早期接触高脂肪饮食会促进饮食偏好和中枢奖励信号的长期变化（Deltafosb减少多巴胺信号传导）（2009）

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抽象

美国的超重和肥胖继续以流行率增长，这在很大程度上是由于过量食用热量密集的可口食物。 确定影响长期常量营养素偏好的因素可以阐明预防和行为改变的要点。 在我们目前的研究中，我们检查了在出生后第3周急性暴露于高脂肪饮食的小鼠的成年常量营养素偏好。 我们假设在早期生活中摄入高脂肪饮食会改变成人饮食偏好中重要的中心通路的编程。 作为成人，与对照相比，早期暴露的小鼠显示出对高脂肪饮食的显着偏好。 这种效果不是由于饮食习惯，因为在同一早期暴露于新型高碳水化合物饮食的小鼠未能显示出作为成年人的常量营养素偏好的差异。 早期暴露小鼠中高脂肪饮食摄入量的增加与饮食偏好相关，因为未检测到总热量摄入或热量效率的变化。 机械地，在早期生活中暴露于高脂肪饮食的小鼠表现出伏隔核中多巴胺信号传导的生化标志物的显着改变，包括磷酸-DARPP-32 Thr-75，ΔFosB和Cdk5水平的变化。 这些结果支持了我们的假设，即即使是短暂的早期生活暴露于热量密集的可口饮食，也会改变饮食偏好和奖励中重要的中心机制的长期规划。 这些变化可能是导致西方世界体重增加的高脂肪食物的被动过度消费的基础。

关键词： 多巴胺，纹状体，常量营养素，发育

美国的肥胖流行病继续增加，最近的统计数据表明，超过60％的美国成年人目前超重或肥胖（奥格登等人。 2006）。 另一个同样重要的趋势是儿童肥胖率上升（奥格登等人。 2002）。 西方社会中的儿童除了久坐不动的生活方式外，还会接触到各种高脂肪和高卡路里的食物，这些食物会导致肥胖的发生。 肥胖儿童更有可能成为肥胖的成年人，可能部分原因是儿童时期饮食偏好的习惯持续存在和编程（Serdula等人。 1993).

研究表明，在婴儿期和幼儿期接触某些味觉刺激可以改变儿童多年后的饮食偏好（约翰逊等人。 1991; 克恩等人。 1993; Liem和Mennella 2002; Mennella和Beauchamp 2002）。 然而，尚未阐明出现这种长期影响的机制。 因此，我们研究了早期接触高脂肪饮食对小鼠成年常量营养素偏好的影响。 从出生后的21-28（P21-28）开始，小鼠接受高脂肪饮食一周，这是他们开始消耗固体食物并且不再依赖大坝营养的时间。 在断奶时，将小鼠放回标准家庭食物中并检查作为成人的慢性高脂肪饮食的常量营养素选择偏好和热量摄入。 基于先前的研究显示可口饮食对脑奖励中心的影响和多巴胺信号的变化（Teegarden和Bale 2007; Teegarden等。 2008），我们还检查了这些小鼠腹侧纹状体中的生化标志物。 我们假设在早期生活中接触和退出高脂肪饮食会导致成年期高脂肪饮食的偏好增加，因为奖励回路会改变能量摄入能量密集，可口的食物。

实验步骤

动物和早期饮食暴露

在混合的C57B1 / 6：129背景上产生小鼠，作为我们内部繁殖群体的一部分。 这些老鼠已经在混合背景人群中服用了十多年（Bale等。 2000），每两年引入一个新的基因库，通过F1 C57B1 / 6：129杂交育种。 在3年龄的时候，窝窝接触高脂肪饮食（Research Diets，New Brunswick，NJ）一周。 高脂肪饮食含有4.73 kcal / g，由44.9％脂肪，35.1％碳水化合物和20％蛋白质组成。 控制仔猪留在标准的家常食物（Purina Lab Diet，St.Louis，MO）。 家用食物含有4.00 kcal / g，由12％脂肪，60％碳水化合物和28％蛋白质组成。 饮食暴露的这段时间是由年龄的3选择的，后代正在消耗固体食物并且不依赖于母亲的营养。 断奶后，将所有小鼠（n = 16对照，14早期高脂肪暴露）维持在家常食物上直至3月龄。 所有研究均根据宾夕法尼亚大学动物护理和使用委员会批准的方案进行，所有程序均按照机构指南进行。

常量营养素选择偏好

为了研究早期暴露于富含常量营养素的饮食会如何影响成年人的食物偏好，在3天内检查10月龄小鼠的常量营养素选择偏好。 在选择偏好之前，允许小鼠习惯于1周的个体外壳。 将预先称重的高脂肪，高碳水化合物和高蛋白饮食的颗粒（研究饮食）放置在笼子的地板上。 每天称重小鼠和食物颗粒。 高碳水化合物饮食含有3.85 kcal / g，由10％脂肪，70％碳水化合物和20％蛋白质组成。 高蛋白质饮食含有4.29 kcal / g，由29.5％脂肪，30.5％碳水化合物和40％蛋白质组成。 使用的高脂肪饮食与用于早期暴露的饮食相同。

为了控制饮食熟悉对常量营养素偏好的影响，我们还检查了暴露于高碳水化合物饮食的单独窝（研究饮食，如上所述），再次来自3-4年龄，并测试作为成人的常量营养素选择偏好（n = 6）。

成人慢性高脂饮食暴露

根据常量营养素选择偏好，将一小部分小鼠（n = 7对照，9早期高脂肪暴露）暴露于单独的高脂肪饮食中用于15周，以检查慢性高脂肪饮食的消耗和作用以及可能的发展。在早年接触过这种饮食的小鼠肥胖。 在此期间每周对小鼠称重，并且在24长期暴露后的一周期间测量6-hr食物摄入。 在慢性高脂肪饮食期结束时，在短暂的异氟烷麻醉后通过断头处死小鼠，并收集脂肪组织，血浆和脑用于分析。

肥胖和血浆瘦素

在处死时，称重小鼠并取出棕色脂肪组织和生殖和肾白色脂肪组织贮库并称重。 在含有50 mM EDTA的管中收集躯干血，并在10 rpm和5000℃下离心4 min以分离血浆。 将血浆储存在-80℃直至测定。 瘦素水平通过放射免疫测定法（Linco Research，St.Charles，MO）测定。 每个样品使用50微升血浆，并且所有样品一式两份进行。 该测定的灵敏度为0.2 ng / ml，并且测定内和测定间方差系数分别为7.2％和7.9％。

生化分析

处死后，迅速切除大脑，解剖腹侧纹状体（距前reg约0.5 – 1.75 mm，深度为3.5 – 5.5 mm）（Teegarden和Bale 2007），并将组织立即冷冻在液氮中。 使用磷酸酶抑制剂混合物（P4 Sigma，St.Louis，MO）如前所述进行Western印迹（n = 5对照，n = 2850早期高脂肪暴露）以保持磷酸化状态（Bale等。 2003; Teegarden和Bale 2007）。 使用的抗体是FosB（1：200; Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA），Cdk5（1：500; Santa Cruz Biotechnology），phospho-DARPP-32 Thr 75（1：200; Cell Signaling Technology，Danvers，MA） ，phospho-DARPP-32 Thr 34（1：500; PhosphoSolutions，Aurora，CO），总DARPP-32（1：500; R＆D Systems，Minneapolis，MN）和mu阿片受体（1：500; Abcam，Cambridge，嘛）。 ΔFosB与全长FosB的重量不同（Nestler等。 2001）。 剥离所有印迹并重新探测β-肌动蛋白以进行标准化（1：1000; Sigma，St.Louis，MO）。 使用IPLab软件分析印迹（Teegarden和Bale 2007）。 将靶蛋白的光密度值除以每个样品中β-肌动蛋白的值，以校正加载误差。

统计报表

使用学生的t检验对所有数据进行分析，以早期饮食治疗作为自变量。 所有数据均以平均值±SEM表示。

成果

常量营养素选择偏好

为了确定早期饮食暴露如何影响成年人的饮食偏好，从3月龄开始的4-10年龄的3-XNUMX周围暴露于高脂肪饮食的小鼠检查XNUMX天的宏量营养素选择偏好。 高脂肪饮食的偏好（报告为高脂肪饮食消耗的总卡路里百分比; 图1A）在生命早期暴露于高脂饮食的小鼠中明显更高（P <0.05）。 早期饮食暴露对高蛋白饮食的偏好没有显着改变（P = 0.17）。 先前暴露于高脂饮食的小鼠消耗的高碳水化合物饮食比对照组少得多（P <0.05）。 对照组和早期高脂暴露小鼠之间的平均每日热量摄入没有差异（图1B）。 当每日摄入量表示为食物消耗的克数时，组之间再次没有显着差异（对照= 3.29±0.13 g /天，早期高脂肪暴露= 3.15±0.14 g /天）。

图1 

短期早期暴露于高脂肪饮食导致成年期对脂肪的偏好增加。 （A）在断奶前（早期HF）暴露于高脂肪饮食的小鼠消耗的卡路里比例显着高于 ...

在常量营养素选择偏好之前或之后，治疗组之间的平均体重没有显着差异（图1C）。 在实验过程中计算热量增加（g）/消耗的卡路里（kcal）。 在宏观营养素选择偏好方面，各组之间的热量效率没有差异（图1D）。 这表明，尽管早期暴露于高脂肪饮食会增加成年人对高脂肪饮食的偏好，但它不会导致总体热量摄入或效率的变化。

为了控制饮食熟悉对长期饮食偏好的影响，单独的一组小鼠接受来自3-4年龄的高碳水化合物饮食。 与对照组相比，这些小鼠对高碳水化合物或高脂肪饮食的常量营养素偏好没有变化（图.1E），支持高脂肪饮食对控制食物偏好的大脑系统的强大作用。

慢性高脂肪饮食

将小鼠暴露于慢性高脂肪饮食并测量食物摄入，体重，肥胖和血浆瘦素水平。 在高脂肪饮食暴露期间，平均每日食物摄入量，最终体重或热量效率没有显着差异（图2A-C）。 3月后高脂饮食组间体脂相对量无差异（图2D）。 此外，慢性高脂饮食后血浆瘦素水平组间无差异（图.2E).

图2 

在3月慢性高脂肪饮食暴露期间，各组之间没有观察到食物摄取和体重的差异。 （A）当小鼠为小鼠时，对照（Ctrl）和早期高脂肪暴露（早期HF）小鼠之间的每日热量摄入没有差异。 ...

腹侧纹状体的生物化学

慢性高脂饮食暴露后，在这些小鼠中分析了奖励信号传导的生化标记。 在生命早期暴露于高脂饮食的小鼠表现出明显升高的转录因子ΔFosB水平（P <0.05； 图3A）。 ΔFosB已被证明可诱导细胞周期蛋白依赖性激酶5（Cdk5）的表达（Bibb等人。 2001）。 与该模型一致，早期高脂饮食暴露的小鼠纹状体中Cdk5水平也升高（P <0.05； P <XNUMX）。 图3B）。 Cdk5磷酸化蛋白多巴胺和cAMP调节的磷蛋白，分子量32 kDa（DARPP-32）在苏氨酸75（Bibb等人。 1999）。 在生命早期暴露于高脂饮食的小鼠中，也显示出较高的磷酸-DARPP 32 Thr 75水平（P <0.05； 图3C）。 这些小鼠还显示出在Thr 32时DARPP-34磷酸化相应降低的非显着趋势（P <0.10; 图3D）。 早期饮食治疗未改变纹状体中总DARPP-32蛋白的水平（P = 0.78; 图.3E）。 纹状体中阿片样物质系统的活化也与可口食物的消耗增加有关。 特别是，μ阿片受体与优选饮食的消费增加密切相关。 因此，我们研究了该区域μ受体的水平（张等人。 1998）。 对照组和早期高脂饮食暴露小鼠的水平没有差异（P = 0.90; 图3F).

图3 

在早期（HF早期）短暂暴露于高脂肪饮食的小鼠中，腹侧纹状体中多巴胺信号传导的标志物被改变。 （A）成年小鼠腹侧纹状体中转录因子ΔFosB的水平显着升高 ...

讨论

对婴儿和儿童食物偏好的研究表明，早期接触不同口味可以提高后期对这些口味的接受度和喜好（Liem和Mennella 2002; Mennella和Beauchamp 2002）。 由于儿童在早年生活中越来越多地暴露于高脂肪食物，因此确定在此期间接触某些饮食如何影响成年期的食物偏好并且可能是增加能量密度可口食物摄入的可能因素是很重要的。 在目前的研究中，我们研究了在断奶期间（3-4年龄段）接触高脂肪饮食的情况，当小鼠食用固体食物并且不再依赖大坝营养时，会影响成年人的常量营养素偏好，食物摄入量和体重增加。

在10天的常量营养素选择偏好测试中，高脂肪饮食早期暴露的小鼠显示出作为成人的高脂肪饮食的显着更高的偏好，以每日总热量摄入的比例来衡量。 作为饮食熟悉的对照，在早期生活中暴露于高碳水化合物饮食的小鼠显示成人常量营养素偏好没有差异，这表明成人偏好的变化不仅仅是先前饮食经验的结果。 孕妇饮食的变化与常量营养素的偏好改变有关，低蛋白和高脂肪饮食都会增加早期对高脂肪饮食的偏好，尽管这些差异会随着年龄的增长而减少（Bellinger等。 2004; Kozak等人。 2005）。 然而，这些操作发生在大脑仍处于发育期的妊娠期和哺乳期，因此不太可能对此处观察到的影响负责。 有趣的是，从P22-27开始接触新的甜味食品（Froot Loops谷物）已被证明可以增加该产品在成年期的消费量（Silveira等。 2008）。 然而，这项工作得出的结论进一步表明，消费的变化更多是由于提供的食物有限以及提供食物的新颖环境所致，而不是大鼠对食物的固有偏好发生了任何变化。 通过在笼养环境中随意使用营养全面，富含大量营养素的饮食，我们能够评估全球饮食偏好的变化。 因为节食的时间是到发育的后期，所以喂养和奖赏回路中神经传导的变化不太可能导致观察到的行为变化，而其他机制（例如表观遗传变化）也可能会出现。

尽管在早期暴露的小鼠中观察到高脂肪饮食的比例摄入增加，但在常量营养素选择偏好期间每日总热量摄入或体重增加没有差异。 消耗更多高脂肪饮食的小鼠通过减少其他富含大量营养素的饮食，特别是高碳水化合物饮食的摄入来补偿过量的卡路里。 总体而言，这些结果表明，早期接触的影响仅针对偏好，而不是整体食物摄入或代谢。 如果常量营养素选择偏好测试的长度增加，则由于膳食脂肪的摄入增加更长时间，可能出现体重和热量效率的差异。 然而，在慢性高脂饮食暴露期间，我们没有观察到摄入量，体重增加或肥胖之间的差异，进一步支持了特定于饮食偏好的早期生活暴露的影响。

从机制上讲，我们调查了增加膳食脂肪偏好的可能因素。 在目前的研究中，饮食暴露的时间使得对下丘脑的直接影响不太可能是表型的原因。 弧形核的电路，即控制食物摄入的主要中心，主要在生命的第二周形成，其连接类似于成年动物的P18（布雷特等人。 2004）。 主要的促食欲和产生异常的肽，神经肽Y（NPY）和促阿黑皮素原（POMC）的表达也在出生后早期发育过程中发生变化，在生命的第三周达到成人水平（Ahima和Hileman 2000; 格罗斯等人。 2003; Leibowitz等人。 2005）。 弓形神经元在出生后两到四周内对瘦素和生长素释放肽有反应（Mistry等。 1999; Proulx等。 2002）。 大多数关于啮齿类动物早期营养影响的研究涉及妊娠期和/或哺乳期的饮食操作，以便利用啮齿动物下丘脑的这段可塑性。 到生命的第四周，当我们的高脂肪饮食暴露开始时，下丘脑发育基本完成。 然而，有一些证据表明成人下丘脑的可塑性有限（Horvath 2005; Kokoeva等。 2005）。 我们不能排除这种变化对我们最终表型的可能贡献。

可口饮食的偏好与奖励系统密切相关，优选食物的摄入对伏隔核中的多巴胺（DA）释放具有深远影响，并且DA功能的改变导致摄食行为的改变（Blum等人。 2000; Colantuoni等。 2001; Colantuoni等。 2002; Cagniard等人。 2006）。 此外，早期营养操作或暴露于啮齿动物的有益刺激已被证明会影响DA系统的长期功能（佐藤等人。 1991; Zippel等。 2003; Kelley和Rowan 2004）。 我们之前曾报道，戒断高脂肪饮食会对DA系统产生深远而持久的影响（Teegarden和Bale 2007; Teegarden等。 2008）。 因此，在目前的研究中，我们假设在早年接触高脂肪饮食的小鼠中可能会改变奖赏信号。 为了测试该假设，在慢性高脂肪饮食暴露后处死小鼠并检查腹侧纹状体中的奖赏信号传导标志物。 我们发现，在成年期慢性高脂肪饮食暴露后，在早期暴露于高脂肪饮食的小鼠在腹侧纹状体中具有显着更高水平的转录因子ΔFosB。 在慢性接触滥用药物和自然奖励后，伏隔核中会诱发ΔFosB（Nestler等。 2001; Teegarden和Bale 2007; 华莱士等人。 2008）。 在强啡肽阳性的中型多刺神经元中过表达ΔFosB的小鼠显示由于DA信号传导的基础失调而获得食物奖励的动机增加（Olausson等。 2006; Teegarden等。 2008）。 我们自己的研究表明，这些老鼠更容易受到高脂饮食的影响，并且在高脂肪饮食暴露后显示出DA信号标记的显着变化（Teegarden等。 2008）。 我们还观察到细胞周期蛋白依赖性激酶5（Cdk5）和多巴胺和cAMP调节的磷蛋白，在苏氨酸32磷酸化的分子量32 kDa（DARPP-75）的显着增加，以及pDARPP-32相应减少的趋势。是34。 在奖励经历和ΔFosB升高后的信号发展过程中，Cdk5水平开始上升（Bibb等人。 2001）。 作为DA神经传递和神经元兴奋性的负调节因子（Chergui等。 2004; Benavides等。 2007），Cdk5在苏氨酸32上磷酸化DARPP-75（Bibb等人。 1999）。 有趣的是，DARPP-32在该位点的磷酸化通过直接抑制蛋白激酶A减弱D1 DA受体活性，并抑制Thr 34的磷酸化（Benavides和Bibb 2004）。 总体而言，这些生化措施高度提示在高脂肪饮食暴露于先前暴露于早期生活中然后从高脂肪饮食中退出的小鼠中纹状体中DA信号转导的减少。 我们假设在高脂肪饮食暴露期间观察到的DA信号减少可能有助于在常量营养素选择偏好期间增加对高脂肪饮食的偏好。 在慢性高脂肪饮食暴露期间，摄入量可能受到总热量消耗的限制，因此没有观察到行为差异。 我们的数据与临床报告一致，表明肥胖患者的DA信号传导减少（王等人。 2001）。 成年期对高脂肪饮食的偏好增加可能是机体对多巴胺能基调正常化的补偿反应（Blum等人。 2000; 王等人。 2004; Teegarden等。 2008).

多巴胺信号传导的这些变化背后的机制仍有待阐明。 值得注意的是，腹侧纹状体中阿片样物质信号传导的变化也与可口摄食和多巴胺能信号传导的变化密切相关。 特别是，μ阿片受体的刺激导致高脂肪饮食摄入量的强劲增加（张等人。 1998），接触高脂肪饮食可以改变阿片类药物信号（Blendy等人。 2005; Jain等人。 2004）。 然而，我们观察到对照和早期高脂饮食暴露小鼠之间纹状体中μ阿片受体水平没有差异。 虽然这并不排除mu受体信号传导或其他opiodergic因素的作用，但我们的数据表明饮食偏好的变化是由于多巴胺信号传导的变化与mu阿片受体水平的变化无关。

在大鼠中，多巴胺神经元在胚胎日12（E12）周围出生，并开始在E13扩展过程。 纹状体的神经支配延伸到出生后的第一周，并且重组持续至少到产后第三周（Van den Heuvel和Pasterkamp 2008）。 因此，当前研究中的饮食操作范例不可能改变中脑边缘多巴胺系统的初始形成。 发育期和晚年生活中脂肪酸水平的变化也会影响成年大鼠额叶皮层的DA和DA受体水平（Delion等人。 1994; Delion等人。 1996; 齐默等人。 1998），母亲食用高脂肪饮食可以改变成人后代DA系统的功能，可能导致多巴胺受体脱敏（Naef等人。 2008）。 尽管我们目前的研究中使用的饮食中含有均衡的脂肪酸，但膳食脂肪含量的细微变化可能会改变长期的DA信号。 此外，由于饮食暴露的时间较晚，在母亲饮食操作模型中可能观察到的直接发育效应不太可能是当前结果的原因，这表明表观遗传机制可能起作用。 在用滥用药物治疗后也观察到伏核中的可塑性。 可卡因，尼古丁和安非他明增加该地区的脊柱密度（Robinson和Kolb 2004）。 这些变化在最后一次药物暴露后持续数月，并且只能通过一次体验诱导（Kolb等人。 2003）。 我们之前已经证明，成年人从高脂肪饮食中退出可以改变小鼠的压力和奖励途径（Teegarden和Bale 2007）。 因此，在早期生活中短暂暴露和戒除这种饮食可能会产生类似的效果，从而重新编程这些电路。 最后，另一个介导基因表达长期变化的候选者是表观遗传调控。 膳食操作还可以通过DNA甲基化或组蛋白乙酰化的变化导致基因表达的长期编程。 DA系统中基因甲基化的变化与精神疾病和情绪障碍以及成瘾有关（Abdolmaleky等。 2008; Hillemacher等。 2008）。 虽然这些研究没有直接解决高脂肪饮食对DA系统可塑性的影响，但它们提出了这种系统的功能可能在早期生命中通过自然奖励长期改变的有趣可能性。 在未来的研究中可以进一步研究这些机制。

总之，本研究表明，在早期生活中短暂接触可口的高脂肪饮食计划在成年期对这种饮食的偏好增加，而不是基于饮食熟悉程度。 机械地，在这些小鼠的腹侧纹状体中减少的DA信号传递可能导致对高脂肪饮食的偏好增加，以试图使DA水平正常化。 然后数据表明，在早年接触可口的高脂肪饮食可能会导致奖励系统的长期重新编程，使生物体不仅面临适应不良的饮食习惯，而且还可能面临奖励系统的其他疾病。

致谢

我们感谢K. Carlin对动物饲养和饲养的帮助。 这项工作得到宾夕法尼亚大学糖尿病，肥胖和代谢研究所DK019525的支持。

缩略语表

  • P
  • 产后一天
  • Cdk5
  • 细胞周期蛋白依赖性激酶5
  • DARPP-32
  • 多巴胺和环磷酸腺苷调节磷蛋白，分子量32 kDa
  • 苏氨酸
  • 苏氨酸
  • NPY
  • 神经肽Y
  • POMC
  • 阿黑皮素原
  • DA
  • 多巴胺
  • E
  • 胚胎节

脚注

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