针对大脑奖励回路中的基因调节因子作为治疗方法
科学家们发现了一种机制，有助于解释压力的恢复能力，对抑郁症的易感性以及抗抑郁药的作用。 在小鼠和人类大脑的奖励回路中，这一新发现刺激了一种高科技的拉网，这种化合物可以促进那里一种关键基因调节因子的作用，称为deltaFosB。
deltaFosB是神经元内部的一个分子主要电源开关，称为转录因子，可以打开和关闭多个基因，从而触发执行细胞活动的蛋白质的产生。
“我们发现，在奖励电路的集线器中触发deltaFosB对于恢复力既必要又足够； 它可以保护小鼠免于因慢性社会压力而发展为抑郁症样综合征。 （NIMH）。
“抗抑郁药可以通过增加deltaFosB来逆转这种社交退缩综合征。 而且，在患有抑郁症的人的大脑中，deltaFosB明显减少。 因此，这种蛋白质的诱导是一种积极的适应能力，可以帮助我们应对压力，因此我们希望找到药理学对其进行调节的方法，”内斯特勒补充说，他还领导正在进行的化合物筛选项目。
Nestler及其同事在“自然神经科学”杂志上报告了这一发现，这些研究结果激发了网络May 16，2010的在线搜索。
“这项寻找能够增强deltaFosB作用的小分子（http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=7821642&icde=3502192）的研究，有望开发出一类新型的、能够增强抑郁症患者抵抗力的疗法（http://www.nimh.nih.gov/health/topics/depression/index.shtml ）。”美国国家心理健康研究所（NIMH）所长托马斯·R·因塞尔（Thomas R. Insel）表示，“该项目由2009年《美国复苏与再投资法案》（ http://www.nimh.nih.gov/about/director/2009/nimh-and-the-recovery-act.shtml ）资助，堪称啮齿动物实验的先导化合物如何快速转化为潜在临床应用的绝佳范例。”
DeltaFosB 在大脑奖赏中枢——伏隔核（见下图）——的活跃程度远高于大脑其他任何区域。长期滥用药物，甚至包括一些天然奖励（例如过量饮食、性行为或运动），都会逐渐增加伏隔核中这种转录因子的水平。Nestler 及其同事的研究表明，DeltaFosB 水平的升高最终会导致细胞发生持久性改变，从而增强对这类刺激的奖赏反应，最终劫持个体的奖赏回路——即成瘾。
小鼠和人类死后大脑中的新研究证实，相同的奖励回路在抑郁症中通过对deltaFosB的应激影响同样被破坏（尽管程度低于滥用药物）。
抑郁症患者往往缺乏动力和体验奖励或愉悦的能力 - 抑郁症和成瘾经常在一起。 事实上，研究人员发现，对抑郁样综合征敏感的小鼠对滥用药物的反应更强。
但相似之处到此为止。 因为，虽然deltaFosB的上升促进了成瘾，但研究人员已经确定它还能预防抑郁症引起的压力。 事实证明，压力会触发伏隔核细胞类型的不同混合物中的转录因子 - 通过不同的受体类型 - 而不是药物和自然奖励，可能会导致相反的效果。
研究人员利用抑郁症小鼠模型探索了deltaFosB的作用机制（http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/mice-lacking-social-memory-molecule-take-bullying-in-stride.shtml）。正如抑郁症患者通常会回避社交一样，连续10天每天遭受不同优势小鼠攻击的小鼠也常常出现社交挫败；即使数周后，它们仍然会极力回避其他小鼠。
在大脑奖励中心的主要发现中：
- 由应激诱导的deltaFosB的量决定了对发展抑郁样行为的敏感性或恢复力。 它抵消了向所有老鼠学习关联或推广厌恶经验的强烈倾向。
- 抗抑郁药氟西汀（Prozac）需要诱导deltaFosB来逆转应激诱导的抑郁样综合征。
- 长期隔离环境刺激可降低deltaFosB水平，增加对抑郁样行为的易感性。
- 在由deltaFosB调控的众多靶基因中，产生称为AMPA受体的蛋白质的基因对于恢复能力至关重要 - 或者保护小鼠免受抑郁样综合征的影响。 AMPA受体是神经元上的一种蛋白质，当它与化学信使谷氨酸结合时会增强细胞的活性。
- 由AMPA受体对谷氨酸的敏感性增加引起的神经元活动增加，增加了对应激诱导的抑郁样行为的易感性。
- 通过抑制AMPA受体对谷氨酸的敏感性，deltaFosB的诱导可以使神经元平静并防止抑郁。
- 抑郁症患者的死后脑组织仅含有与对照组相比大约一半的deltaFosB，这表明对抗抑郁治疗的不良反应可能部分可追溯到转录因子的弱诱导。
雀巢说，奖励中心减少deltaFosB可能有助于解释抑郁症中的动机和奖励行为受损。 促使它似乎使个人能够在压力下追求目标导向的行为。
这项由《复苏法案》拨款支持的高科技筛选项目（http://www.nimh.nih.gov/science-news/2009/high-tech-robots-efforts-bear-fruit-thanks-to-nih-roadmap.shtml）旨在寻找能够提升DeltaFosB水平的分子，有望开发出帮助人们应对慢性压力的药物。Nestler表示，这些分子还有可能作为脑成像中的示踪剂，通过反映DeltaFosB水平的变化来追踪抑郁症患者的治疗进展。
美国国家心理健康研究所 (NIMH) 的使命是通过基础和临床研究，改变人们对精神疾病的理解和治疗方式，从而为预防、康复和治愈铺平道路。欲了解更多信息，请访问www.nimh.nih.gov。
关于美国国立卫生研究院（NIH）： NIH是美国国家医学研究机构，下设27个研究所和中心，隶属于美国卫生与公众服务部。NIH是开展和支持基础医学、临床医学和转化医学研究的主要联邦机构，致力于探索常见病和罕见病的病因、治疗方法和治愈方案。欲了解更多关于NIH及其项目的信息，请访问http://www.nih.gov。
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文献参考：
DeltaFosB在大脑奖励回路中介导对压力和抗抑郁反应的恢复力。 Vialou V，Robison AJ，LaPlant QC，Covington III HE，Dietz DM，Ohnishi YN，Mouson E，Rush III AJ，Watts EL，Wallace DL，Iniguez SD，Ohnishi YH，Steiner MA，Warren B，Krishnan V，Neve RL， Ghose S，Beron O，Tamminga CA，Nestler EJ。 NatNeurosci。 Epub 2010可能是16。