药物成瘾作为分期神经可塑性的病理学(2007)

神经精神药理学(2008)33,166-180; DOI:10.1038 / sj.npp.1301564; 在线发布5九月2007

彼得·W·卡里瓦斯1 和查尔斯·奥布莱恩2

  1. 1南卡罗来纳医科大学神经科学系,美国南卡罗来纳州查尔斯顿
  2. 2费城VA医学中心精神病学系,宾夕法尼亚大学,费城,宾夕法尼亚州,美国

通讯:P Kalivas博士,南卡罗来纳医科大学神经科学系,173 Ashley Ave,BSB 410,美国南卡罗来纳州查尔斯顿29425。 电话:+ 1 843 792 4400; 传真:+ 1 843 792 4423; 电子邮件: [电子邮件保护]

抽象

 

使用成瘾药物可以从受控的社会使用发展成为成瘾的强迫性复发障碍。 这种向成瘾的过渡是由遗传,发育和社会学上的脆弱性引起的,并与大脑回路中的药理学诱导的可塑性相结合,以牺牲对自然奖励的适应性反应为代价来加强学习的药物相关行为。 过去十年的进展已经确定了最易受药物诱导变化影响的大脑回路,以及许多相关的分子和形态学基础。 这种不断增长的知识有助于扩大对药物如何篡夺正常学习电路以创造成瘾病理的理解,正如响应药物相关线索的非自愿激活奖励回路和药物渴望的同时报告所证明的那样。 这种新的理解为治疗成瘾的新型药物治疗靶点提供了前所未有的潜在机会。 一般来说,成瘾现象似乎存在可塑性,以及由成瘾药物成瘾引起的变化。 这些发现也为目前对成瘾作为一种慢性复发性大脑疾病的理解奠定了基础,这种疾病在最后一次使用该药物后持续很长时间。 在这里,我们描述了成瘾药物引起的脑回路和细胞功能的神经可塑性,这被认为是强制戒毒的基础,并讨论了这些知识如何推动新型成瘾疗法的探索和测试。

传统上,药物成瘾被认为是一种植根于神经病理学的疾病(奥布莱恩,2003)。 药物依赖者应该简单地脱离由成瘾驱动的自我毁灭行为的观点使得社会不能将药物滥用视为慢性疾病。 最近20年的研究表明,药物成瘾是基于大脑功能的病理变化,这种变化是由大脑回路的反复药理学侮辱产生的,这些大脑回路调节了人们如何解释和行为地响应动机相关的刺激。 因此,成瘾药物与大脑回路强烈相互作用并改变大脑回路,使我们能够了解和行为上适应重要的环境刺激,无论是如何最好地接近食物或性别等奖励,或避免危险情况(Kelley,2004; Everitt和Robbins,2005)。 通过改变动机电路,成瘾药物会损害生物刺激行为策略的发展,有利于逐步扩大寻求药物和吸毒策略的行为方向(Kalivas和Volkow,2005)。 重要的是,这些变化是持久的,目前还不容易逆转(海曼 , 2006).

成瘾的现代定义最初是由美国精神病学协会在1987中在DSM IIIR中建立的(APA,1987)。 临床表现为强制性药物使用,个人无法完全控制。 可能存在耐受和戒断症状,​​但它们不一定表示成瘾。 相反,基本要素包括持续和经常性的寻求毒品的行为,而牺牲追求正常的奖励。 在1987中没有明确证据的情况下,该定义假定存在药物学上不同的滥用药物可以产生的“核心”成瘾综合症。 在这篇综述中,我们整理了目前可用的证据,将这种核心综合症描述为动机行为的分子和电路基础的神经病理学。 从这个角度来看,成瘾是大脑神经可塑性机制中的病理学,用于建立确保生存的适应性行为等级。 因此,持久的药物诱导的神经可塑性建立了对环境的适应不良的取向,表现为成瘾的两个主要特征,(1)削弱了调节获得和使用药物的驱动力(即复发)的能力,并且(2)减少驱动获得自然奖励。

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神经营养性和成瘾阶段

对于这篇综述,神经可塑性将在操作上分为两类:第一,神经功能的相对短暂的变化,持续数小时至数周的戒毒,第二,相对稳定的变化持续数周至相对永久的变化。 瞬态神经可塑性对应于开发新行为的必要变化,而稳定的神经可塑性对应于检索以引导学习行为的执行的稳定信息。 对于成瘾,这些阶段通常被描述为发展成瘾(即学习成瘾),以及停止服用药物后易于复发的相对稳定状态。 成瘾的发展通常通过反复的社会使用药物来实现,并且主要基于药物本身的分子药理学涉及许多相对短暂的脑化学和生理学变化(Nestler,2005)。 在 图1a,这个阶段被称为社会用途。 第二阶段是由反复的药物侮辱造成的,并且是基于调节对重要环境刺激的认知和情绪反应的大脑回路的突触生理学的持久变化。 这在图中说明 图1a 作为两个复发阶段。 复发的第一阶段定义为受调节的复发,第二阶段定义为强迫复发。 受调节的复发是指相对声明性的决策过程,其中吸毒者有意识地决定复发。 例如,个人可以在帮助孩子完成家庭作业或喝一杯葡萄酒之间做出选择。 在这个阶段,吸毒者经常做出适合社会的选择。 在强迫性复发中,瘾君子没有做出有意识的选择。 例如,虽然帮助他们的孩子完成家庭作业可能是晚上的议程项目,但暴露于个人与重复吸毒有关的各种环境线索或压力因素会激活吸毒,并且从未做出有意识的决定,这个人自动复发。

图1。

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神经可塑性,动机学习,大脑电路和成瘾阶段之间关系的插图。 (a)成瘾(社会使用)发展成瘾的阶段,容易复发(从受监管到强制过渡)。 还显示了药物治疗剂和药理学和行为干预的建议用途。 (b)将正常的动机学习过程和相关的多巴胺能和谷氨酸能电路映射到成瘾阶段。

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显然,强迫性复发是一个更严重的阶段,正如我们将要看到的,它包含了开发药物治疗干预的潜在神经病理学目标。 如图所示 图1我们将在本综述结束时提出,基于强迫性复发的神经病理学是一种稳定的神经可塑性,精神药理学在治疗成瘾方面的主要作用是开发促进调节过度强迫复发的药物。 换句话说,最有价值的药物治疗之一将是那些促进积极决策,允许吸毒者选择不服用药物。 相比之下,最好通过药理学和行为干预的结合来治疗从受监管的复发到社会使用或禁欲的过渡,这些干预可以加强和支持正确的决策(Centonze , 2005)。 例如,行为干预的范围可以从灭绝训练和认知行为疗法等经典方法,到寻找稳定的工作或与亲人团聚。

成瘾阶段与正常奖励学习阶段

图1b 试图将我们目前对生物奖赏记忆和学习过程的理解映射到成瘾阶段(Kelley,2004; LaLumiere和Kalivas,2006)。 因此,记忆的获得和对重要刺激的适应性行为反应的发展被称为获得并且对应于社会药物使用。 规范复发的对应物是对陈述性记忆的检索,即记忆化并用于有意识决策的记忆。 最后,强迫性复发可以被认为等同于习惯或程序记忆。 程序记忆的检索不是用语言表达的,而是指导无意识执行自适应运动行为。 这些行为很好地学习并且在没有持续决策的情况下最有效地进行(例如,骑自行车,或者在饥饿时打开冰箱门)。

在过去的十年中,我们对大脑电路和神经递质的理解取得了很大进展,这些大脑电路和神经递质在如何获得动机记忆以及执行学习行为方面发挥着关键作用。 有趣的是,这些知识的大部分来自研究人员之间的迭代发现过程,研究正常学习机制和研究药物成瘾作为正常学习中的病理学。 图1b 说明了关键的大脑回路和相应的神经递质如何映射到成瘾阶段。 因此,学习通过社会吸毒成瘾,批判性地涉及腹侧被盖区(VTA)中的多巴胺细胞,其将多巴胺释放到前额皮质(PFC),杏仁核和伏隔核(NA)中(Berridge和Robinson,1998; Kelley,2004; 舒尔茨,2004; 明智的,2004; 琼斯和邦奇,2005)。 动物模型支持的一个合理的序列是,随着寻求药物的学习得到充分的学习,出现了对从PFC到NA的谷氨酸能预测行为的依赖(皮尔斯和卡利瓦斯,1997; Cardinal和Everitt,2004; , 2004)。 因此,受调节的复发很大程度上取决于药物相关记忆的检索以及这些陈述性记忆通过从PFC到NA的谷氨酸能突起的整合。 虽然谷氨酸在该模型中继续在强迫性复发中发挥主导作用,但谷氨酸能电路从更具声明性的执行前额叶电路转变为涉及经典皮质 - 纹状 - 丘脑运动模式发生器的习惯电路,以及驱动无意识接合的程序性记忆。学习良好的行为(巴恩斯 , 2005; Everitt和Robbins,2005).

本综述的其余部分涉及对成瘾阶段潜在的神经可塑性进行更深入的剖析,并将这种神经可塑性整合到新药开发的前景中,以便将成瘾者从强迫性转变为规范性复发。

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通过重复的药物暴露获得成瘾

如中所述 图1反复吸毒(社会吸毒)涉及多巴胺从VTA细胞反复释放到PFC,纹状体复合体(包括NA)和杏仁核中。 该电路如图所示 图2a。 与动机相关的生物刺激类似,所有成瘾药物都会增加该回路中的多巴胺释放,尽管具有不同的分子作用机制(杰伊,2003; Kelley,2004; Nestler,2005)。 增加多巴胺传递和学习行为以获得奖励之间的这种关联导致了解多巴胺释放是促进学习的关键事件。 因此,许多研究表明,抑制多巴胺传递会降低动机和学习,而刺激多巴胺通常会促进学习行为的获得。 多巴胺的释放被认为是一种具有显着性的事件,从而产生一种内在的感觉,即这是一个需要发展行为反应的相对重要的事件(Berridge和Robinson,1998)。 成瘾药物释放的多巴胺之间存在重要区别 vs 与动机相关的环境刺激,这些区别被认为对受管制和强迫性寻求药物的发展至关重要。

图2。

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皮质醇的多巴胺能通路和由动机重要的生物刺激诱导的多巴胺释放与成瘾药物之间的假设比较。 (a)调节药物寻求的皮质嘧啶循环,包括从VTA到PFC,基底外侧杏仁核(BLA)和NA的多巴胺能神经支配; 从PFC和BLA到伏隔核的谷氨酸能投射; 从NA到VP的GABAergic / peptidergic投射。 (b)主要基于微透析文献,多巴胺释放的假设变化响应重要的生物刺激(奖励或厌恶刺激) vs 成瘾药物的管理。 注意药物在更长的时间内引发更多的多巴胺释放,并且在重复给药(绿色箭头)时,耐药性不会发展成药物诱导的多巴胺释放。

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图2b 图解说明了动机生物刺激后多巴胺释放之间的两个主要区别 vs 接触成瘾药物后。 首先,通过成瘾药物释放多巴胺的幅度和持续时间比通过生理机制可以实现的更大。 简而言之,药物药理学通过克服控制多巴胺释放的正常稳态机制,促使多巴胺释放超出生理极限。 例如,苯丙胺类精神兴奋剂抑制突触中多巴胺的消除,并在某些情况下促进突触前多巴胺的释放(Seiden , 1993),而其他药物,如尼古丁或阿片类药物,可以改变多巴胺细胞的反馈调节,导致多巴胺细胞活性增加。 因此,尼古丁促进VTA中的兴奋性谷氨酸传递,而阿片类药物减少多巴胺神经元的抑制性GABA释放(Nader和van der Kooy,1997; Laviolette和van der Kooy,2004; 皮尔斯和库马雷桑,2006)。 第二个主要差异显示在 图2b 在药物诱导的多巴胺释放和由生物刺激产生的多巴胺释放之间,耐受性通过生物刺激发展为多巴胺的释放,而成瘾药物在每次服用药物时释放多巴胺。 在慢性使用者中,由于耐受性而需要增加剂量,但是如果剂量足够,则可以可靠地发生多巴胺增加。 例外情况包括与安非他明类精神兴奋剂混合,这可能导致多巴胺和慢性兴奋剂使用者的短期消耗,这些使用者通过尚未知的机制报告了对药物激活作用的极端不敏感或耐受性(马丁内斯 , 2007)。 因此,对于生物学奖励,一旦该人学会了获得奖励的最有效行为,多巴胺释放以促进进一步学习是不必要的并且不会发生(Deutch和Roth,1990; 舒尔茨,2004)。 然而,重要的是要注意多巴胺继续通过条件刺激发出奖励的到来(舒尔茨,1998)。 例如,虽然响应条件提示的食物奖励的递送可能不再激活训练动物中的多巴胺传播,但先前与食物递送相关的提示的出现将增加多巴胺细胞的发射,可能是准备动物以启动适应性食物 - 寻求回应。 因此,在生理参数内,多巴胺有两个功能,(1)促进对重要刺激的适应性反应的初始学习,和(2)提示当环境情况预测食物是时,执行适应性行为反应所需的信息的检索。迫在眉睫。 相比之下,每次上瘾的药物奖励与多巴胺的大量释放有关,可以促进新的学习(即药物和环境之间的新关联)或加强先前的学习,以及提示吸毒成瘾者执行寻求毒品的行为(即复发)。 在动物模型中,线索还可以增强对刺激物的反应,从而对给定剂量的刺激物产生敏感反应。 通过这种方式,重复使用成瘾药物可以促进药物和生命事件之间的联系,而生物学上重要的刺激则不会。 这可能解释了为什么重复使用某种药物导致寻求药物的行为会侵犯日常生活的各个方面,因为这种行为会越来越依赖。

如上所述,不同的滥用药物通过不同的分子机制释放多巴胺。 乙醇的作用之一是激活内源性阿片系统,这样如果阿片受体被纳曲酮等拮抗剂阻断,则不会发生酒精诱导的多巴胺增加,并且奖励被阻止(Gonzales和Weiss,1998)。 因此,人类成瘾者可塑性的行为表现可能因药物而异。 例如,在海洛因成瘾者中,重复吸毒会产生明显的耐受性,其条件线索会产生药物相反或类似戒断的反应(奥布莱恩,1975; 奥布莱恩 , 1977)。 可卡因成瘾者的药物提示产生可卡因渴望和边缘激活(柴尔德里斯 , 1999)与相关的条件多巴胺释放(沃尔科夫 , 2006)。 总体而言,在人类成瘾者中,耐受性是神经适应性,即使在可卡因成瘾者中也是最常见的(奥布莱恩 , 2006)。 这导致增加剂量的自我给药药物以实现最初获得的药物作用。

多巴胺诱导的神经可塑性是调节和强迫复发的基础

D1和delta-FosB信号级联

 

通过重要刺激或成瘾药物释放多巴胺产生神经元如何整合兴奋性和抑制性神经传递的变化。 多巴胺受体激活的作用是复杂的,并且在D1样激活之间存在区别 vs D2样受体取决于给定细胞核的局部电路内存在的突触前和突触后定位。 有许多优秀的评论描述了有关多巴胺信号传导的当前知识状态,因为它涉及成瘾和有动机的学习(伯克和海曼,2000; 尼古拉 , 2000; El-Ghundi,2007)。 为了我们的目的, 图3 说明了D1受体激活直接引起的一些关键事件,这些事件被认为是发展神经元生理学持久变化的重要前因,这些变化构成了对动机相关事件的适应性行为的建立,以及适应不良的药物寻求行为。 重要的是,这种信号级联涉及基因转录和染色质重塑的变化,这被认为是社会使用向受调节和强迫复发过渡的基础。 因此,纹状体和皮质中D1受体的刺激增加cAMP,cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)和cAMP反应元件结合蛋白(CREB),其促进许多涉及成瘾的基因的转录,例如cfos,deltaFosB,荷马和preprodynorphin(Hurd和Herkenham,1993; 内斯特勒 , 2001; McClung和Nestler,2003; Benavides和Bibb,2004)。 重要的是,CREB在NA和VTA(在较小程度上)的增加与减少药物诱导的强化有关(Carlezon , 1998; Nestler,2005)。 虽然并非所有成瘾药物都会增加伏隔核中的CREB(潘迪 , 2004),伏隔核中CREB的过度表达抑制了精神兴奋剂,μ阿片类药物和生物学奖励的奖赏效果,而显性阴性CREB突变体的过表达促进了药物奖赏(巴罗 , 2002; Lu , 2003; McClung和Nestler,2003)。 有趣的是,一些研究表明,CREB对于成瘾药物和生物强化的有益效果是必要的(, 2005; 沃尔特斯 , 2005; , 2006),有可能虽然CREB的急性调节是动机行为所必需的,但CREB的重复上调会诱导对奖励刺激的增强效应的耐受性。 某些CREB调节的基因,如preprodynorphin,NAC-1和Homer,无疑有助于增加CREB的补偿效应,从而降低药物奖励的价值。 例如,强啡肽的增加会抑制多巴胺细胞的活性和突触前多巴胺的释放(Carlezon , 1998; 高管 , 2000; 海曼 , 2006并且,伏隔核中NAC-1或Homer1c的病毒过表达抑制了重复可卡因致敏运动行为的发展(麦克勒 , 2000; Szumlinski , 2006)。 重要的是,这些蛋白质中的两种,preprodynorphin和NAC-1在禁欲中表现出持久的上调,表明药物奖励的长期补偿性抑制(Hurd和Herkenham,1993; Cha , 1997)。 不幸的是,正如下面详细讨论的那样,药物奖励的贬值也可能延伸到生物学奖励。

图3。

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多巴胺D1受体依赖性信号在伏隔核的多刺细胞中被假设为从社会使用转变为持久易受复发的过渡的基础。 通过刺激cAMP合成并最终磷酸化和激活转录调节因子CREB,通过诱导额外的转录调节因子(例如,c-Fos和ΔFosB)发生蛋白质合成的级联变化。 此外,诱导蛋白质的合成是细胞功能的重要补偿调节剂,并且有助于长期药物诱导的神经可塑性(参见特定蛋白质讨论的文本)。

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在CREB调节的基因中,转录调节因子deltaFosB的增加已被证明特别有趣(内斯特勒 , 2001)。 许多转录调节因子和即刻早期基因通过上瘾药物或生物激励刺激(例如cfos,Arc,Homer1a和narp)的增加在反复暴露后减少。 相比之下,deltaFosB在皮层和纹状体的多巴胺末端区积累(内斯特勒 , 2001; McClung和Nestler,2003)。 这种积累响应于迄今为止所测试的所有滥用药物的长期施用以及响应于重复的生物激励刺激而发生。 因此,deltaFosB的积累对于学习和发展一般的动机行为可能是至关重要的。 在成瘾药物的情况下,该级联的药理学或遗传破坏抑制某些形式的成瘾相关的行为可塑性的发展,例如致敏的运动行为(内斯特勒 , 2001; McClung和Nestler,2003)。 类似于由CREB调节的基因,由deltaFosB直接调节的一些基因可能是补偿性的,并且可用于限制药物强化,并且可能寻求药物(Nestler,2005)。 因此,Cdk5的诱导使多巴胺调节的磷酸酶DARPP-32磷酸化,从而阻止其磷酸化和PKA激活(Benavides和Bibb,2004)。 然而,deltaFosB对其他基因的诱导可能促进药物奖励,大多数研究表明deltaFosB的过表达增加了药物奖励(Kelz , 1999; 科尔比 , 2003; Zachariou , 2006)。 促进药物奖励的deltaFosB基因调控的实例包括在伏隔核壳中诱导GluR2(Todtenkopf , 2006)和抑制强啡肽的表达(Zachariou , 2006)。 重要的是,deltaFosB的诱导及其调节的基因产物似乎是相对短暂的并且在禁欲期间正常化。 因此,尽管deltaFosB本身并不是获取寻求药物行为的重要因素,但它并不是稳定药物诱导的神经可塑性直接介导调节或强迫复发的实施的一个例子。 事实上,deltaFosB表达的短暂性质使其成为调节从社会使用向复发药物使用过渡的蛋白质的理想候选者(内斯特勒 , 2001)。 因此,尽管deltaFosB调节的基因表达本身是短暂的,但由这些基因调节的神经可塑性在禁欲期间可能非常稳定。 例如,在长期戒断慢性精神兴奋剂给药期间,伏隔核多刺细胞中树突棘密度持续增加(Robinson和Kolb,2004),这种增加部分是由deltaFosB刺激Cdk5介导的(Norrholm , 2003).

总之,激活D1,CREB和deltaFosB信号级联对于推动生物学动机学习和开发寻求毒品行为的神经可塑性显然是必要的(Nestler,2001; 海曼 , 2006)。 然而,在这一级联中药物诱导的适应性在执行寻求药物或易于复发方面的作用是复杂的。 例如,由CREB激活诱导的短期和持久的神经可塑性最常显示为补偿功能,以减少伏隔核中的多巴胺或谷氨酸传递,而增加的deltaFosB以补偿的方式调节基因表达(增加Cdk5) )和支持药物奖励(增加GluR2;减少强啡肽)。 这些适应性一般会降低动机生物刺激的相对价值,这可能间接导致持续的复发到寻求毒品的脆弱性。 因此,通过以补偿方式起作用以使所有奖励贬值,D1-CREB信号级联的瞬时增强的持久分子结果(例如,增强的强啡肽,NAC1和Homer1c)促进寻求药物以有利于获得生物学奖励。

脑源性神经营养因子调节成瘾的突触可塑性

蛋白质合成中的另一种多巴胺依赖性变化在建立生理学和药物诱导的神经可塑性中显得特别重要,是脑源性神经营养因子(BDNF)的升高。 BDNF属于精神兴奋剂调节的即刻早期基因类,包括Arc,c-fos和zif / 268(Dunais和McGinty,1994; 莫拉塔利亚 , 1996)。 然而,BDNF和Arc看起来是独特的,因为它们的mRNA被强烈诱导并通过细胞活动转运到树突中(Steward和Worley,2001)。 特别令人感兴趣的是,显然不同于deltaFosB调控的基因,以及精神兴奋剂上调的其他活性依赖性基因,BDNF的持久变化随着禁欲期的增加而累积(格林 , 2003; Lu ,2004a; 菲利普 , 2006)。 此外,刺激杏仁核,NA或VTA中的BDNF受体促进(Horger , 1999; Lu ,2004b; 格雷厄姆 , 2007; Pu , 2006),而BDNF显微注射到PFC抑制寻药(贝里林德 , 2007),表明类似于deltaFosB的激活,BDNF在支持神经可塑性方面起着一般的生理作用,其被成瘾药物篡夺以最终建立调节和强迫性复发。

众所周知,BDNF可促进兴奋性突触可塑性形式,如早期和晚期长时程增强(LTP),并促进树突棘的形成(Bramham和Messaoudi,2005)。 通常增强兴奋性传递的机制是多种多样的,包括增加突触小泡对接,增加谷氨酸释放和促进突触后NMDA信号传导。 鉴于这些细胞机制,BDNF与正常学习和记忆过程背后的神经可塑性有关并不奇怪。 关于药物成瘾,BDNF介导由重复可卡因给药引起的VTA中多巴胺细胞的兴奋性传递的持久增强作用(Pu , 2006),以及orexin释放(Borgland , 2006在单次使用成瘾药物后,可能有助于对VTA多巴胺细胞中强化LTP的一系列令人兴奋的观察(对于这些发现的回顾以及它们如何有助于诱导复发的持久形式的神经可塑性,见 琼斯和邦奇,2005)。 重要的是,在禁欲期间,VTA中的BDNF水平以及NA和杏仁核逐渐增加(格林 , 2003)。 这种渐进性增加被假设为可卡因戒断期间寻求药物寻求的逐步增加的基础,这可能部分地通过增加多巴胺D3受体表达而发生(Guillin , 2001; Le Foll , 2005)。 事实上,BDNF通过急性给药而升高,并且在延长禁欲后在某些脑区仍然升高,这标志着这种蛋白质是一种稳定的神经可塑性候选物,可能有助于获得寻求药物,以及延长药物寻求后的执行。禁欲期。

与药物作用分子位点相关的转运性神经可塑性

还描述了由成瘾药物诱导的其他相对过渡形式的神经可塑性。 然而,与D1-CREB-deltaFosB信号传导途径相反,这些信号传导事件对个体药物更具特异性。 例如,多巴胺转运蛋白的变化与安非他明类精神兴奋剂有关(道斯 , 2002),慢性酒精后已注意到GABA-A受体的变化(查尔顿 , 1997),尼古丁使烟碱受体脱敏(Mansvelder和McGehee,2000)。 这些药物特异性变化为每种药物的成瘾提供了重要的细微差别,特别是,戒断综合征含有每种药物类别独特的特征。 此外,药物特异性变化会影响对正常奖励和药物学习至关重要的电路。 一般而言,药物特异性效应超出了本评价的范围,本综述主要关注大多数或所有滥用药物共有的大脑可塑性的共同特征,并且在一般原则上,也与动机生物刺激共享。

吸毒成瘾与社会药物使用向调节和强迫复发过渡的神经可塑性概述

图4 图1说明了与重复使用成瘾药物和随后的戒断相关的不同时间类别的神经可塑性。 值得注意的是,通过反复的精神兴奋剂给药以及较小程度的阿片类药物进行的实验提供了大多数信息,这些信息是 图4a。 提出了三个一般类别。 第一类包括通过急性施用诱导活性依赖性基因,以及在重复施用后对该诱导的耐受性的发展。 此类别中的蛋白质包括c-fos,Arc,Homer1a,narp和zif / 268。 重要的是,在禁欲期后,耐受性下降并且这些蛋白质可以再次通过急性精神兴奋剂治疗诱导,通常在水平或表达模式不同于第一次药物暴露诱导的表达。 这些蛋白质被认为对于启动获得新行为所必需的神经可塑性以及重建学习行为(包括寻求药物)至关重要。

图4。

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成瘾的神经可塑性阶段。 (a)神经可塑性的瞬时形式,通常涉及重复给药的耐受性的发展; 在促进社会吸毒方面具有重要意义。 (b)在重复给药后增加的可塑性形式,在停止给药后数小时至数周内减少; 被认为在从社会到复发药物使用的过渡中很重要。 (c)在重复吸毒期间或禁欲期间出现的稳定形式的可塑性。 在某些情况下,这一类别中的蛋白质变化在禁欲期间逐渐增加,并且被认为有助于持续复发的脆弱性,这是一种主要特征药物成瘾。 小箭头表示重复给药。

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第二类的特征在于蛋白质的表达随着重复的药物暴露而逐渐增加或减少,并且持续不同的禁欲期。 两个子类别显示在 图4b。 第一种包括蛋白质变化,这种变化持续数小时至数天无法戒断,并且通常对应于与药物分子作用部位密切相关的变化。 另一个子类别以deltaFosB的积累为代表,其中升高的水平可以持续数天或数周。 后者被认为有助于获得动机学习,但是重要的是,为了应对重复使用毒品,有人假设deltaFosB可以介导社会毒品使用向复发性使用的过渡(Nestler,2005).

第三类包含长期禁欲后升高或降低的蛋白质。 考虑了两个子类别 图4c。 第一种是由BDNF代表,在重复的精神兴奋剂给药后在某些大脑区域积累,并且这种积累随着禁欲持续时间的增加而进展(格林 , 2003; Lu ,2004a)。 第二个子类别将在下面更详细地考虑,并且包含在给药期间没有显着变化但在禁欲期间升高或降低的蛋白质。 据推测,该类别包含可能导致复发易感状态的神经肿瘤事件。 大多数这些持久的变化尚未显示出响应于反复暴露于动机生物刺激而发生,并且可能是成瘾神经病理学的生物标志物。

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持久的神经营养性可以促进脆弱性的复苏

如上所述,一旦学习了旨在获得奖励或避免消极后果的行为,多巴胺的作用就从促进新学习的角色转变为能够使用学习信息来有效地执行适应性行为反应(舒尔茨,2004)。 相反,谷氨酸从皮质和分配(例如,杏仁核和海马)传递到纹状体运动回路(包括NA)对于执行学习行为至关重要(Kalivas和Volkow,2005)。 此外,人们认为,由于行为反复执行,皮质糖谷氨酸从PFC和杏仁核投射到NA中的作用变得不那么重要,有利于谷氨酸从感觉运动皮层区域突出到背侧纹状体(Everitt和Robbins,2005)。 通过这种方式,行为从涉及前额执行功能的声明性过程演变为利用工作记忆电路的习惯行为(巴恩斯 , 2005)。 在生理学上,这种从陈述行为到自动行为的转变可以通过允许良好学习的行为在没有有意识参与的情况下有效地进行而具有适应性,并且如果动机上重要的刺激或背景发生变化,执行功能会干扰习惯,从而开发新的适应行为。适应环境变化。 在寻求药物的情况下,从前额叶电路到习惯性运动电路的这种转变意味着失去控制和强迫复发。 对于成瘾的病理学来说重要的是,前额,声明性电路侵入和破坏寻求毒品的习惯的能力受到损害,使得行政决策更难以干预寻求药物(Everitt和Robbins,2005; Kalivas和Volkow,2005)。 了解神经生理学可以加强从受监管到强迫性药物寻求的这种适应不良转变,以及重新获得前药控制对药物寻求的损害需要了解重复使用药物所带来的持久细胞神经可塑性。 特别是,这涉及到确定谷氨酸盐传播的变化以及允许药物寻求在没有有意识的干预的情况下进行的次要行为的出现(Jentsch和Taylor,1999; Goldstein和Volkow,2002).

皮质谷氨酸电路中持久的神经可塑性:人类神经影像学

皮质回路中的大部分神经可塑性已经使用各种神经成像方法直接在成瘾者中可视化。 因此,对于从可卡因到阿片类药物到酒精的各种不同药物上瘾的个体,细胞代谢和血流量的前额皮质测量值普遍降低(Goldstein和Volkow,2002)。 这包括诸如前扣带和腹侧眶皮质的区域。 鉴于前扣带回激活与参与生物学相关动机行为之间的关联(RILLING , 2002),以及腹侧眶皮层的激活和将良好学习行为转换为新的适应行为的能力(科尔布 , 2004),这种低下的特征被认为是调节吸毒能力下降的一个强有力的指标。 在无药物可卡因成瘾者中也报道了额叶皮质神经元的减少(富兰克林 , 2002但是,尚不清楚这些功能性和解剖学上的低度对照是否是在使用可卡因之前存在的易感因素或慢性兴奋剂使用的影响。 有趣的是,当暴露于先前与药物使用相关的线索时,会产生对药物的需求,PFC中有明显的激活,包括前扣带和腹侧眶皮质(Goldstein和Volkow,2002; 威尔逊 , 2004; Kalivas和Volkow,2005)。 在许多研究中,PFC活性的增加与提示诱导药物需求的强度呈正相关。 因此,基线和药物提示刺激的水平之间的前额叶活动的差异大于对照受试者响应与生物学报价相关的提示(例如性唤起的视觉刺激)中发生的差异。 此外,与可卡因成瘾者对性生殖器奖励的反应降低有关的成瘾一致,与对照组相比,前额叶激活明显受损(Garavan , 2000)。 据报道,为抵抗可卡因提示而抵抗渴望的努力也增加了额叶活动(柴尔德里斯 , 2007),表明受损的额叶功能可能与无法抵抗复发有关。

神经影像学研究表明,成瘾者对生物学奖励反应减弱的另一个惊人发现是,低剂量的精神兴奋剂可以减少多巴胺受体的激活(沃尔科夫 , 2004, 2005)。 因此,相对于对照受试者,哌醋甲酸诱导的多巴胺释放到纹状体中在可卡因成瘾者中受损。 此外,无论滥用哪种主要药物,成瘾者都表现出纹状体中D2受体水平降低(沃尔科夫 , 2004)。 尽管减少的D2受体表明多巴胺传递减弱,但是相对于对照受试者,吸毒成瘾者报告对哌醋甲酯的反应降低或高度减少也就不足为奇了。 相反,虽然哌醋甲酯在成瘾者中引起强烈的渴望,但在对照组中没有渴望。 然而,使用对照受试者的非药物根据其纹状体D2受体密度而变化。 D2密度低的人报告哌醋甲酯具有阳性,令人愉快的效果,而D2浓度较高的人则不喜欢兴奋剂的作用(沃尔科夫 , 2002)。 在正常人类受试者中的这一发现与非人灵长类动物中的类似发现相似(Nader和Czoty,2005).

总之,这些神经影像学研究指出了中脑皮质边缘电路的持久变化。 因此,在基线状态下,成瘾者对生物激励刺激相对低反应,如两种神经适应所证明的,(1)PFC活性降低,(2)降低多巴胺D2受体的纹状体水平。 对于成瘾的病理学可能更为关键,生物相关刺激物激活PFC的能力受损。 类似地,药理学诱导的纹状体中多巴胺的释放和相应的高或愉快的主观感觉受损。 然而,药物相关刺激以与药物欲望相关的方式显着激活成瘾者中的PFC。 总之,这些神经影像学数据为成瘾的主要特征提供了神经电路模板; 过度的,不受控制的药物反应,以及对生物学重要刺激的反应不佳或不适当。

皮质谷氨酸电路中持久的神经可塑性:动物模型

为了理解皮质边缘电路中这些变化如何发生的细胞基础,并希望确定逆转或抵消变化的机制,有必要使用动物模型,这允许更机械的分析。 重要的是,动物自我管理在人类中成瘾的药物,并且在动物研究中,从多巴胺依赖性获取药物寻求到谷氨酸依赖性药物寻求的执行的基于电路的转变是明显的。

最广泛使用的复发模型包括训练大鼠自行服用药物,将动物置于强迫禁欲中,无论是否进行消退训练,然后将动物重新暴露于药物环境,提示与药物输送,压力或药物本身(爱泼斯坦 , 2006)。 为了应对这些刺激,受过药物训练的动物即使在没有获得药物的情况下也会从事吸毒活动。

对动物复发的早期研究涉及使用用纳洛酮或纳曲酮治疗的阿片依赖性大鼠。 鸦片剂奖励被阻止,在最初增加回应后,迅速减少了(戴维斯和史密斯,1974)。 最近,酒精自我管理被发现激活内源性阿片系统,在NA中产生多巴胺释放,在动物中寻找酒精(Gonzales和Weiss,1998)。 训练自我服用酒精然后给予纳曲酮的大鼠将显示NA中多巴胺增加的停止和酒精自我给药的停止。 这种直接灭绝模型反映在人类酗酒者身上,他们报告用纳曲酮治疗时酒精奖励减少或缺失(Volpicelli , 1995).

最近,用GABA激动剂或抑制动作电位的化合物灭活各种脑核,已经绘制了执行寻药所必需的脑核(McFarland和Kalivas,2001; 见,2002; 麦克法兰 , 2004)。 在过去十年中进行的这些研究的结果与上述人类成像研究非常平行。 背外侧纹状体是大脑区域,无论用于诱导寻求药物的方式,还是存在或不存在灭绝训练,都被证明是必须的。 这确定了习惯运动电路参与训练有素的行为,例如寻求药物。 令人惊讶的是,除非动物经历灭绝训练,否则通过将动物放回药物环境中引起的寻药不会受到抑制任何其他大脑结构的影响,这些大脑结构通常与成瘾者的神经影像学研究中的动机学习或线索诱导的渴望相关联(例如,区域) PFC,杏仁核或NA)(福克斯 , 2006)。 然而,如果动物经历灭绝训练,由线索,压力或药物本身引起的寻药活动会引入更加丰富的电路,其中包含人类成瘾成像中识别的电路。 例如,如果实验者局部抑制包含从VTA到背侧PFC的多巴胺投射的串联电路中的任何核,则从PFC到NA的谷氨酸投射或从伏隔核到腹侧苍白球的GABA /肽投影。 (副总裁),熄灭动物的吸毒被阻止。 因此,灭绝训练涉及在寻求毒品行为中涉及更多陈述性和情感处理的大脑区域(McFarland和Kalivas,2001; 见,2002; 麦克法兰 , 2004),暗示执行行为调制的主张。 与带来行为控制的灭绝训练相对应,戒毒动物中药物环境诱发的寻求药物(如杠杆按压)的数量高于熄灭动物诱发的寻求药物(福克斯 , 2006)。 电路和行为数据共同表明,在熄灭的受试者中与寻求药物相关的更丰富的电路用于调节寻求药物。 支持这种可能性,灭绝训练诱导可卡因训练大鼠的NA中的GluR1和GluR2谷氨酸受体亚基(萨顿 , 2003)。 同样,恐惧条件动物的灭绝训练包括激活向NA投射的下边缘皮质(塞拉利昂,梅尔卡多 , 2006)。 因此,正如对人类成瘾者的心理社会干预努力恢复对寻求毒品习惯的执行控制一样,动物的灭绝训练也会参与更加丰富的前额回路,该回路会根据线索,压力或药物本身调节寻药行为。

药物训练动物和人类成瘾者之间的前额叶线路的相似性进一步反映在熄灭药物寻求期间谷氨酸传递的显着升高。 因此,训练自我管理可卡因或海洛因的大鼠显示NA中突触谷氨酸释放显着增加,以应对药物或压力诱导的药物寻求(麦克法兰 , 2003, 2004)。 此外,这种上升通过抑制背部PFC而消除,并且不会在轭状盐水或可卡因或海洛因对照组中发生。 换句话说,不管重复给药,如果动物不参与寻求药物的行为,则突触谷氨酸没有失调的释放。 因此,单独的急性药物施用不足以激活前额叶伏那金谷氨酸途径,而是通过学习寻求药物的任务的动物招募该途径。 重要的是,在接受过自我管理食物培训的动物食物寻求过程中没有观察到谷氨酸的增加,这表明这种神经可塑性不是通过学习寻求生物学奖励而引起的(麦克法兰 , 2003)。 支持谷氨酸释放失调在驱动寻求药物行为方面的重要性,谷氨酸拮抗剂的伏隔内给药可防止寻药,PFC的失活也是如此(康沃尔和Kalivas,2000; Di Ciano和Everitt,2001)。 最近,已经研究了一些分子神经可塑性介导前额谷氨酸预测向NA的失调。 此外,还研究了在寻药期间反复释放谷氨酸的一些持久后果。

神经可塑性导致失调的谷氨酸转运

由于谷氨酸的增强释放持久,相应的分子可塑性也是持久的。 这些分子适应性的关键是胱氨酸 - 谷氨酸交换(xc-)的下调(贝克 , 2003)。 xc-是限速步骤,细胞获得胱氨酸以制备细胞内抗氧化剂谷胱甘肽,并通过交换一个胱氨酸的摄取以换取一个细胞内谷氨酸分子释放到细胞外空间而发生(McBean,2002)。 通常,这种非突触谷氨酸释放导致细胞外空间中的水平足以刺激抑制性突触前代谢型谷氨酸自身受体(mGluR),从而抑制突触谷氨酸释放(莫兰 , 2005)。 然而,慢性可卡因后NA中xc-降低可消除这种强直抑制,增加突触谷氨酸释放概率。 这种语气的减少与通过突触前mGluRs的信号传导减少相结合,这被认为是由于受体磷酸化增加所致(Xi , 2002),以及一种称为G蛋白信号激活剂3(AGS3)的蛋白质的诱导,其用于通过Gi限制受体信号传导。α 一类G蛋白(Blumer和Lanier,2003; 鲍尔斯 , 2004; 姚明 , 2005)。 这种关系如图所示 图5.

图5。

图5  - 遗憾的是,我们无法为此提供可访问的替代文本。 如果您在访问此图片时需要帮助,请联系help@nature.com或作者

与NA中的兴奋性突触相关的分子神经可塑性假设是可卡因复发的可能性以及可能的其他成瘾药物。 引起学习行为以接近自然奖励的刺激导致前额至伏隔通路中的谷氨酸释放受到良好调节。 引发可卡因寻求的刺激导致谷氨酸的大量释放,其可以被测量为细胞外液中的溢出。 失调的释放部分来自下调的xc-和抑制的mGluR突触前受体的活化减少。 谷氨酸的反复大量释放也促进了树突状畸形,包括由于肌动蛋白循环增加导致的脊柱密度增加。 细胞外空间中红色着色的强度增加表示谷氨酸浓度增加,绿色圆圈对应于胱氨酸。

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在重复的药物寻找期间反复失调的突触谷氨酸释放被认为有助于许多持久的突触后变化。 其中最主要的是在重复使用成瘾药物后在NA和前额皮质区域看到的树突棘密度的明显变化(Robinson和Kolb,2004)。 已经确定的是,将谷氨酸应用于培养物中的神经元会改变脊柱密度,或者根据谷氨酸受体刺激的量增加或减少,并且可能刺激亚型(Lippman和Dunaevsky,2005; 理查兹 , 2005)。 因此,根据慢性给药的药物,脊柱密度增加(精神兴奋剂)或减少(阿片类药物)也许也就不足为奇了(Robinson和Kolb,1999, 2004; Jedynak , 2007)。 神经可塑性调节脊柱形态的潜在细胞机制是极其强烈的研究活动的新兴领域。 然而,可以稳定或改变脊柱形态的肌动蛋白细胞骨架的调节是可能成为脊柱密度变化的过程的主要候选者(Rao和Craig,2000; Lisman,2003; Blanpied和Ehlers,2004; Matus,2005)。 因此,退出慢性精神兴奋剂给药后肌动蛋白循环持续增加(所有 , 2006)。 肌动蛋白循环的增加至少部分地来自Lim激酶的减少,Lim激酶严格调节F-肌动蛋白解聚,以及脊柱成熟(, 2002; Soosairajah , 2005)。 除了脊柱形态的改变外,肌动蛋白循环增加的另一个后果是蛋白质运输到突触后膜的改变(开赛 , 2003)。 虽然不一定是肌动蛋白循环增加的结果,但突触后受体运输的潜在关键变化是AMPA谷氨酸受体膜插入的持久增加(Mangiavacchi和Wolf,2004; 周日 , 2005; Boudreau和Wolf,2005)。 然而,令人惊讶的是,AMPA受体的增加与不能诱导长期抑郁有关(这通常与AMPA受体减少有关)(马丁 , 2006)。 虽然这一发现最近在一项研究中受到质疑,该研究表明,从可卡因中撤出后,伏隔核细胞中的AMPA电流显着增加(Kourrich , 2007)。 一般来说,伏隔核细胞成瘾的电生理学相关性目前是文献中一些混淆的领域(Kalivas和Hu,2006).

有趣的是,刺激BDNF受体促进肌动蛋白循环并调节脊柱密度(Bramham和Messaoudi,2005),表明上述戒断期间BDNF的逐渐升高可能直接有助于兴奋性传播的持久适应。 显然与这一假设相矛盾,刺激伏隔核中的BDNF受体促进可卡因寻求(格雷厄姆 , 2007),通过抑制NA中的肌动蛋白循环也引起的效果(所有 , 2006)。 然而,最近的一项研究表明,给予PFC后BDNF释放到伏隔核中可以防止可卡因诱导的药物寻求和与可卡因寻求相关的谷氨酸释放(贝里林德 , 2007)。 据推测,施用于PFC的BDNF被顺行运输并释放到NA中以产生这种行为效应(, 1997)。 因此,BDNF从前额传入神经元向NA的内源性释放可产生与显微注射药理量不同的效果。

尽管在NA和纹状体中持久的神经可塑性可能反映了在神经影像成瘾者中观察到的低发性,但是假设持久的神经可塑性也直接发生在PFC中。 实际上,反复的精神兴奋剂给药增加了前额叶锥体细胞的树突棘密度(Robinson和Kolb,2004)。 与伏隔核中的多刺细胞相比,脊柱密度增加与较低的内在膜兴奋性相关(, 1998),前额叶锥体细胞似乎更容易刺激(, 2005)。 这与寻求药物期间产生的NA中突触释放的谷氨酸的大量增加相当,并且可能部分地与细胞神经适应相关,例如由于AGS3升高而通过Gi偶联受体的信号传导减少(Kalivas , 2005)。 因此,虽然D2受体介导的前额细胞发放变化在从慢性可卡因中撤出后显得迟钝,但激活Gs偶联的D1受体的作用增强(核桃 , 2006)。 这可能导致慢性可卡因后前额神经元中报告的兴奋性增加和膜双稳性丧失(Trantham , 2002),因为D1受体刺激促进AMPA受体插入膜(周日 , 2005)。 PN中的D1受体刺激是恢复寻药所必需的,这与这种可能性是一致的(卡普里莱斯 , 2003; Sun和Rebec,2005).

实施调节和强迫复发的神经可塑性综述

如图所示 图4c在禁欲期间忍受的神经可塑性形式提供了成瘾复发的持久易感性的神经发生基质。 各种研究支持增加前额谷氨酸释放到NA中作为寻求药物的关键介质。 类似地,突触后谷氨酸信号传导的显着改变,包括纹状体神经元的形态变化可能有助于改变。 在寻找药物或药物需求期间,基线期间表现出的次要对抗性以及PFC和输出对NA的强烈反应的细胞可塑性开始被阐明,并且如下所述,构成开发用于治疗的药物疗法的新的潜在作用位点。瘾。

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未来的方向和临床意义

随着我们对重复药物暴露增加复发易感性的电路和细胞机制的理解,新的潜在药物靶点变得明显。 这种脆弱性如何在受管制和强迫性复发之间转换,为新药物的开发提供了理论基础,并且增加了对药物可能改善心理社会治疗结果的方式的理解。

将强迫转化为规范复发

使用药物疗法来促进成瘾者在复发中涉及更多陈述性,决策过程的能力对于减少强迫性复发至关重要。 如上所述,基于无意识工作记忆电路的复发转变为习惯涉及丧失前额叶调节。 对于一些滥用药物,这表现为与注意力,冲动性和基于新信息改变行为的能力相关的功能中的认知缺陷。 基于这些发现,在PFC中产生的药理学正常化或抵抗神经可塑性以调节纹状体习惯电路似乎是有价值的方法。 如上所述,分子变化涉及通过减少多巴胺传递明显降低生物学奖励,并增加前额叶对谷氨酸的传递以推动前瞻性药物寻求。 因此,改变多巴胺传递,谷氨酸传递或GABA传播的药物是潜在的候选者。 此外,来自NA的GABA投射与多种神经肽共定位(McGinty,2007这些肽以及皮质醇的其他肽也是药物开发的候选者。

多巴胺能

 

多巴胺传递根据受体亚型经历差异变化。 因此,D2受体信号传导减少(沃尔科夫 , 2004),D1信号的潜在增加(Kalivas , 2005由于持续增加BDNF,D3受体明显升高(Neisewander , 2004)。 这使得难以预测如何最好地靶向多巴胺传递。 然而,有很好的临床前数据支持使用D3拮抗剂来抑制寻药(Xi , 2006).

谷氨酸能

 

基于上文概述的神经可塑性,阻断与寻求药物相关的突触谷氨酸的释放似乎是减少复发动机的极好方法。 然而,由于不可接受的副作用,不可能使用离子型谷氨酸受体的完全拮抗剂。 因此,出现了多种药理学机制,用于调节而不是阻断谷氨酸的传递。 其中一些化合物已经进入临床试验并显示出适度的疗效。 例如,阿坎酸和托吡酯作为AMPA受体拮抗剂的作用较弱(Myrick和Anton,2004; Cubells,2006)。 据报道,托吡酯可减少可卡因成瘾者的复发(Kampman , 2004)。 另外,莫达非尼和 N-acetylcysteine作用于增加细胞外谷氨酸,从而刺激mGluR诱导的突触谷氨酸释放抑制,分别显示了可卡因复发或线索诱导的渴望的功效(Dackis , 2005; LaRowe , 2007)。 三家独立实验室报道(Dackis,2004; 马尔科姆 , 2006; 牡鹿 , 2007)如上所述,莫达非尼可能通过增加细胞外谷氨酸和激活抑制性mGluR来高可卡因地降低可卡因。 此外,在临床前模型中,mGluR2 / 3激动剂已被证明可抑制寻药(巴普蒂斯塔 , 2004; Peters和Kalivas,2006).

GABAergics

 

可卡因和海洛因的临床前模型显示,NA传入神经元减少GABA释放到VP中与寻求药物有关(Caille和Parsons,2004; , 2005)。 支持这种适应的重要性,促进GABA传播的药物在临床前和临床研究中显示出前景,即氨己烯酸(GABA转移酶抑制剂),加巴喷丁(机制不清楚)和巴氯芬(GABAb激动剂)。 读者可以参考最近关于使用GABAergics治疗药物成瘾的概述(奥布莱恩,2005; Vocci和Ling,2005).

Peptidergics

 

在来自NA的投射中,许多神经肽与GABA共定位,包括神经降压素,P物质,强啡肽和CART(McGinty,2007)。 虽然我们对这些肽如何有助于调节伏隔核对苍白球投射所介导的药物寻求的了解相对较差,但已经证明阻断VP中的脑啡肽受体可防止动物模型中的可卡因寻求(, 2005),这种效应可能有助于纳曲酮在乙醇成瘾中的应用(Vocci和Ling,2005).

结论

尽管我们对成瘾发展的潜在神经可塑性和持续的复发易感性的理解有了重要进展,但我们处于一个非常新生的阶段,能够运用这些新知识来治疗成瘾者。 虽然我们有一些确定的药理学候选物用于调节所显示的重要的电路中神经元之间的神经传递,但是难以操纵细胞内信号传导中产生的对成瘾至关重要的神经可塑性。 使用这些新信息等待在信号通路中开发对靶蛋白具有选择性的化合物,更重要的是,提供递送化合物的方法。 尽管如此,迄今为止所确定的神经可塑性形式指出了随着递送技术的发展将来可用的未来疗法的方式。

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披露

O'Brien博士在过去三年中担任Alkermes,Cephalon,Forest和McNeil Laboratories的顾问。 Kalivas博士无话可说。

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全面研究:药物成瘾作为分期神经可塑性的病理学

Peter W Kalivas1和Charles O'Brien2,1美国南卡罗来纳州查尔斯顿市南卡罗来纳医科大学神经科学系2美国宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学费城分校医学中心精神病学系:通讯:P Kalivas博士,系南卡罗来纳州医科大学神经科学学院,美国,南卡罗来纳州查尔斯顿,BSB 173,BS 410,Ashley Ave,29425。 电话:+1 843 792 4400; 传真:+1 843 792 4423; 电子邮件: [电子邮件保护],;

抽象

使用成瘾药物可以从受控的社会使用发展成为成瘾的强迫性复发障碍。 这种向成瘾的过渡是由遗传,发育和社会学上的脆弱性引起的,并与大脑回路中的药理学诱导的可塑性相结合,以牺牲对自然奖励的适应性反应为代价来加强学习的药物相关行为。 过去十年的进展已经确定了最易受药物诱导变化影响的大脑回路,以及许多相关的分子和形态学基础。 这种不断增长的知识有助于扩大对药物如何篡夺正常学习电路以创造成瘾病理的理解,正如响应药物相关线索的非自愿激活奖励回路和药物渴望的同时报告所证明的那样。 这种新的理解为治疗成瘾的新型药物治疗靶点提供了前所未有的潜在机会。 一般来说,成瘾现象似乎存在可塑性,以及由成瘾药物成瘾引起的变化。 这些发现也为目前对成瘾作为一种慢性复发性大脑疾病的理解奠定了基础,这种疾病在最后一次使用该药物后持续很长时间。 在这里,我们描述了成瘾药物引起的脑回路和细胞功能的神经可塑性,这被认为是强制戒毒的基础,并讨论了这些知识如何推动新型成瘾疗法的探索和测试。