药物经验表观遗传学推测大鼠伏隔核中的Fosb基因诱导能力(2012)

评论:有证据表明deltafosb在从成瘾中恢复后很长时间留下痕迹。 特别是成瘾导致表观遗传变化,导致复发时更快地诱导deltafosb。 这就解释了即使经过多年的复发,如何迅速升级为完全上瘾的状态。



J Neurosci。 作者手稿; 可在PMC 2013 January 25中获得。

 

抽象

ΔFosB,a FOSB 基因产物,通过反复接触可卡因等滥用药物,在伏隔核(NAc)和尾壳核(CPu)中诱导。 这种诱导导致基因表达的异常模式和反复接触药物时出现的行为异常.

在这里,我们评估了大鼠药物暴露的远程历史是否可能改变大鼠的诱导能力 FOSB 随后可卡因暴露引起的基因。 我们表明,先前的慢性可卡因给药,然后延长戒断,增加可诱导性 FOSB 在NAc中可以证明ΔFosBmRNA的急性诱导和反复可卡因再次暴露后ΔFosB蛋白的更快积累。 没有这样的准备 FOSB 在CPu中观察到诱导,事实上,CPu中ΔFosBmRNA的后续急性诱导被抑制。

这些异常模式 FOSB 表达与染色质修饰有关 FOSB 基因启动子。 先前的慢性可卡因给药诱导RNA聚合酶II(Pol II)结合的长期增加 FOSB 仅在NAc中的启动子,暗示Pol II“拖延”素数 FOSB 在再次暴露于可卡因时在该区域进行诱导。 可卡因挑战然后触发从基因启动子释放Pol II,允许更快速 FOSB 转录。 可卡因的挑战也减少了抑制性组蛋白的修饰 FOSB NAc中的启动子,但增加了这种抑制标记并降低了CPu中的激活标记。

这些结果提供了对染色质动力学的新见解 FOSB 启动子并揭示了一种新的启动机制 FOSB 在再次暴露于可卡因时在NAc中诱导。

介绍

尽管有严重的不良后果,但药物成瘾的特点是强迫性药物寻求和服用(Kalivas等,2005; Hyman等,2006). 慢性药物暴露导致腹侧纹状体(或伏隔核; NAc)和背侧纹状体(或尾状壳核; CPu)基因表达的持续变化,纹状体结构涉及药物奖励和成瘾 (Freeman等人,2001; Robinson和Kolb,2004; Shaham和Hope,2005; 迷宫和Nestler,2011). ΔFosB,由立即早期基因编码的截短且稳定的蛋白质, FOSB,是一种充分表征的转录因子,通过长期接触几乎所有滥用药物在NAc和CPu中诱导,其中它介导对重复给药的致敏行为反应 (Nestler,2008)。 然而,先前长期接触滥用药物是否会改变随后的ΔFosB诱导仍然未知。

我们最近假设染色质修饰对慢性药物暴露的反应可能会改变目标大脑区域特定基因的诱导能力(Robison和Nestler,2011)。 越来越多的证据表明,慢性给药后的滥用药物通过多种类型的修饰改变了染色质的结构和转录可及性,包括组蛋白尾的磷酸化,乙酰化和甲基化。 最近在细胞培养系统中的工作集中于在表达之前将RNA聚合酶II(Pol II)募集到“诱导型”基因的启动子,其中Pol II持续地结合到近端启动子区域和转录起始位点周围(TSS) )处于“停滞”状态(核心和Lis,2008; Nechaev和Adelman,2008)。 然后认为停滞的Pol II的激活是其逃避启动子和TSS区域及其转录这些“引发的”基因的原因(Zeitlinger等,2007; Saha等人,2011; Bataille等,2012).

在这里,我们表明,先前长期接触可卡因,然后延长停药期,改变了可吸入的可能性。 FOSB 随后可卡因给药的基因,NAc被引发用于诱导,而CPu则没有。 然后我们识别出不同的染色质标记 FOSB NAc和CPu中的基因启动子与这种异常诱导能力有关 FOSB 基因,包括招募停滞的波尔二世 FOSB 仅NAc中的近端启动子以及两​​个脑区域中几种激活或抑制性组蛋白修饰的变化。 这些结果提供了对染色质动力学的新见解 FOSB 基因启动子并首次表明Pol II质数停滞的机制 FOSB 在再次暴露于可卡因时,NAc中的更大活化。

材料和方法

动物

在所有实验中使用的雄性Sprague Dawley大鼠(250-275 g; Charles River Laboratories)在12 hr光/暗循环(在7 AM点亮)的气候控制室中成对饲养,获得食物和水 随意。 所有动物每天两次注射,在其家笼中用可卡因(15 mg / kg,ip)或盐水(ip)注射10天。 动物实验由西奈山的机构动物护理和使用委员会(IACUC)批准。

运动测量

在1 hr的第一天,在运动室中使动物适应,然后使用Photobeam活动系统(San Diego Instruments)监测盐水注射后的运动活性。 在每天在运动室中进行1 hr适应后,每天施用可卡因(15 mg / kg,ip)以进行2天,并再次监测动物的1 hr的运动活性。

免疫组化

在最后一次药物暴露后,动物灌注24小时。 如所述检测ΔFosB/ FosB免疫反应性(Perrotti等,2004)。 Western印迹证实,在可卡因注射后观察到的所有ΔFosB/ FosB样免疫反应性24小时或更长时间反映ΔFosB,而FosB不可检测(未显示)。

RNA分离,逆转录和PCR

如上所述获得NAc和背外侧/背内侧CPu的双侧12量规拳击(Perrotti等,2004),在干冰上冷冻,并按照公布的方案加工(Covington等,2011)。 使用定量PCR(qPCR)和同种型特异性ΔFosB和FosB引物测量ΔFosB和FosB mRNA(Alibhai等,2007)。 将ΔFosB和FosB mRNA水平标准化为GAPDH mRNA水平,其不受可卡因暴露的影响(未显示)。

蛋白质印迹

如上所述收集NAc和CPu冲头并如所述进行Western印迹处理(Covington等,2011),使用针对ERK44 / 42 [细胞外信号调节激酶-44 / 42]和磷酸化RNAK44 / 42(pERK),AKT [胸腺瘤病毒原癌基因]和p-AKT,SRF(血清反应因子)和pSRF,CREB的抗体[cAMP反应元件结合蛋白]和pCREB。 将印迹到每个泳道上的蛋白质的量标准化为肌动蛋白或微管蛋白的水平,其不受可卡因暴露的影响。

染色质免疫沉淀(ChIP)

如上所述,为ChIP准备了新分析的NAc和CPu冲头(Maze等,2010)。 从独立的动物组一式三份分析每个实验条件。 对于每个ChIP样品,从五只大鼠(10拳)合并双侧NAc和CPu拳。 用于特定组蛋白修饰的抗体与已发表的抗体相同(Maze等,2010); 从abcam 5获得在其羧基末端结构域(CTD)重复区(Pol II-pSer5)的Ser5131磷酸化的Pol II的抗体。 设计了四组ChIP引物 FOSB (Lazo等人,1992; Mandelzys等,1997):1F:GTACAGCGGAGGTCTGAAGG,1R:GAGTGGGATGAGATGCGAGT; 2F:CATCCCACTCGGCCATAG,2R:CCACCGAAGACAGGTACTGAG; 3F:GCTGCCTTTAGCCAATCAAC,3R:CCAGGTCCAAAGAAAGTCCTC; 4F:GGGTGTTTGTGTGTGAGTGG,4R:AGAGGAGGCTGGACAGAACC。 将染色质修饰的水平与所述的输入DNA的水平进行比较(Maze等,2010).

统计分析

报告的所有值均为平均值±sem。通过治疗和注射为因素的双向方差分析对运动活动和细胞计数数据进行了分析。 通过单因素方差分析对每个时间点的qPCR实验进行分析,并将处理作为一个因素。 当观察到显着的主要作用(p <0.05)时,进行Bonferroni事后测试,以与未经药物治疗的盐水处理动物(图中的^)和未经药物处理的可卡因治疗的动物(图中的*)进行比较。 将未配对的两尾学生t检验用于Western印迹和ChIP数据,并进行多次比较的校正。

成果

可卡因经历的大鼠的NAc,而非CPu的Fosb诱导能力

检查先前可卡因慢性病程的影响,然后是长时间停药,对可诱导性的影响 FOSB 响应随后的可卡因攻击的基因,在15天后,每天用盐水或可卡因(10 mg / kg)腹膜内注射两次28天的大鼠给予攻击剂量的药物(图1A)。 我们首先测量了一组动物的运动反应,以确认先前可卡因暴露诱导的运动致敏,这是药物给药的预期持久后果。 可卡因经验丰富的大鼠表现出相同的基线运动活动,对未经药物治疗的动物的可卡因挑战增加了它们的运动(图1B。 重复测量双因素方差分析,治疗:F1,66 = 30.42,p <0.0001; 可卡因挑战:F2,66= 58.39,p <0.0001; 治疗x可卡因挑战:F2,66= 8.56,p = 0.0005,Bonferroni后测试 ^p <0.001)。 这种可卡因攻击在经历了可卡因的大鼠中诱导了明显更大的运动活性,即致敏作用(Bonferroni测试后* p <0.001)。

图1  

先前慢性可卡因暴露对运动活动和运动的影响 FOSB 在再次暴露于药物时在NAc和CPu中诱导

为了评估这种可卡因预处理方案对NAc和CPu中ΔFosB表达的影响,我们用免疫组织化学方法测量了ΔFosB蛋白,用可卡因未经和可卡因经验的动物用24,0,1或3每日可卡因挑战治疗后6小时注射(15 mg / kg;见 图1A)。 如前所述(Nye等,1995),3可卡因注射足以显着诱导未经药物治疗的动物的NAc和CPu中的ΔFosB蛋白,并且在注射可卡因6天后其积累仍然显着(图1C。 重复测量双向ANOVA,NAc核心,治疗:F1,28= 23.5,p <0.0001; 可卡因挑战:F3,28= 49.16,p <0.0001; 治疗x可卡因挑战:F3,28= 6.83,p = 0.0014; NAc壳,处理:F1,28= 18.69,p <0.0001; 可卡因挑战:F3,28= 31.52,p <0.0001; 治疗x可卡因挑战:F3,28= 3.21,p <0.05; CPu,治疗:F1,28= 9.47,p <0.001; 可卡因挑战:F3,28= 19.74,p <0.0001; 治疗x可卡因挑战:F3,28= 0.94,p> 0.05。 在NAc内核,shell和CPu中,Bonferroni进行后测试 ^p <0.05)。 在经历过可卡因治疗的动物中,停药28天后,没有证据表明NAc或CPu中持续存在ΔFosB诱导,这与先前报道的ΔFosB信号在该时间点完全消失有关(Nye等,1995),这个时间点用于这项研究的原因。 然而,引人注目的是,接受3或6可卡因攻击注射的可卡因经历的大鼠在NAc中显示出显着更大的ΔFosB蛋白诱导,这在核心和壳子亚区中都是明显的(图1C。 Bonferroni后测* p <0.05)。 相比之下,在CPu中未观察到更大的ΔFosB蛋白诱导。 取而代之的是,在未使用可卡因和有经验的大鼠中注射可卡因攻击3或6天后,在该区域观察到了等效的ΔFosB诱导(图1C).

为了深入了解响应可卡因攻击的NAc和CPu中发生的转录改变,我们研究了给予单次可卡因或盐水注射时ΔFosB和FosB mRNA转录物的诱导能力的时间进程(45,90和180 min)戒断28天后,对可卡因初生和经验丰富的大鼠(参见 图1A)。 相对于盐水攻击,可卡因攻击在无可卡因动物的NAc和CPu的所有三个时间点诱导ΔFosB和FosB mRNA水平的快速增加(图1D。 重复测量每个时间点的单向ANOVA; Bonferroni后测试 ^p <0.05)。 在NAc中,我们观察到可卡因攻击后的可卡因经历动物中的ΔFosB和FosB mRNA诱导比未使用可卡因的动物更大,在90分钟时效果显着,相反,CPu中的ΔFosB和FosB mRNA的诱导性显着可卡因经验丰富的动物数量减少(图1D。 Bonferroni后测试 %p = 0.08,* p <0.05)。

表征可卡因经历的大鼠的NAc和CPu中的上游信号传导途径

一种可能的解释是改变了诱导性 FOSB 先前可卡因慢性病程后NAc和CPu中的基因是可卡因暴露的远程病史可能诱导上游信号通路的持续变化 FOSB 基因诱导使得可卡因攻击然后将基因诱导至异常程度。 为了研究这个假设,我们分析了两种转录因子,SRF和CREB,这些转录因子最近已被证明是这些大脑区域中可卡因诱导ΔFosB所必需的(Vialou等人,2012)与上游蛋白激酶,ERK和AKT一起,也与可卡因作用有关(Valjent等人,2000; Lu等人,2006; Boudreau等,2009)。 我们未能发现这些不同蛋白质的总磷酸化水平或磷酸化水平的任何变化,这些变化可以解释改变的可诱导性 FOSB 观察到,包括SRF,CREB或AKT没有变化(图2B,C)。 在可卡因挑战中,NAc中pSRF和pCREB缺乏变化与最近的报告一致,该报告发现两者均仅由慢性可卡因诱导显着(Vialou等人,2012).

图2  

先前慢性可卡因暴露对NAc和CPu中上游分子信号级联的影响

在未经药物处理的动物的NAc和CPu中,在最初的药物暴露后20 min(图2A),单次可卡因挑战降低了pERK42 / 44的水平(图2B,C。 两尾学生t检验:* p <0.05)。 先前有报道称,急性可卡因给药后,这些地区的pERK水平升高(Valjent等人,2000)。 这很难与其他检测重复可卡因注射过程中检测NAc中ERK磷酸化的论文相比较(Boudreau等,2007; Shen等人,2009),如在我们的研究中,在28天停药后和可卡因或盐水攻击后量化pERK。 相对于第一次经历可卡因的未经药物治疗的动物,在停用28天后,可卡因经历的大鼠再次接触可卡因导致CPu中pERK42 / 44水平显着增加(图2B,C。 两尾学生t检验:* p <0.05)。

染色素景观 可卡因经历的大鼠的NAc和CPu中的Fosb基因启动子

我们接下来调查是否有变化 FOSB 基因诱导能力与其染色质结构的改变有关。 使用针对三种充分表征的组蛋白修饰形式的抗体对NAc和CPu进行ChIP:与基因激活相关的组蛋白H4(H3K3me4)的Lys3的三甲基化,以及与基因抑制相关的H3K27me3和H3K9me2。 我们分析了28天停药后未经可卡因或未经过挑战注射可卡因的未经可卡因和经验的大鼠,动物检查1小时后(图3A)。 在NAc中,我们发现这三种组蛋白修饰中任何一种的结合都没有显着变化 FOSB 没有可卡因挑战的基因启动子,尽管H3K9me2水平降低的趋势(图3B-D。 双尾学生t检验。 #p = 0.2与相应的药物幼稚对照相比)。 这种效应在可卡因攻击后变得显着,并且特异于基因的近端启动子区域(图3C。 * p <0.05)。 尽管某些基因的H3K9me2水平非常低, FOSB 基因启动子在对照条件下在NAc中显示出该标记的可观水平(Maze等,2010,数据未显示)。 相比之下,在CPu中,我们发现H3K4me3结合的小但显着的减少,以及H3K27me3结合的增加, FOSB 在没有可卡因挑战的情况下启动子,攻击后效果丧失(图3D。 * p <0.05)。

图3  

先前慢性可卡因暴露对表观遗传启动的影响 FOSB NAc和CPu中的基因

我们接下来研究了Pol II与之结合 FOSB 基于最近在细胞培养中发现TSSs中Pol II停滞的基因,其特征在于其CTD重复区域中Ser 5的磷酸化,与基因的引发相关(参见引言)。 因此,我们分析了Pol II-pSer5与之结合 FOSB 在基因的四个不同区域(图3B)。 该分析揭示了Pol II-pSer5的显着富集 FOSB 与对照相比,在没有可卡因挑战的情况下,在长期戒断后,在可卡因经历的动物的NAc的近端启动子区域及其TSS周围的基因(图3E。 * p <0.05)。 这种富集在两个基因体区域不明显。 FOSB,与更简单的实验系统中描述的Pol II失速一致。 有趣的是,在可卡因挑战后,Pol II-pSer5结合仍然显示出浓缩的迹象,尽管不再显着, FOSB 近端启动子区域(图3E. %p = 0.1),但返回到TSS的控制水平。 CPu中的发现变化较大,没有观察到Pol II-pSer5结合的明确模式。

讨论

本研究为人们的持续调控提供了新的见解 FOSB 停止反复接触可卡因后数周。 我们表明,先前的慢性可卡因管理使得这种情况得以实现 FOSB 基因在NAc中更易诱导,导致ΔFosB在再次暴露于药物时更快积累。 鉴于优势证据表明,NAc中ΔFosB的诱导介导了对可卡因的致敏行为反应(Nestler,2008),我们的研究结果揭示了一种新的机制,可以在长期戒断后更迅速地恢复这种致敏反应。

我们证明了NAc中ΔFosB的增强诱导与染色质的变化有关 FOSB 预计会为其提供更大诱导的基因。 因此,我们显示增加的Pol II与基因的近端启动子和TSS区域的结合,其在从先前的慢性可卡因施用中撤出4周后存在。 TSS的这种Pol II富集在可卡因挑战后迅速丧失 FOSB 诱导,与细胞培养中的模型一致,停止Pol II在基因激活后从TSS释放(参见引言)。 可卡因的挑战也导致H3K9me2(一种基因抑制标志)的结合迅速下降。 FOSB 子。 相反,我们没有检测到已知介导的几种转录因子或其上游激酶的持续诱导 FOSB 可卡因诱导。 这些结果支持了我们的假设,即NAc中ΔFosB的增强诱导是通过表观遗传启动来介导的。 FOSB 基因而不是通过上调事件的上调。

CPu获得了非常不同的结果。 没有证据表明Pol II停滞不前 FOSB 在可卡因挑战之前,在可卡因经历的大鼠中,尽管存在与基因抑制一致的小但显着的组蛋白修饰:增加的H3K27me3结合和降低的H3K4me3结合。 上游转录因子或激酶也没有变化与减少一致 FOSB 感应。 这些研究结果表明,在慢性可卡因给药后,表观遗传修饰有助于抑制 FOSB CPu中的基因诱导能力,与NAc中的引发相反。 然而,虽然这些作用在再次暴露于可卡因时抑制ΔFosBmRNA诱导,但ΔFosB蛋白的积累没有损失。 这个悖论背后的机制现在需要进一步调查。

更一般地,我们的结果支持这样的模型,其中响应于慢性可卡因施用的特定基因的染色质景观的改变用于引发或钝化那些基因,以便在再次暴露于药物时进行随后的诱导。 在分析基因的稳态mRNA水平时,这种染色质变化可被视为“表观遗传性瘢痕”。 通过这种方式,成瘾的表观基因组的表征有望揭示关于该病症的分子发病机理的新信息,其可以用于开发新的治疗方法。

致谢

这项工作得到了国家药物滥用研究所的资助。

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