DeltaFosB调节轮子运行（2002）

评论：ΔFosB是一种分子开关，长期服用成瘾性药物、摄入高脂肪、高糖食物以及进行轮式运动都会导致其在大脑中积累。它会改变大脑，使人对过度摄入的物质产生更敏感的反应。ΔFosB是一种转录因子，能够开启和关闭基因，从而改变大脑奖赏回路的结构和通讯。结论：数据揭示了成瘾性药物和轮式运动之间惊人的相似性，并表明ΔFosB在调节自然奖赏和药物诱导的奖赏中都发挥着重要作用。

神经科学杂志，15九月2002，22（18）：8133-8138;

Werme M、Messer C、Olson L、Gilden L、Thorén P、Nestler EJ、Brené S。

+作者隶属关系

1。 1神经科学和神经科学系

2。 2生理学和药理学，斯德哥尔摩Karolinska研究所，瑞典S-171 77，

3。 3德克萨斯州达拉斯德克萨斯大学西南医学中心精神病学和基础神经科学中心75390-9070

抽象

ΔFosB是一种转录因子，在大脑受到慢性扰动后，会在特定区域积累。例如，反复滥用药物会增加纹状体中ΔFosB的水平。在本研究中，我们分析了自发性轮跑（作为一种自然奖赏行为的模型）对纹状体区域ΔFosB水平的影响。此外，我们还利用在纹状体特定神经元亚群中可诱导过表达ΔFosB的小鼠，研究了ΔFosB在跑步行为中的可能作用。连续30天自由使用跑轮的Lewis大鼠，其每日跑动距离相当于约10公里，并且与被限制在跑轮内的大鼠相比，伏隔核中ΔFosB的水平显著升高。与对照组同窝小鼠相比，在纹状体强啡肽神经元中选择性过表达ΔFosB的小鼠每日跑步量增加；而主要在纹状体脑啡肽神经元中过表达ΔFosB的小鼠跑步量则显著低于对照组。本研究数据表明，与滥用药物类似，自愿跑步可以提高大脑奖赏通路中ΔFosB的水平。此外，在特定的纹状体输出神经元群中过表达ΔFosB可以增加跑步行为。由于先前的研究表明，在同一神经元群中过表达ΔFosB可以增强滥用药物的奖赏效应，因此本研究结果提示ΔFosB可能在控制自然奖赏和药物诱导的奖赏中发挥关键作用。

导语

ΔFOSB 属于Fos转录因子家族，通过可变剪接从fosb基因衍生而来。与所有其他具有短半衰期的Fos样蛋白不同，35和37 kDa同种型为ΔFOSB 在各种慢性扰动之后，在大脑中以区域特异性的方式积累，可能是因为这些同种型的非常高的稳定性（Hope等人，1994a; 陈等人，1997; Nestler等，1999）。 Δ的调节FOSB 在重复使用滥用药物后的纹状体区域进行了特别好的研究（Hope等人，1994b; Moratalla等，1996; 陈等人，1997; Nestler等，1999）。中脑边缘多巴胺途径在药物奖励中起重要作用（Koob等，1998）。它起源于中脑的腹侧被盖区域，终止于纹状体的腹侧部分，称为伏隔核。几种滥用药物中的任何一种的急性给药在伏隔核和背侧纹状体中瞬时诱导几种Fos家族蛋白。这些蛋白质与Jun家族蛋白形成异二聚体，形成具有短半衰期的激活蛋白-1（AP-1）转录因子复合物。相反，经过反复药物治疗，这些即刻早期基因产物的诱导下降，相反，稳定Δ的逐渐累积FOSB 亚型。 ΔFOSB 异二聚体主要与JunD和较小程度的JunB（Hiroi等，1998; Perez-Otano等，1998）在特定的大脑区域形成持久的AP-1复合物。有人提出，这些持久的AP-1复合物可以调节滥用药物对成瘾基础的大脑奖赏途径的一些长期影响（Nestler等，2001).

行为学研究表明，啮齿动物的轮跑运动具有奖励效应。这一假设基于以下实验：大鼠会按压杠杆以获得跑轮的使用权，并且会对与轮跑后遗症相关的环境形成条件性位置偏好（Iversen，1993；Belke，1997；Lett等，2000）。此外，每天长距离奔跑的大鼠，一旦无法使用跑轮，就会表现出戒断症状，例如攻击性增强（Hoffmann等，1987）。对高度投入的跑步者进行的调查表明，跑步对许多人来说是一种成瘾行为（Rudy和Estok，1989；Chapman和De Castro，1990；Furst和Germone，1993 ）。事实上，跑步符合《精神疾病诊断与统计手册》（美国精神病学会，1994）中许多关于成瘾诊断的标准。

本研究旨在探讨跑步等自然奖励行为是否会改变ΔFosB的水平，以及纹状体区域ΔFosB的诱导性过表达是否能够调节跑步行为。我们发现，与滥用药物类似，长期跑步会诱导伏隔核中ΔFosB的表达；此外，纹状体投射神经元的两个不同亚群中ΔFosB的过表达对轮跑行为的影响截然相反。这些数据揭示了成瘾药物与轮跑行为之间显著的相似性，并提示ΔFosB在调节自然奖励和药物诱导的奖励中发挥着重要作用。

材料和方法

动物。本实验采用雄性Lewis大鼠（丹麦Skansved的Møllegaard育种中心），实验开始时体重为250克。大鼠可自由摄取水、食物和跑轮。光照周期为12小时光照/12小时黑暗，上午10点开灯，晚上10点关灯。笼子尺寸为43 × 22 × 20厘米，内设直径34厘米的跑轮；因此，跑轮转一圈相当于1.07米。大鼠自愿跑轮运动4周后，断头处死，取组织进行Western blotting分析，或用固定液灌注后进行免疫组织化学和原位杂交分析。

本研究还使用了两种双转基因小鼠品系，它们在四环素基因调控系统的控制下，能够在纹状体区域选择性地诱导过表达ΔFosB（Chen et al., 1998）。其中一种品系称为11A，在去除强力霉素后，ΔFosB仅在表达神经肽强啡肽的纹状体投射神经元中诱导过表达（Kelz et al., 1999）。另一种品系称为11B，在去除强力霉素后，ΔFosB主要在表达神经肽脑啡肽的纹状体投射神经元中诱导过表达，尽管在表达强啡肽的神经元中也观察到少量表达。对照组和ΔFosB过表达小鼠均为同窝小鼠（11A和11B），且具有相同的双转基因构建体，该构建体可通过去除强力霉素激活。所有小鼠均在饮用水中添加浓度为100 μg/ml的四环素衍生物多西环素进行受孕和饲养。成年后，一半的幼鼠继续服用多西环素（对照组）；另一半幼鼠则停止服用多西环素（ΔFosB过表达组），直至实验结束。停用多西环素六周后，已知此时ΔFosB的表达达到最大值（Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999），此时解锁四环素组（对照组）和饮用自来水组（ ΔFosB过表达组）小鼠的跑轮，并开始让小鼠进行自愿跑步训练。为了排除强力霉素本身影响跑轮行为的可能性，我们分析了C57BL/6小鼠（Charles River，瑞典乌普萨拉）的跑轮行为。这些小鼠在允许其自由使用跑轮前，先用100 μg/ml强力霉素处理6周。之后，将小鼠放入笼中，并允许其自由使用跑轮，且在整个实验过程中持续给予四环素治疗。对照组在整个实验过程中饮用普通饮用水。小鼠笼（22 × 16 × 14 cm）内放置一个直径为12.4 cm的跑轮；因此，跑轮转一圈相当于0.39米。使用定制的计算机软件，每30分钟采集一次大鼠和小鼠的跑轮数据。

蛋白质印迹法。将断头大鼠的脑组织迅速取出，并置于冰冷的生理缓冲液中冷却。使用直径为2 mm的冲孔器，在距前囟0.7–1.7 mm水平处，对脑组织进行1 mm厚的冠状切片取样，取样部位包括伏隔核、内侧尾状核壳核和外侧尾状核壳核（Paxinos和Watson，1997）。将脑组织样本在1% SDS溶液中匀浆，并采用Lowry法测定蛋白质浓度。取含5–50 μg蛋白质的匀浆液上样至SDS-聚丙烯酰胺凝胶，并按所述方法进行电泳。使用兔抗Fos抗体（1:4000；MJ Iadarola，美国国立卫生研究院，马里兰州贝塞斯达）或抗FosB（N端）抗体（1:4000；Santa Cruz Biotechnology，加利福尼亚州圣克鲁斯）检测ΔFosB 。蛋白质检测采用辣根过氧化物酶标记的IgG抗体（1:2000；Vector Laboratories，加利福尼亚州伯灵格姆），随后进行化学发光检测（DuPont NEN，马萨诸塞州波士顿）。免疫反应性（IR）水平在基于Macintosh的图像分析系统上进行定量，并将实验组和对照组的蛋白质水平进行比较。印迹经氨基黑染色以确认上样量和转移效率一致。印迹还进行了68 kDa神经丝蛋白的免疫标记，结果显示实验组和对照组之间无差异（数据未显示）。

免疫组织化学。将跑步4周的Lewis大鼠和跑步轮锁定的对照组大鼠用戊巴比妥钠深度麻醉，然后经心脏灌注50 ml不含Ca²⁺^的Tyrode氏溶液（室温），其中含有0.1 ml肝素。随后灌注250 ml固定液（4%多聚甲醛和0.4%苦味酸溶于0.16 M PBS，pH 7.4，室温）。将脑组织分割后置于固定液中固定1小时，然后在4℃下用含10%蔗糖和0.1%叠氮化钠的0.1 M PBS溶液反复冲洗24小时，以进行低温保护。将脑组织冷冻，并在距前囟0.70至1.70 mm的范围内切取14 μm厚的冠状切片。切片先用PBS缓冲液冲洗2次，每次10分钟，然后在4℃湿盒中与一抗（多克隆抗FosB（N端）抗体，1:500；Santa Cruz Biotechnology）在0.3% Triton-PBS溶液中孵育过夜（每切片150 μl）。之后，切片再次用PBS缓冲液冲洗1次，每次10分钟，然后在室温下与二抗（生物素标记的抗兔IgG抗体，1:200；Vector Laboratories）在0.3% Triton-PBS溶液中孵育1小时（每切片150 μl）。最后，切片再次用PBS缓冲液冲洗100次，每次10分钟，然后加入亲和素-生物素复合物（亲和素和亲和素均以1:100的比例溶于0.1 M PBS溶液中；每切片150 μl）。经三次10分钟的冲洗后，按照制造商（Vector Laboratories）的方案，将复合物与底物孵育7分钟进行显色。随后，切片再次冲洗三次，每次5分钟。

原位杂交。对于免疫组织化学和原位杂交联合实验，已进行免疫组织化学处理的脑组织切片立即进行原位杂交，其操作基本按照先前描述的方法进行（Seroogy等，1989；Dagerlind等，1992 ）。使用末端脱氧核苷酸转移酶（Invitrogen，圣地亚哥，加利福尼亚州），将针对强啡肽（296-345）（ Douglass等，1989）和脑啡肽（235-282）（Zurawski等，1986 ）mRNA的48个碱基的DNA寡核苷酸探针用[α- ^35S ]dATP（DuPont NEN）在其3′端进行放射性标记，比活性约为1 × ¹⁰⁹ cpm/mg。杂交液包含50%甲酰胺、4×SSC（1×SSC为0.15 M NaCl和0.015 M柠檬酸钠，pH 7.0）、1×Denhardt氏溶液、1%肌氨酸钠、0.02 M_磷酸钠（ pH 7.0 _）、10%硫酸葡聚糖、0.06 M二硫苏糖醇和0.1 mg/ml剪切鲑鱼精子DNA。杂交在42℃的湿润环境中进行18小时。杂交后，切片在60℃的1×SSC溶液中漂洗4次，每次20分钟。之后，切片在高压灭菌水中漂洗10秒，经酒精脱水，最后风干。最后，将NTB2核径迹乳剂（用水1:1稀释；柯达公司，纽约州罗切斯特）浸涂于载玻片上。曝光2-4周后，用D19显影液（柯达公司）显影，并用Unifix定影液（柯达公司）定影。

在跑步4周后（n = 8）和对照组（n = 8）的大鼠中，由一位对实验设计不知情的独立观察者，对每只动物的一张切片进行FosB免疫反应阳性细胞计数，以及FosB免疫反应与强啡肽mRNA或脑啡肽mRNA共定位的细胞计数。分析在距前囟1.2 mm处进行（Paxinos和Watson，1997）。

统计方法。为了分析蛋白质印迹和免疫组织化学实验中对照组和跑步组之间ΔFosB水平的差异，我们进行了t检验。为了分析转基因小鼠中ΔFosB过表达对跑步行为的影响，我们使用重复测量双因素方差分析（ANOVA）来分析组内和组间效应（Statistica 99版；StatSoft公司，塔尔萨，俄克拉荷马州）。

成果

轮跑对伏隔核中ΔFosB的调节

置于带有跑轮的笼子中的Lewis大鼠，其每日跑动量呈线性增加，直至第13天稳定在10.210 ± 590 m/d（平均值 ± 标准误）。该水平大致维持至第32天，此时动物被用于生化分析。在最后4天，大鼠的跑动量为8.910 ± 900 m/d。Lewis大鼠的这种跑动行为与之前观察到的结果相似（Werme等，1999）。随后，采用Western blotting法分析了跑动组（n = 7）和对照组（n = 7）大鼠伏隔核以及内侧和外侧尾状核壳核中ΔFosB的水平。如图1所示，跑轮运动显著增加了伏隔核中37 kDa和35 kDa两种ΔFosB亚型的水平（p < 0.05）。相比之下，跑步者和对照组在内侧或外侧尾状核壳核中Δ FosB水平没有差异（数据未显示）。

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图。 1。

轮跑对ΔFosB的调控。采用Western blotting法检测对照组大鼠（C）和进行4周自愿轮跑训练的大鼠（R）伏隔核中35–37 kDa ΔFosB亚型的表达水平。上图为Western blotting结果的代表性泳道。数据以平均值±标准误（SEM）表示（两组，n = 7）。* p < 0.05。

免疫组织化学显示存在ΔFOSB对照伏核中的阳性细胞（n = 8）并且正在运行（n = 8）大鼠。计数ΔFOSB核心和壳中的阳性细胞显示出表达Δ的细胞数量的增加FOSB-IR在核心（p <0.05），但运行后不在伏隔核的外壳中（图。2）。联合免疫组织化学ΔFOSB-IR和原位随后使用伏隔核中脑啡肽或强啡肽mRNA的杂交来鉴定该脑区域内的细胞类型，其中ΔFOSB 通过跑步诱导（图。3）。在跑步者中表达强啡肽mRNA和FosB-IR的细胞数量较多（n = 8）而不是对照（n = 8）（表1），在跑步者中表达脑啡肽mRNA和FosB-IR的平均细胞数低于对照组（表 1）。这些影响在这个大脑区域的核心细分中很明显（表 1）。这些结果表明Δ的诱导FOSB 通过运行主要发生在含有强啡肽的伏隔核神经元子集中。

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图。 2。

轮跑运动会影响伏隔核中ΔFosB阳性细胞的数量。上图：大鼠脑切片的代表性显微照片显示，与对照组（ Ctr）相比，轮跑组（ Run ）伏隔核核心中ΔFosB阳性细胞的数量增加。aca ：前连合前部。下图：柱状图显示对照组大鼠和进行4周自愿轮跑运动的大鼠伏隔核核心和壳内侧ΔFosB免疫反应阳性细胞的数量。数据以平均值±标准误（SEM）表示（两组，n =8）。* p <0.05。

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图。 3。

轮跑诱导Δ FosB的细胞特异性。来自 8 只大鼠脑切片的代表性显微照片显示，Δ FosB -IR（棕色染色的细胞核）和强啡肽 mRNA（黑色颗粒）共定位（a）或伏隔核核心中的 Δ FosB -IR 和脑啡肽 mRNA 共定位（b ）。

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表1。

伏隔核强啡肽和脑啡肽细胞中的ΔFosB

ΔFosB对车轮运行的影响

为了研究ΔFosB在调节轮跑运动中的潜在作用，我们使用了两种双转基因小鼠品系，它们可以在成年小鼠的纹状体区域诱导过表达ΔFosB（Chen et al., 1998 ; Kelz et al., 1999）。双转基因11A品系可以仅在纹状体中含有强啡肽的神经元中诱导过表达ΔFosB（Kelz et al., 1999），而双转基因11B品系可以主要在该区域的脑啡肽神经元中诱导过表达ΔFosB ，在强啡肽神经元中也有少量表达（图4）。这两个品系的小鼠均在强力霉素的喂养下受孕和饲养，以保持 Δ FosB表达关闭（图4）（Kelz 等人，1999），并且将一半的同窝小鼠在成年后停止使用强力霉素，以开启 Δ FosB表达。

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图。 4。

11B小鼠中ΔFosB的表达。分析脑组织切片中ΔFosB免疫反应性（棕色染色细胞核）的表达，随后进行原位杂交，检测强啡肽mRNA（A）或脑啡肽mRNA（B）（黑色颗粒）。注意ΔFosB免疫反应性优先表达于脑啡肽阳性细胞，而非强啡肽阳性细胞。在三只11B小鼠中计数的214个ΔFosB阳性细胞中， 73±11%也为脑啡肽阳性，22±6%也为强啡肽阳性。未观察到ΔFosB与中间神经元标记物之间的双重标记。

过表达ΔFosB （未服用强力霉素）的11A小鼠（n =7）在最初3周内每日奔跑距离较同窝对照组（服用强力霉素）（n =8）显著增加，而对照组小鼠的奔跑速度在2周后趋于稳定（图5A ）。与之形成鲜明对比的是，过表达ΔFosB的11B小鼠（n =7）在第2周和第3周的奔跑活动量显著低于同窝对照组（n =6）（图5B ）。为了探究强力霉素本身是否会改变小鼠的奔跑行为，我们比较了饮用水中添加和不添加强力霉素的C57BL/6小鼠的轮跑情况。结果显示两组之间无显著差异（数据未显示）。

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图。 5。

Δ的影响FOSB 过度表达转基因小鼠的车轮运行行为。 A，饮用自来水的转基因小鼠具有可诱导的Δ过度表达FOSB 在纹状体强啡肽神经元中（水并且显示在第一个3周访问跑轮时跑步（每天的距离）增加。相比之下，基因相同的同窝对照在他们的饮用水中使用多西环素控制，不会过度表达ΔFOSB (DOX）仅在第一个2周显示出增加的跑步。 B，另一种小转基因小鼠品系，称为11B，具有可诱导的过表达ΔFOSB 主要在纹状体脑啡肽神经元中水）2和3与没有过度表达Δ的基因相同的同窝仔相比，显示出更少的跑步FOSB (DOX）。＃表示组内的运行（每周距离）增加。 *表示Δ之间的运行差异FOSB过度修饰（水）和控制（DOX). 垂直线条 表示1和2周之间的边界，以及2和3周。 水平线 用＃符号描述每组在一组内运行之间的统计差异。数据表示为平均值（11A dox，n = 8; 11A水， n = 7; 11B dox， n = 6; 11B水， n 7）。^# p <0.05；^## p <0.01；^＃＃＃ p <0.001； *p<0.05。

讨论

本研究表明，与反复接触滥用药物类似，慢性轮跑（一种天然的奖赏行为）会诱导伏隔核（大脑奖赏通路的关键组成部分）中ΔFosB的表达。我们还发现，成年动物纹状体强啡肽神经元中ΔFosB的过表达会增加其跑步行为，而ΔFosB主要在纹状体脑啡肽神经元中的表达则会产生相反的效果。这些数据支持了ΔFosB在天然和药物诱导的奖赏的长期效应中发挥关键作用的观点，并强调了ΔFosB在调节纹状体功能中的重要作用。

对滥用和运行药物的类似分子反应

包括精神兴奋剂、阿片类药物、酒精、尼古丁和苯环利定在内的多种滥用药物均可提高伏隔核中ΔFosB的水平（Hope等人，1994b；Nye等人，1995；Nye和Nestler，1996；Nestler等人，1999），而本文研究表明，长期跑步行为也会导致类似的反应。长期使用可卡因和跑步还会诱导其他共同的适应性改变，例如，诱导纹状体某些区域强啡肽mRNA的表达（Werme等人，2000）。正如之前对可卡因的研究（Hiroi等人，1997）所述，跑步诱导伏隔核核心区ΔFosB的表达强于壳区。然而，跑步诱导的ΔFosB表达仅限于伏隔核，而滥用药物也会在尾状核壳核中诱导该蛋白的表达。先前的研究表明，ΔFosB仅在纹状体的投射神经元中表达，并且慢性可卡因滥用会优先增加表达强啡肽的投射神经元亚群中的ΔFosB表达（Moratalla等，1996）。在本研究中，我们结合免疫组织化学和原位杂交技术，在同一组织切片上证实，轮跑运动也会优先诱导强啡肽神经元中的ΔFosB表达。

药物奖励和自然奖励在同一种神经元细胞类型中诱导相同的分子适应（ ΔFosB的诱导）这一发现表明，二者可能通过某种共同机制发挥作用。一种可能的共同机制是增加多巴胺能神经传递至伏隔核。跑步和急性服用成瘾性药物会增加该脑区细胞外多巴胺水平（Freed和Yamamoto，1985；Di Chiara和Imperato，1988；Wilson和Marsden，1995）。_单独或与D1多巴胺受体激动剂(+/-)-6-氯-7,8-二羟基-1-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓氢溴酸盐联合使用，可重复治疗_伏隔核和背侧纹状体中的ΔFosB水平（Nye等，1995）。可卡因和苯丙胺等精神兴奋剂成瘾药物是间接多巴胺激动剂，也能提高纹状体区域的ΔFosB水平（Jaber等，1995；Nye等，1995）。此外，长期使用特异性多巴胺转运体拮抗剂1-[2-(双[4-氟苯基]甲氧基)乙基]-4-(3-羟基-3-苯基丙基)哌嗪基癸酸酯（而非选择性血清素或去甲肾上腺素转运体抑制剂）可诱导这些脑区中ΔFosB的表达（Nye等，1995 ）。这些发现表明，纹状体中ΔFosB的诱导依赖于多巴胺。

纹状体强啡肽神经元和脑啡肽神经元中ΔFosB过表达对轮跑行为的影响相反

通过从成年动物体内去除强力霉素诱导ΔFosB过表达的双转基因小鼠未表现出明显的发育异常。在ΔFosB过表达选择性地作用于纹状体强啡肽神经元的小鼠中，跑步行为在跑步训练的前3周内增加，而对照组同窝小鼠则在前2周内增加。与此形成鲜明对比的是，ΔFosB主要在纹状体脑啡肽神经元中过表达的小鼠在跑步训练的第2周和第3周内跑步量低于对照组同窝小鼠。有趣的是，本研究中的两种双转基因小鼠品系对滥用药物也表现出不同的行为反应。虽然在强啡肽神经元中过度表达 Δ FosB会增强可卡因和吗啡的奖赏效应（Kelz 等人，1999；Nestler 等人，2001），但主要在脑啡肽神经元中过度表达 Δ FosB并不会改变这些药物的奖赏效应。

两组小鼠在奔跑行为上表现出的相反效应，可以用纹状体神经元两个不同亚群的神经回路差异来解释。超过90%的纹状体神经元是中型棘状投射神经元，以GABA为神经递质。这些神经元中约有一半高表达强啡肽和P物质（以及一定程度的D1_多巴胺受体）（Gerfen等，1990；Le Moine等，1991），并直接投射到中脑。另一半则高表达脑啡肽（以及D2_多巴胺受体）（Gerfen等，1990；Le Moine等，1990），并通过苍白球和丘脑底核间接投射到中脑。直接通路激活会增加运动量，而间接通路激活则会降低运动量。因此，本实验中使用的两种ΔFosB过表达小鼠表现出的跑步行为的相反变化，可能反映了ΔFosB诱导的直接通路与间接通路兴奋性的变化。由此推测，在主要于脑啡肽神经元中过表达ΔFosB的小鼠中观察到的轮跑减少，可能与以下事实相符：第一代抗精神病药物会降低运动活性，并选择性地诱导该神经元亚群中ΔFosB的表达（Hiroi和Graybiel，1996；Atkins等，1999）。

ΔFosB调控的靶基因

ΔFosB对神经元功能的影响可能通过调控其他基因来实现。鉴于许多基因的启动子区域含有AP-1复合物的共有序列，ΔFosB对神经元的作用可能涉及对众多基因的复杂影响。迄今为止，仅鉴定出少数几个基因。在伏隔核中，AMPA谷氨酸受体亚基2 (GluR2) 受ΔFosB上调，但在背侧纹状体中未观察到这种效应（Kelz等，1999）。细胞周期蛋白依赖性激酶5 (Cdk5) 在伏隔核和背侧纹状体中均被上调（Bibb等，2001）。这些效应可能通过这些基因启动子区域中存在的AP-1位点介导（Brene等，2000；Chen等，2000）。谷氨酸受体2（GluR2）的调控预计会通过改变纹状体神经元的AMPA受体敏感性来改变其电兴奋性。Cdk5的调控也可能通过涉及多巴胺和cAMP调节的磷蛋白-32（RP32）的通路来改变这些神经元的兴奋性，RP32在纹状体中型棘状神经元中高度富集（Brene等，1994；Bibb等，1999）。然而，还需要进一步的研究来确定ΔFosB通过改变其他基因的表达来改变纹状体强啡肽和脑啡肽神经元功能状态的具体分子通路。

结论

研究发现，在自然奖赏和药物诱导的奖赏情境下，伏隔核中均出现类似的分子适应性变化，这表明共同的神经生物学机制可能控制着这两种奖赏行为。这些行为的一个核心共同点是它们的成瘾性。ΔFosB可被这两种行为诱导，并且在纹状体强啡肽神经元中独立过表达时，能够增强这两种行为。或许，ΔFosB在这些神经元中的表达能够激活与强迫行为相关的神经回路。尽管这只是推测，但对 ΔFosB 的认识不断加深，表明它本身或其调控的各种分子通路可能成为开发治疗多种疾病药物的合适靶点。这些疾病的例子包括强迫行为，不仅包括药物成瘾，还包括饮食障碍、病理性赌博、过度运动，甚至可能包括强迫症。

脚注

收到1月29，2002。
修订于6月收到11，2002。
接受六月12，2002。

这项工作得到了瑞典研究理事会（03185，11642和04762），Centrumföridrottsforskning（CIF 86 / 01），国家药物滥用研究所以及国家老化研究所。我们感谢Karin Pernold和KarinLundströmer提供的出色技术支持。
通讯应发给瑞典S-171 77的斯德哥尔摩Karolinska研究所神经科学系的StefanBrené。电子邮件： [email protected].

版权所有©2002神经科学学会

参考文献：

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（1994）精神障碍的诊断和统计手册，Ed 4。（美国精神病学，华盛顿特区）。

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1. 阿特金斯JB，
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6. Nestler EJ

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