD和较小程度的JunB（Hiroi等，1998; Perez-Otano等，1998）在特定的大脑区域形成持久的AP-1复合物。 有人提出，这些持久的AP-1复合物可以调节滥用药物对成瘾基础的大脑奖赏途径的一些长期影响（Nestler等，2001).

行为研究表明，在啮齿动物中运行的轮子是有益的。 这个假设是基于实验表明，大鼠用杠杆按压进入行驶轮，并且还开发了条件性位置偏好，以适应与车轮运行后效相关的环境（Iversen，1993; Belke，1997; Lett等人，2000）。 此外，每天长距离跑步的老鼠在进入跑步轮被拒绝时会出现退缩迹象，例如侵略性增加（Hoffmann等，1987）。 高度忠诚的人类跑步者的调查表明，跑步对许多人来说是一种令人上瘾的行为（Rudy和Estok，1989; 查普曼和德卡斯特罗，1990; Furst和Germone，1993）。 实际上，跑步显示了诊断统计手册中包含的许多标准（美国精神病学协会，1994）用于成瘾的诊断。

本研究的目的是调查Δ的水平FOSB 被自然的奖励行为改变，例如跑步和是否可诱导的过度表达ΔFOSB在纹状体区域可能会调节跑步行为。 我们在这里表明，像滥用药物一样，慢性跑步会引起ΔFOSB 伏隔核; 另外，Δ的过度表达FOSB 在纹状体投射神经元的两个不同子集中对轮子运行具有相反的影响。 数据揭示了成瘾药物和车轮运行之间惊人的相似性，并提出了Δ的重要作用FOSB 在调节自然和药物诱导的奖励。

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材料和方法

动物。 使用在实验开始时称重250 gm的雄性Lewis大鼠（MøllegaardBreedingCenter，Skansved，Denmark）。 老鼠可以进入 随意 水，食物和跑步轮。 它们处于12 hr光/暗循环，在10 AM处开灯并且在10 PM笼（43×22×20 cm）处关灯包含直径为34 cm的运行轮; 因此，一次旋转对应于1.07 m。 在4周的自主轮运行后，通过断头处死大鼠，取组织进行蛋白质印迹或用固定剂灌注并加工用于免疫组织化学和 原位杂交。

两种可以诱导过度表达Δ的转基因小鼠FOSB 选择性地在四环素基因调控系统控制下的纹状体区域也被使用（陈等人，1998）。 在一行中，称为11A，ΔFOSB 仅在纹状体投射神经元中可诱导过表达，该神经元在去除多西环素后表达神经肽强啡肽（Kelz等人，1999）。 在另一行，称为11B，ΔFOSB 在去除强力霉素后表达神经肽脑啡肽的纹状体投射神经元中可诱导地过度表达，尽管在强啡肽神经元中也可见一些表达。 控制和ΔFOSB - 表达的小鼠是每个系中的同窝小鼠（11A和11B）并且具有相同的转基因构建体，其可以通过去除多西环素来激活。 在饮用水中以100μg/ ml的剂量在四环素衍生物多西环素上构思并培养所有小鼠。 作为成年人，所产生的窝中有一半维持在多西环素（对照组）上; 另一半从多西环素中除去（ΔFOSB 过剩的实验过程。 去除多西环素后6周，此时ΔFOSB 已知表达式是最大的（陈等人，1998; Kelz等人，1999），四环素（对照组）和自来水小鼠（ΔFOSB 过度兴奋），并开始自愿运行。 为了排除强力霉素本身影响轮子运行行为的可能性，我们分析了在57μg/ ml强力霉素处理6周的C100BL / 6小鼠（Charles River，Uppsala，Sweden）中的轮子运行，然后才允许进入跑轮。 然后将小鼠放入笼中 随意 在整个实验过程中，可以进入运转轮并保持在四环素上。 对照组在整个实验过程中接受正常饮用水。 鼠笼（22×16×14 cm）包含直径为12.4 cm的行走轮; 因此，一次旋转对应于0.39 m。 使用定制的计算机软件每30 min对来自大鼠和小鼠的运行数据进行取样。

蛋白质印迹。 从断头大鼠中快速取出脑，并在冰冷的生理缓冲液中冷冻。 使用直径为2 mm的打孔器对来自伏隔核和内侧和外侧尾状壳核的组织进行取样，在1-mm厚的冠状切片中，前囟0.7-1.7 mm水平（Paxinos和Watson，1997）。 将脑样品在1％SDS中匀浆，并使用Lowry的方法进行蛋白质测定。 将含有5和50μg蛋白质的匀浆物上样到SDS-聚丙烯酰胺凝胶上，并如所述进行电泳。 兔抗Fos抗体（1：4000; MJ Iadarola，National Institutes of Health，Bethesda，MD）或抗FosB（N-末端）抗体（1：4000; Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA）用于检测ΔFOSB。 使用辣根过氧化物酶缀合的IgG抗体（1：2000; Vector Laboratories，Burlingame，CA）检测蛋白质，然后进行化学发光（DuPont NEN，Boston，MA）。 在基于Macintosh的图像分析系统上定量免疫反应性（IR）水平，并将实验样品中的蛋白质水平与对照组的蛋白质水平进行比较。 用酰胺黑染色印迹以确认凝胶的相等加载和转移。 还对68 kDa神经丝蛋白免疫标记了印迹，其未显示实验组和对照组之间的差异（数据未显示）。

免疫组化。 运行4周的Lewis大鼠和带锁定轮的对照用戊巴比妥深度麻醉并用50 ml Ca内心灌注2+不含Tyrode的溶液（室温），其中包含0.1 ml肝素。 随后是250 ml固定剂（室温下，在4m PBS中，pH 0.4时为0.16％低聚甲醛和7.4％苦味酸）。 将大脑分开并在固定液中保持1小时，然后在0.1°C下于10小时内于0.1m蔗糖和24％叠氮化钠的4m PBS中漂洗几次，以进行冷冻保护。 将脑冷冻，并收集在前reg14至0.70mm之间的水平的1.70μm冠状切片。 将切片在PBS中漂洗10次，每次4分钟，然后在1％Triton-PBS（500）中与一抗多抗FosB（N末端）一抗（0.3：150； Santa Cruz Biotechnology）孵育过夜（在潮湿箱中为10°C）每节微升）。 随后用PBS漂洗1次，每次1分钟，然后在室温下与生物素化的抗兔IgG二级抗体（200：0.3； Vector Laboratories）在150％Triton-PBS（每切片10μl）中孵育1小时。 在加入抗生物素蛋白-生物素复合物之前（在100 m PBS中分别以1：100和0.1：150混合；每节10μl），在PBS中进行另外三次漂洗7分钟。 漂洗5次XNUMX分钟后，根据制造商的规程（Vector Laboratories）与底物孵育XNUMX分钟后，即可看到复合物。 随后将切片冲洗XNUMX次，每次XNUMX分钟。

原位 杂交。 用于联合免疫组织化学和原位 杂交实验，已经处理用于免疫组织化学的脑切片立即进行原位 杂交，基本上如前所述进行（Seroogy等，1989; Dagerlind等人，1992）。 48个mer寡核苷酸探针特异性强啡肽（296-345）（Douglass等人，1989）和脑啡肽（235-282）（Zurawski等人，1986）mRNA被放射性标记[α-α35S] dATP（DuPont NEN）在其3'末端使用末端脱氧核苷酸转移酶（Invitrogen，San Diego，CA）至~1×10的特定活性9 CPM /毫克。 杂交混合物包含50％甲酰胺，4x SSC（1x SSC为0.15m NaCl和0.015柠檬酸钠，pH 7.0），1x Denhardt溶液，1％肌氨酸，0.02 mNa3PO4，pH 7.0，10％硫酸葡聚糖，0.06 m二硫苏糖醇和0.1 mg / ml剪切的鲑鱼精子DNA。 在18℃的加湿室中对42 hr进行杂交。 杂交后，将切片在20×SSC中在1℃下冲洗4次，每次60 min。 此后，将切片在高压灭菌的水中冲洗10秒，在醇中脱水，并风干。 最后，通过浸渍施加NTB2核径迹乳液（稀释的1：1与水; Kodak，Rochester，NY）。 在2-4暴露数周后，用D19（Kodak）显影载玻片并用Unifix（Kodak）固定。

细胞计数为阳性 FOSB运行4周后-IR和细胞共定位大鼠的FosB-IR和强啡肽mRNA或脑啡肽mRNA（n = 8）和控件（n 由不知道实验设计的独立观察者在每只动物的一个载玻片上进行= 8）。 在前囟1.2 mm水平进行分析（Paxinos和Watson，1997).

统计程序。 分析Δ的差异FOSB Western印迹和免疫组化实验中对照和跑步者之间的水平， t 进行了测试。 过度表达Δ的影响FOSB 使用具有重复测量的双向ANOVA分析转基因小鼠中的运行行为，分析组内和组间效应（Statistica版本99; StatSoft，Tulsa，OK）。

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成果

调节ΔFOSB 通过轮子运行在伏隔核中

放置在具有运转轮的笼中的Lewis大鼠增加其每日运行量直至13天，此时它们稳定在10.210±590 m / d（平均值±SEM）。 当动物用于生化分析时，该水平大致维持在32天。 在最后一次4 d期间，大鼠以8.910±900 m / d运行。 Lewis大鼠的这种运行行为类似于之前观察到的行为（Werme等，1999）。 随后，Δ的水平FOSB 通过Western印迹分析伏隔核和内侧和外侧尾状壳核的运行情况（n = 7）和控制（n = 7）大鼠。 如图所示 1，车轮运行增加ΔFOSB 伏隔核中37和35 kDa同种型的水平（p <0.05）。 相反，Δ没有差异FOSB 内侧或外侧尾状壳核中的跑步者和对照之间的水平（数据未显示）。

图。 1。

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图。 1。

调节ΔFOSB 通过轮子运行。 ΔN的35-37 kDa同种型的水平FOSB 在对照大鼠中使用Western印迹在伏隔核中测量（C并且在接受4周的自愿轮运行的大鼠中（R). 置顶，代表 车道 从污点。 数据表示为平均值±SEM（两组， n = 7）。 *p <0.05。

免疫组织化学显示存在ΔFOSB对照伏核中的阳性细胞（n = 8）并且正在运行（n = 8）大鼠。 计数ΔFOSB核心和壳中的阳性细胞显示出表达Δ的细胞数量的增加FOSB-IR在核心（p <0.05），但运行后不在伏隔核的外壳中（图。2）。 联合免疫组织化学ΔFOSB-IR和 原位 随后使用伏隔核中脑啡肽或强啡肽mRNA的杂交来鉴定该脑区域内的细胞类型，其中ΔFOSB 通过跑步诱导（图。3）。 在跑步者中表达强啡肽mRNA和FosB-IR的细胞数量较多（n = 8）而不是对照（n = 8）（表1），在跑步者中表达脑啡肽mRNA和FosB-IR的平均细胞数低于对照组（表 1）。 这些影响在这个大脑区域的核心细分中很明显（表 1）。 这些结果表明Δ的诱导FOSB 通过运行主要发生在含有强啡肽的伏隔核神经元子集中。

图。 2。

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图。 2。

车轮运行会影响Δ的数量FOSB伏隔核中的阳性细胞。置顶，大鼠脑切片的代表性显微照片显示Δ数量的增加FOSB当跑步者时，伏核中的阳性细胞（伏核）运行）与对照组（CTR). ACA，前连合前部。半身裙/裤，Δ的细胞计数的条形图FOSB-IR在对照大鼠和经历4周自动轮运行的大鼠伏核的核心和壳的内侧方面。 数据表示为平均值±SEM（两组， n = 8）。 *p <0.05。

图。 3。

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图。 3。

细胞特异性ΔFOSB通过车轮运行感应。 来自8个个体的大鼠脑切片的代表性显微照片显示Δ的共定位FOSB-IR（褐色染色的细胞核）和强啡肽mRNA（黑色谷物）（a）或ΔFOSB伏隔核中的-IR和脑啡肽mRNA（b).

查看此表：

表1。

ΔFOSB 在伏隔核中的强啡肽和脑啡肽细胞中

Δ的影响FOSB 在车轮上运行

研究Δ的可能作用FOSB 在调节轮子运行时，我们使用两行转基因小鼠诱导过度表达ΔFOSB 在成年动物的纹状体区域内（陈等人，1998; Kelz等人，1999）。 转基因11A系可诱导过表达ΔFOSB 仅在纹状体中含有强啡肽的神经元内（Kelz等人，1999但是，转基因11B系可以诱导性地过表达ΔFOSB 主要在该区域含有脑啡肽的神经元中，在强啡肽神经元中也有一些表达（图。 4）。 在强力霉素上构思并培养两种小鼠以保持ΔFOSB表达关闭（图。 4）（Kelz等人，1999并且，成年人中有一半的同窝小鼠从强力霉素中移除以打开ΔFOSB 表达。

图。 4。

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图。 4。

Δ的表达FOSB 在11B小鼠中。 分析脑切片的ΔFOSB-IR（褐色核） 其次是 原位 强啡肽mRNA的杂交（A）或脑啡肽mRNA（B）（黑色谷物）。 注意Δ的优先表达式FOSB-IR在脑啡肽阳性但不是强啡肽阳性细胞中。 214ΔFOSB在三只11B小鼠中计数的阳性细胞，73±11％也是脑啡肽阳性，并且22±6％也是强啡肽阳性。 Δ之间没有看到双重标记FOSB 和中间神经元标记。

过度表达Δ的11A小鼠FOSB （没有多西环素）（n 与同窝对照（给予多西环素）相比，发现在第一个7周内，他们的每日跑步距离增加了（3）（n = 8），显示2周后其运行速度达到稳定水平（图5 A）。 与之形成鲜明对比的是过度表达Δ的11B小鼠FOSB (n = 7）在2和3周期间显示出比它们的同窝对照少得多的运行活动（n = 6）（图 5 B）。 为了研究强力霉素本身可能改变跑步行为的可能性，我们比较了饮用水中含有和不含多西环素的C57BL / 6小鼠的轮子运行情况。 没有发现组之间的差异（数据未显示）。

图。 5。

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图。 5。

Δ的影响FOSB 过度表达转基因小鼠的车轮运行行为。 A，饮用自来水的转基因小鼠具有可诱导的Δ过度表达FOSB 在纹状体强啡肽神经元中（水并且显示在第一个3周访问跑轮时跑步（每天的距离）增加。 相比之下，基因相同的同窝对照在他们的饮用水中使用多西环素控制，不会过度表达ΔFOSB (DOX）仅在第一个2周显示出增加的跑步。 B，另一种小转基因小鼠品系，称为11B，具有可诱导的过表达ΔFOSB 主要在纹状体脑啡肽神经元中水）2和3与没有过度表达Δ的基因相同的同窝仔相比，显示出更少的跑步FOSB (DOX）。 ＃表示组内的运行（每周距离）增加。 *表示Δ之间的运行差异FOSB过度修饰（水）和控制（DOX). 垂直线条 表示1和2周之间的边界，以及2和3周。 水平线 用＃符号描述每组在一组内运行之间的统计差异。 数据表示为平均值（11A dox，n = 8; 11A水， n = 7; 11B dox， n = 6; 11B水， n 7）。# p <0.05；## p <0.01；＃＃＃ p <0.001； *p<0.05。

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讨论

在这项研究中，我们表明，像反复接触滥用药物，慢性车轮运行，自然奖励行为，诱发ΔFOSB 在伏隔核中，是大脑奖赏通路的关键部分。 我们还表明Δ的过度表达FOSB 在成年动物的纹状体强啡肽神经元中增加跑步行为，而ΔFOSB 主要在纹状体脑啡肽神经元中的表达具有相反的作用。 这些数据支持Δ的观点FOSB 严重参与自然和药物诱导奖励的长期影响，并强调Δ的重要作用FOSB 在纹状体功能的调节。

对滥用和运行药物的类似分子反应

像精神兴奋剂，阿片类药物，酒精，尼古丁和苯环利定这样的滥用药物会增加Δ的水平FOSB 伏隔核（Hope等人，1994b; Nye等，1995; Nye和Nestler，1996; Nestler等，1999），在这里我们表明慢性跑步行为导致类似的反应。 慢性可卡因和跑步诱导额外的常见适应，例如，在纹状体的某些区域诱导强啡肽mRNA（Werme等，2000）。 如前所述可卡因（Hiroi等，1997），Δ的诱导FOSB 通过跑步在核心比在伏隔核的壳分裂更强。 但是，ΔFOSB通过跑步诱导仅限于伏隔核，而滥用药物也会诱导尾壳核中的蛋白质。 以前的研究已经证明了ΔFOSB 仅在纹状体的投射神经元中表达，并且慢性可卡因增加ΔFOSB 优先在表达强啡肽的投射神经元亚群中（Moratalla等，1996）。 在本研究中，通过使用联合免疫组织化学和原位 在相同的组织切片上杂交，我们发现轮子运行也会引起ΔFOSB 优先在强啡肽神经元内。

发现药物奖励和自然奖励诱导相同的分子适应（诱导ΔFOSB）在同一神经细胞类型内表明两者可能通过一些共同的机制起作用。 一种看似合理的共同机制是增加伏核的多巴胺能传递。 运行和急性给予成瘾药物会增加大脑区域内多巴胺的细胞外水平（Freed和Yamamoto，1985; Di Chiara和Imperato，1988; 威尔逊和马斯登，1995）。 用D重复治疗1 多巴胺受体激动剂（+/-） - 6-氯-7,8-二羟基-1-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并吖庚因氢溴酸盐单独或与D组合2 受体激动剂喹吡罗会增加Δ的水平FOSB 伏隔核和背侧纹状体（Nye等，1995）。 作为间接多巴胺激动剂的精神兴奋剂成瘾药物如可卡因和安非他明也会增加ΔFOSB 纹状体区域的水平（Jaber等，1995; Nye等，1995）。 此外，长期给予特定的多巴胺转运蛋白拮抗剂1- [2-（双[4-氟苯基]甲氧基）乙基] -4-（3-羟基-3-苯丙基）哌嗪基癸酸酯，但不是5-羟色胺或去甲肾上腺素 - 选择性转运蛋白抑制剂，诱导ΔFOSB 在这些大脑区域（Nye等，1995）。 这些发现证明了Δ的诱导FOSB 在各种治疗后的纹状体中依赖于多巴胺。

Δ的相反效果FOSB 纹状强啡肽与脑啡肽神经元在轮胎运行行为中的过表达

具有Δ的转基因小鼠FOSB 从成年动物中除去强力霉素诱导的过表达没有明显的发育异常。 在小鼠中ΔFOSB过度表达对纹状体强啡肽神经元具有选择性，运行行为在运行的第一个3周期间增加，而不是对照同窝小鼠的第一个2周。 与之形成鲜明对比的是，小鼠过度表达ΔFOSB 在运行的2和3周期间，主要在纹状体脑啡肽中神经元的运行量比对照的同窝小鼠少。 有趣的是，这里研究的两种转基因小鼠也表现出对滥用药物的不同行为反应。 而过表达ΔFOSB 在强啡肽神经元中增加可卡因和吗啡的奖赏效果（Kelz等人，1999; Nestler等，2001），过度表达ΔFOSB 主要在脑啡肽神经元中不会改变这些药物的奖赏效果。

对两种不同的小鼠行中行为行为的相反影响可以通过这两个不同的纹状体神经元亚群的差异电路来解释。 超过90％的纹状体神经元是使用GABA作为神经递质的中型多刺投射神经元。 大约一半的这些神经元也表达高水平的强啡肽和P物质（并且在一定程度上表达D1 多巴胺受体）（Gerfen等，1990; Le Moine等，1991）并直接投射到中脑。 另一半表达高水平的脑啡肽（和D.2多巴胺受体）（Gerfen等，1990; Le Moine等，1990并通过苍白球和丘脑底核间接投射到中脑。 直接途径的激活增加了运动，而间接途径的激活减少了运动。 因此，两条线Δ表现出的运行行为的相互变化FOSB在这些实验中使用的过表达小鼠可以反映ΔFOSB - 诱导直接途径与间接途径兴奋性的变化。 沿着这些方向，有趣的是推测在过度表达Δ的小鼠中看到的轮子运行的减少FOSB 主要在脑啡肽神经元中可能与降低运动活性的第一代抗精神病药物诱发Δ的事实一致FOSB 选择性地在这个神经元亚群内（Hiroi和Graybiel，1996; Atkins等人，1999).

靶向受Δ调节的基因FOSB

Δ的影响FOSB 据推测，神经元功能通过其他基因的调节来介导。 鉴于许多基因在其启动子区域中含有AP-1复合物的共有位点，很可能是Δ的作用FOSB 神经元涉及对众多基因的复杂影响。 到目前为止，只发现了少数几个。 AMPA谷氨酸受体亚基2（GluR2）被Δ上调FOSB 在伏隔核中，在纹状体背部未见效果（Kelz等人，1999）。 细胞周期蛋白依赖性激酶5（Cdk5）在伏核和背侧纹状体中均被上调（Bibb等，2001）。 这些影响可以通过这些基因启动子区域中存在的AP-1位点介导（Brene等，2000; 陈等人，2000）。 预计GluR2的调节通过改变其AMPA受体敏感性来改变纹状体神经元的电兴奋性。 调节Cdk5也可能通过涉及多巴胺和cAMP调节的磷蛋白-32的途径改变这些神经元的兴奋性，磷酸蛋白-XNUMX在纹状体中型多刺神经元中高度富集（Brene等，1994; Bibb等，1999）。 然而，需要进一步的工作来确定Δ的精确分子途径FOSB通过改变其他基因的表达，改变纹状体强啡肽和脑啡肽神经元的功能状态。

结论

在自然和药物诱导的奖励情境中伏核中发生类似分子适应的发现表明，常见的神经生物学机制可能控制两种类型的奖励行为。 这些行为之间的一个核心相似之处是它们的上瘾性。 ΔFOSB 由两种行为诱导，并在纹状强啡肽神经元中独立过表达时增强两种行为。 也许ΔFOSB当在这些神经元中表达时，使与强迫行为相关的神经回路敏感。 虽然是猜测，但关于Δ的知识越来越多FOSB 表明它或它调节的各种分子途径可能是开发一系列疾病的药理学治疗的合适靶标。 这些例子可能是强迫行为，不仅包括吸毒成瘾，还包括饮食失调，病态赌博，过度运动，甚至包括强迫症。

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脚注

  • 收到1月29，2002。
  • 修订于6月收到11，2002。
  • 接受六月12，2002。
  • 这项工作得到了瑞典研究理事会（03185，11642和04762），Centrumföridrottsforskning（CIF 86 / 01），国家药物滥用研究所以及 国家老化研究所。 我们感谢Karin Pernold和KarinLundströmer提供的出色技术支持。
  • 通讯应发给瑞典S-171 77的斯德哥尔摩Karolinska研究所神经科学系的StefanBrené。 电子邮件： [电子邮件保护].
  • 版权所有©2002神经科学学会

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文章引用了这篇文章

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  • 在物理和认知活动的新组合之后改善工作记忆 神经修复和神经修复，1 June 2012，26（5）：523-532
  • 自愿运动改善高脂肪饮食引起的瘦素抵抗，而与肥胖无关 内分泌学，1 July 2011，152（7）：2655-2664
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  • 寻找妈咪基因：行为遗传学中的真理与后果 科学，技术与人类价值，1年2010月35日，2（200）：243-XNUMX
  • 成瘾的转录机制：{Delta} FosB的作用 皇家学会的哲学交易B：生物科学，12十月2008，363（1507）：3245-3255
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  • 伏隔核中的{Delta} FosB调节食物增强的器乐行为和动机 神经科学杂志，6九月2006，26（36）：9196-9204
  • 通过磷酸化调节{Delta} FosB稳定性。 神经科学杂志，10可能2006，26（19）：5131-5142
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