成瘾和抑郁患者选择性脑区FosB蛋白和潜在靶基因的差异表达（2016）

  • Paula A. Gajewski，
  • Gustavo Turecki，
  • Alfred J. Robison

发布时间：8月5，2016

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355

抽象

长期暴露于压力或滥用药物与全身基因表达改变有关，离散脑区基因表达的变化被认为是许多精神疾病的基础，包括重度抑郁症和药物成瘾。 这些疾病的临床前模型已经为这​​种改变的基因表达的机制提供了证据，包括转录因子，但支持这些因子在人类患者中的作用的证据一直很慢。 转录因子ΔFosB在啮齿动物的前额皮质（PFC）和海马（HPC）中被诱导以应对压力或可卡因，并且其在这些区域中的表达被认为调节它们对包括细胞核在内的奖赏回路的“自上而下”控制。 accumbens（NAc）。 在这里，我们使用生物化学来检查表达 FOSB 来自抑郁症患者和可卡因成瘾者的PFC和HPC死后样本中的转录因子家族及其潜在基因靶标。 我们证明ΔFosB和其他FosB同种型在HPC中下调，但在抑郁和成瘾个体的脑中不是PFC。 此外，我们显示潜在的ΔFosB转录靶标，包括GluA2，也在HPC中下调，但不在可卡因成瘾者的PFC中下调。 因此，我们提供了第一个证据 FOSB 人类HPC和PFC在这些精神疾病中的基因表达，并根据最近的研究结果证明了HPCΔFosB在啮齿动物学习和记忆模型中的关键作用，这些数据表明，HPC中ΔFosB的降低可能成为慢性可卡因滥用伴随的认知缺陷的基础。或抑郁症。  

引文： Gajewski PA，Turecki G，Robison AJ（2016）FosB蛋白和潜在靶基因在成瘾和抑郁患者选择性脑区的差异表达。 PLoS ONE 11（8）：e0160355。 DOI：10.1371 / journal.pone.0160355

责任编辑： Ryan K. Bachtell，科罗拉多大学博尔德分校，美国

收稿日期： 二月29，2016; 公认： 七月18，2016; 出版日期： 2016 年 8 月 5 日

版权： ©2016 Gajewski等。 这是一份根据条款分发的开放获取文章 知识共享署名许可，如果原始作者和来源被记入贷方，则允许在任何媒体中不受限制地使用，分发和复制。

数据可用性： 所有相关数据都在论文中。

资金： 作者PAG从白厅基金会获得了作者AJR的一笔资金支持。 资助者在研究设计，数据收集和分析，决定发表或准备手稿方面没有任何作用。

利益争夺： 作者宣称没有竞争利益存在。

介绍

精神疾病（如抑郁症和成瘾）的分子和电路水平机制尚未完全了解，这些知识对于合理开发新的和更好的治疗方法至关重要。 伏隔核（NAc）和对NAc功能施加自上而下控制的大脑区域（如前额叶皮质（PFC）和海马（HPC））的基因表达的改变已被许多研究中的成瘾和抑郁的发病机制所牵连在模型生物和死后的人脑中[1–5]。 目前许多抑郁症的治疗方法是通过慢性增强5-羟色胺能和/或多巴胺能信号传导来实现，实际上所有滥用药物都会影响NAc中的多巴胺信号传导。 此外，成瘾和抑郁是高度共病的，近三分之一的患有严重抑郁症的患者也有物质使用障碍和合并症，产生更高的自杀风险和更大的社会和个人损害[6, 7]。 总之，这些数据表明中脑边缘多巴胺循环和连接结构中的慢性不良可能是成瘾和抑郁的基础，并且基因表达的变化可能在这些适应症中起关键作用。

随着时间的推移，抑郁症和成瘾都会发展，并可能与长期接触压力和/或滥用药物有关[8, 9]，并且因为针对5-羟色胺能和多巴胺能信号传导的典型抗抑郁药需要数周的治疗才能有效[10，似乎这些疾病的发病机制及其治疗机制可能与之相关 长期 基因表达的变化。 这种变化可能是基因结构的表观遗传修饰造成的，事实证明，DNA甲基化和组蛋白修饰在成瘾和抑郁方面的关键作用越来越多[11–14]。 然而，这并不排除转录因子在这些过程中的潜在作用，特别是由慢性神经元激活诱导的稳定转录因子。 一个这样的转录因子是ΔFosB[1, 15, 16]，一种剪接变体 FOSB 基因。 与全长FosB蛋白不同，ΔFosB与其他即时早期基因产物相比非常稳定（半衰期长达8天[大脑]17]），主要是由于c末端两个degron结构域的截短[18]，以及Ser27的稳定磷酸化[19, 20]。 ΔFosB通过应激在整个啮齿动物大脑中被诱导，包括NAc和相关结构[21–23]，抗抑郁药[22]和滥用药物[24]。 此外，啮齿动物模型暗示成瘾中NAc中的ΔFosB表达[20, 25和抑郁症[26, 27]，最近的研究表明ΔFosB在PFC中对这些疾病的作用[21]和HPC [28]。 在NAc中，ΔFosB表达促进对啮齿动物中精神兴奋剂的精神运动敏感性增加和奖励[20, 25]。 NAcΔFosB也可作为抑郁症小鼠慢性社交失败模型的一个新生因子，其抗抑郁功能需要其表达[26]。 相反，PFC中ΔFosB的表达促进了小鼠对社交失败压力的易感性[21]，表明ΔFosB在奖励回路和支配它的大脑区域中扮演着非常不同的角色。 最后，通过学习在小鼠背部HPC中诱导ΔFosB，其功能是正常空间记忆形成所必需的[28]，为慢性药物暴露和/或抑郁症提供认知缺陷的可能机制[29–31].

由于ΔFosB是转录因子，通常认为它通过调节选择的靶基因的表达发挥其生物学作用，并且许多这些靶基因与抑郁和成瘾有关。 ΔFosB调节α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）型谷氨酸受体的多个亚基的表达[25, 26, 32]，这些受体直接与成瘾有关[33, 34]，抑郁症[35, 36]和抗抑郁功能[36, 37]。 ΔFosB还调节信号分子的表达，如钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶IIα（CaMKIIα），这与许多精神疾病有关[38]，我们已经证明这种对小鼠CaMKII表达的调节驱使精神运动致敏于可卡因[20]和抗抑郁功能[27]。 此外，ΔFosB调节细胞周期蛋白依赖性激酶5（cdk5）的表达[39]，通过精神兴奋剂暴露和压力诱发纹状体[40–42]并调节对可卡因的精神运动和动机反应[43]。 因此，在啮齿动物模型中有强有力的证据表明，通过压力，抗抑郁药和滥用药物在多个脑区诱导ΔFosB可以通过调节精选脑区域中选择的靶基因的表达来调节与抑郁和成瘾相关的行为。

虽然成瘾和抑郁的临床前模型非常富有成效，但如果我们期望将潜在的分子机制转化为新的治疗方案，那么必须支持来自人类研究证据的动物模型的结果。 我们之前已经证明ΔFosB在人类可卡因成瘾者的NAc中被上调[20]和抑郁的人的NAc减少[26]。 但是，监管 FOSB 基因产物在HPC和PFC中的表达，NAc神经元激活的关键调节因子，以前没有在人脑中研究，也没有调节潜在的ΔFosB靶基因表达。 因此，我们检查了表达 FOSB 基因产物，以及潜在的ΔFosB靶基因的表达，在患有重度抑郁症或可卡因成瘾的患者的PFC和HPC中。

材料和方法

人体样本

验尸人脑组织获自Douglas Bell-Canada Brain Bank（Douglas Mental Health University Institute，Montreal，Quebec，Canada）。 关于人类可卡因成瘾者，抑郁症患者和匹配对照的物质使用信息可以在 表1。 组织的保存基本上按照描述进行[44]。 简而言之，一旦被提取，将大脑置于聚苯乙烯泡沫塑料盒中的湿冰上，并冲到道格拉斯贝尔 - 加拿大脑库工厂。 半球立即被大脑，脑干和小脑中间的矢状切口分开。 通常从左半球切下血管，松果腺，脉络丛，半小脑和半脑干，然后在冷冻前将其冠状切割成1cm厚的切片。 在冷冻之前，将后半部分小脑切成切成1cm厚的切片。 将组织在-2℃下在40-甲基丁烷中快速冷冻~60秒。 将所有冷冻组织分别保存在-80°C的塑料袋中，以便长期保存。 从不锈钢板上的冷冻冠状切片中切出特定的脑区域，并用干冰来控制环境温度。 PFC样品来自Brodmann区8 / 9，HPC样品取自海马结构的中心质量（图1).

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图1。 人脑样本的解剖区域图。

附图表示用于解剖PFC样品的人脑的前（A）和后（B）冠状切片，和（C）HPC样品。 红色框突出了解剖区域。 SFG：额上回; MFG：中额回; IG：岛状回; FuG：梭形回。

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表1。 可卡因成瘾者，抑郁症患者和匹配对照组的物质依赖，毒理学和抗抑郁药物的使用。

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.t001

鼠标样本

该研究遵循了该中描述的指导原则 实验动物护理和使用指南，第八版（实验动物资源研究所，2011）。 在进行任何测试之前，所有实验程序均由密歇根州立大学的机构动物护理和使用委员会批准。 如果任何动物表现出缺乏梳理，感染，严重体重减轻或不动，则对动物实施安乐死。 在当前研究中，在实验终点之前没有动物需要这种安乐死。 到达该设施后，将7周龄的C57BL / 6雄性小鼠（The Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME，USA）分组饲养在每笼4的恒温（23°C）的菌落室中，至少在3 h光/暗循环中进行实验前的12天数 ad libidum 食物和水。 通过腹膜内（ip）注射给予小鼠慢性（7天）或急性（单次注射）可卡因（15mg / kg）或无菌盐水（0.9％盐水），并在最终注射后1小时通过颈脱位处死。 立即收获组织（图2）或在牺牲后的不同时间点（图3).

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图2。 人和小鼠FosB蛋白的比较。

（A）与慢性可卡因处理的（15 mg / kg 7天）小鼠HPC相比，具有FosB抗体的海马蛋白的Western印迹揭示了典型的人可卡因成瘾HPC样品中的多个额外条带。 新的条带在20 kDa，23 kDa（白色箭头）和30 kDa（黑色箭头）处是明显的。 （B）人样品中每条带的蛋白质表达的相关和线性回归图，每个人样品的死后时间间隔（死亡和脑冷冻之间的时间）。 虚线表示95％置信区间; 没有线性回归斜率与0显着不同。

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g002

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图3。 延迟死亡后间隔期间FosB蛋白在小鼠HPC中的表达。

给予急性注射可卡因（15 mg / kg ip）的小鼠大脑 原位 在收获HPC之前处死后的0，1或8小时。 Western印迹显示在23 hr动物中8 kDa条带的累积，但未显示在人HPC样品中发现的其他条带。

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Western Blotting

在冰上快速提取小鼠脑，然后切成1 mm切片，用12计量器冲头除去背海马，立即在干冰上冷冻。 在改良的RIPA缓冲液（10 mM Tris碱，150 mM氯化钠，1 mM EDTA，0.1％十二烷基硫酸钠，1％Triton X-100，1％脱氧胆酸钠，pH 7.4，通过光声处理均化人和小鼠样品均质化，蛋白酶和磷酸酶抑制剂[Sigma Aldrich]）。 使用DC蛋白质测定（BioRad）测量浓度，并将凝胶样品标准化为总蛋白质。 在4-15％聚丙烯酰胺梯度凝胶（Criterion System，BioRad）上分离蛋白质，并使用化学发光（SuperSignal West Dura，Thermo Scientific）进行蛋白质印迹。 使用Swift Membrane Stain（G Biosciences）测定总蛋白质，并使用ImageJ软件（NIH）定量蛋白质。 一抗用于检测FosB同种型（5G4; 1：500;细胞信号传导，2251），GluA2 / 3（1：1,000; Millipore，07-598），CaMKIIα（1：1,000; Millipore，05-532），cdk5 （1：1,000; Santa cruz，sc-173），GAPDH（1：20,000; Cell Signaling，21185）。

统计报表

使用Prism 6软件包（GraphPad）进行所有统计学分析。 线性回归分析用于确定是否表达 FOSB 基因产物与死亡时间间隔相关。 测试每个线性回归线的斜率与零的显着差异。 学生t检验用于对照和可卡因成瘾个体之间的所有成对比较（在给出t值的结果中指示）。 单向ANOVA用于对照组之间的所有多重比较，在体内具有抗抑郁药的抑郁个体或不具有抗抑郁药的抑郁个体（在给出F值的结果中指示）。 Tukey遵循单因素方差分析 事后 测试。 P <0.05被认为是显着的。

成果

我们最近的研究表明，三大产品之一 FOSB 大脑中的基因，全长FosB（~50 kDa），ΔFosB（~35-37 kDa）和Δ2ΔFosB（~25 kDa），在应激和抗抑郁治疗中对小鼠脑奖励相关区域进行差异诱导[22]和其他可能产生的Fos相关抗原 FOSB 小鼠脑中也观察到基因[45–47]。 因此，我们首先试图确定人脑是否表达了一种模式 FOSB 基因产物类似于小鼠脑中发现的基因产物。 我们比较了人类可卡因瘾君子的典型HPC样本（表2）给予来自给予慢性可卡因的小鼠的HPC（15 mg / kg，ip为7天）。 三大专业 FOSB 在小鼠和人脑组织中都发现了基因产物，但与小鼠相比，在人类样本中观察到了额外的条带（图2A）。 最突出的是，~30 kDa，~23 kDa和~20 kDa的条带出现在人类样品中，但在小鼠样品中未观察到。 我们假设这些条带可能代表由于我们的人类样本中延长的死亡时间间隔（PMI）导致的FosB或ΔFosB降解导致的蛋白水解产物（表2）。 然而，这些新型带的强度与PMI之间没有相关性（图2B），或PMI与主要基因产物之间，FosB，ΔFosB和Δ2ΔFosB（图2B），即没有一条回归线的斜率与零显着不同。 因此，这些新型条带可能不是由死亡和组织冷冻之间的延长时间导致的蛋白水解降解产物。

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表2。 人体可卡因成瘾者，抑郁症患者和匹配对照组的人口统计资料。

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.t002

为了进一步研究这一点，我们给小鼠单次注射可卡因（15 mg / kg，ip）或盐水，并在一小时后通过颈脱位处死它们。 然后将大脑留下 原位 在取样之前的零，一或八小时。 我们注意到了一些降解产物图3），最突出的是~23 kDa，但得到的模式不能模仿人类HPC样本中所见的模式。 总之，这些数据表明在人脑中存在可能代表新颖的其他Fos相关抗原 FOSB 基因产物，不太可能是FosB或ΔFosB蛋白水解的结果。

我们接下来试图确定可卡因依赖，未治疗的抑郁症或抑郁症是否与抗抑郁药物的接触是否与 FOSB 人HPC或PFC中的基因产物。 选择患者和对照受试者，使得平均年龄，性别，脑pH或PMI没有显着差异（表1）。 在来自可卡因依赖患者的样本中，Western印迹显示PFC中任何FosB同种型的表达与对照相比没有差异（图4A和4B）。 然而，我们观察到全长FosB中可卡因依赖个体的HPC显着降低（t（35）= 2.67， p = 0.012），ΔFosB（t（31）= 2.81， p = 0.009），以及所有三个新的乐队，30 kDa（t（34）= 2.71， p = 0.011），23 kDa（t（15）= 2.7， p = 0.016）和20 kDa（t（13）= 2.43， p = 0.031），以及Δ2ΔFosB减少的趋势（t（29）= 2.03， p = 0.052）。 同样，在患有抑郁症的患者样本中，PFC中任何FosB同种型的表达没有差异，而HPC显示全长FosB（F（2,35）= 1.98，p = 0.048）和ΔFosB（ F（2,30）= 1.38，p = 0.027），以及23 kDa带（F（2,21）= 2.05，p = 0.022）和20 kDa带（F（2,18）= 0.97，p = 0.028）（图4C和4D）。 这些数据表明 FOSB HPC中的基因表达在多种精神病症中降低，而PFC表达未受影响。

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图4。 FosB蛋白在人可卡因成瘾和抑郁症患者HPC和PFC中的表达。

（A）来自可卡因成瘾者（Coc）和对照（Con）的HPC和PFC的FosB蛋白的蛋白质印迹。 （B）定量显示HPC中许多FosB蛋白的可卡因依赖性下降，但PFC却没有（*：p <0.05，＃：p = 0.05）。 （C）来自抑郁症患者（Dep）或抗抑郁药（Dep + AD）和对照组（Con）的HPC和PFC的FosB蛋白的蛋白质印迹。 （D）定量显示HPC中某些FosB蛋白的抑郁依赖性降低，而PFC中则没有（*：p <0.05）。 误差线表示平均值+/- SEM。

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g004

HPC中ΔFosB转录调控的基因靶标的直接证据很少，只有细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5（cdk5）是小鼠电惊厥刺激后确认的靶点[39]。 然而，许多其他基因是其他脑区ΔFosB转录调节的已知靶标，特别是在NAc中。 这些包括许多对海马细胞功能和突触可塑性必不可少的基因，如GluA2 [48]和CaMKII [20]。 因此，我们使用蛋白质印迹来评估可卡因依赖和抑郁患者的HPC和PFC中ΔFosB的潜在基因靶标水平。 我们发现可卡因依赖个体的PFC中候选靶基因的蛋白质水平没有显着差异，而HPC显示GluA2显着降低（t（34）= 2.31，p = 0.027）和强烈下降的趋势。 CaMKII水平（t（35）= 1.99，p = 0.053）表达，而cdk5保持不变（图5A和5B）。 在抑郁症患者的PFC和HPC中，ΔFosB靶基因的表达没有变化（图5C和5D）。 这些数据表明ΔFosB可能正在调节人HPC中潜在靶基因的表达，并且这种调节可能是脑区和疾病特异性的。

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图5。 可卡因成瘾和抑郁患者HPC和PFC中可能的ΔFosB基因靶蛋白的表达。

（A）来自可卡因滥用者（Coc）和对照（Con）的HPC和PFC中潜在ΔFosB基因靶蛋白的蛋白质印迹。 （B）定量显示HPC中所有GluA2和CaMKII的可卡因依赖性降低，但PFC却没有（*：p <0.05，＃：p = 0.05）。 （C）来自抑郁症患者（Dep）或抗抑郁药（Dep + AD）和对照（Con）的HPC和PFC中潜在ΔFosB基因靶蛋白的蛋白质印迹。 （D）定量显示没有抑郁相关的变化。 误差线表示平均值+/- SEM。

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g005

讨论

在这里，我们提出第一个汇编 FOSB 基因产物和ΔFosB-靶蛋白分析在可卡因成瘾者和抑郁症患者的海马和前额叶皮质。 众所周知，这些大脑区域在这些疾病的病理生理学中发挥着关键作用，并且使用人类验尸样本使我们能够：1）确定在这些疾病的充分研究的啮齿动物模型中发现的分子变化是否在人类中重现; 2）确定用于潜在治疗干预的啮齿动物模型研究的新途径。 我们的分析集中在表达 FOSB 基因产物，因为它们在这些地区的表达被认为在抑郁症中发挥作用，并且是由啮齿动物模型中的可卡因暴露引起的[21, 22, 24]。 当我们最初检测人类样本中的FosB蛋白水平时，很明显我们的FosB抗体检测到的波段比我们之前和其他许多人在啮齿动物大脑样本中报道的波段更多[1, 22]。 因为人类的大脑在死后数小时被冻结，而小鼠样本被移除并在处死后的两分钟内被冷冻，我们离开了小鼠的大脑 原位 牺牲了长达八个小时后，确定是否会出现类似的乐队。 然而，因为我们没有观察到人类样本中发现的FosB蛋白的相同模式，并且因为我们也发现PMI的长度与人类样本中各种条带的水平之间没有相关性，我们得出结论，许多条带在人脑样本不太可能是较大FosB同种型蛋白水解降解的结果。 虽然我们不能排除物种间蛋白水解机制的差异，但我们认为一些人类条带可能是由FosB mRNA的差异剪接引起的，我们小组的未来研究将解决这个问题。

啮齿类动物研究的先前结果发现慢性可卡因后HPC和PFC中FosB异构体的增加[24]。 然而，从我们的可卡因依赖个体群体中，我们发现HPC中所有FosB同种型均减少，与对照个体相比，PFC没有变化。 我们认为这可能是由于啮齿动物研究与人类成瘾病例之间的固有差异。 对可卡因成瘾的研究仅持续啮齿动物生命的一小部分，迄今为止没有任何ΔFosB诱导研究超过14天的连续可卡因暴露[1, 20]。 人类可卡因使用者可能会长时间吸毒成瘾，这可能会导致体内稳定效应 FOSB 基因在HPC中被抑制。 此外，许多研究表明，对精神兴奋剂的长期成瘾伴随着认知功能的降低[9, 49]。 我们最近的工作证明HPCΔFosB在学习中起着关键作用[28]，从而降低了HPC FOSB 这里显示的可卡因成瘾者的基因表达可能代表精神兴奋剂成瘾的认知下降的机制。 随着表达的减少 FOSB 在HPC基因中，我们还观察到候选ΔFosB靶基因GluA2和CaMKII的蛋白水平降低，这两种分子对HPC功能和学习也至关重要[50并且以前曾与成瘾有关[38, 51].

在抑郁症患者的HPC中，我们观察到多种FosB蛋白减少，这取决于患者是否服用抗抑郁药。 这可能表明抗抑郁药对其剪接或稳定性有不同的影响 FOSB 基因产品，虽然我们以前在啮齿类动物的研究没有发现任何这样的差异[22]。 然而，这些患者的HPC或PFC中潜在靶基因的表达没有差异。 虽然严重抑郁症常伴有认知问题[52]，HPCΔFosB可能不是唯一因抑郁症而改变的因素。 虽然可卡因成瘾者显示HPCΔFosB和靶基因表达的变化，但抑郁可能导致不同的补偿机制，其阻止GluA2或CaMKII表达的减少。 因此，未来的研究将阐明抑郁症和成瘾中HPC基因表达的变化是否源于相似的机制。

值得注意的是，用于本研究的人群缺乏临床前啮齿动物或灵长类动物模型的同质性。 例如，五名抑郁症患者患有酒精中毒，两名患者在死亡时患有阿片类药物。 同样，六名可卡因依赖者在死亡前三个月内使用了抗抑郁药。 虽然这并不奇怪，因为抑郁症和成瘾有很高的合并症[6, 7]，它确实使结果的解释复杂化。 我们没有观察到我们的任何生化指标在我们的生物化学指标上有显着差异，这些生化指标是在患有抗抑郁药物的患者和没有患有抗抑郁药的患者之间，我们也没有观察到有抑制物质依赖的患者与没有患有物质依赖的患者之间的差异（数据未显示） ）。 然而，这确实排除了抑郁和成瘾对我们的措施的重叠或协同效应。 相反，当我们观察到HPC FosB异构体表达伴有抑郁和成瘾的类似减少时，HPC可能会减少 FOSB 基因表达是两种情况之间的共同机制，可能有助于合并症。 对这一假设的研究将需要更多的人类受试者和其他临床前研究。

总之，我们发现多重 FOSB 基因产物在患有成瘾和抑郁症的人中的HPC中被下调，但不是PFC。 虽然我们不能在这种现象与疾病状态之间建立病因学联系，但HPCΔFosB和/或其他FosB同种型的减少可能部分地构成与抑郁和成瘾相关的认知缺陷，或者促成这些精神病的共病。障碍。

致谢

作者要感谢Kenneth Moon提供的出色技术支持。

作者贡献

  1. 设想并设计了实验： AJR PAG。
  2. 进行实验： AJR GT PAG。
  3. 分析数据： PAG AJR。
  4. 贡献的试剂/材料/分析工具： GT。
  5. 写了这篇论文： PAG AJR。

参考资料

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